第一篇：淺談心血管藥物臨床試驗評價方法的建議

淺談心血管藥物臨床試驗評價方法的建議

【摘要】心血管藥物指用于治療心血管疾病的藥物，主要包括抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗心功能不全藥以及周圍血管擴張藥等。藥物臨床實驗指以健康志愿者或病人為載體的針對藥物療效、作用原理、副作用等方面屬性的系統性研究。藥物臨床試驗為新藥的安全普及提供保障。本研究圍繞心血管藥物的臨床試驗提出幾點關于評價方法的建議。

Recommendation of cardiovascular drugs in clinical trials evaluating methods Cardiovascular drugs refers to a medicament for the treatment of cardiovascular diseases, including anti-anginal agents, antiarrhythmics, antihypertensives, anti-heart failure and peripheral vasodilator drugs and the like.Refers to the systematic study of the drug in clinical trials for drug efficacy in healthy volunteers or patients as a carrier, the action principle, side effects and other aspects of the property.Clinical trials of drugs to provide protection for the safety of new drugs popularity.In this study, some suggestions regarding the evaluation methods of cardiovascular drugs in clinical trials around.【關鍵詞】藥物臨床試驗；心血管；建議

[Key words] Clinical trials of drugs;Cardiovascular;Proposal 每一種新型藥物的研究、發布以及普及都需要經過藥物臨床試驗的環節。該環節不僅是保證新藥安全有效的基礎，同時也是藥監局審核的依據，更是保證人民生命安全的重中之重。另外，我國心血管疾病的患病率近年來呈不斷上升的趨勢，研發新型、有效的心血管藥物迫在眉睫。然而，心血管藥物關系到患者最為復雜的心血管系統的運行，因此，其安全性和有效性的權威保證必不可少。1.藥物臨床試驗的概要

藥物臨床試驗是為了對新研發藥物的作用原理、作用范圍、作用效果以及副作用產生情況等基本信息進行確認，在人體中使用并對其療效進行驗證的過程。一般來說，藥物臨床試驗主要分為三個階段。其中，第一階段主要是從藥物動力學方面著手，研究該新型藥物在人體內的代謝方式、耐受程度，并總結出在安全范圍內的最佳藥物用量。第二階段指選擇新型藥物相應的治療對象進行實際的人體試驗，從而對該藥物的治療效果以及不良反應進行研究分析；治療對象一般經該疾病患者及家屬同意后，從患者中進行小樣本選取。第三階段為擴大試驗對象階段，其主要通過大樣本試驗，以對該藥物的療效和安全性進行重驗。2.對心血管藥物臨床試驗評價方法的建議 2.1以倫理制度為基礎，嚴格執行既定規程

由于在藥物臨床試驗中，被試是真實存在的人，因此，藥物臨床試驗必須以倫理制度為基礎，保障被試的人權。心血管疾病屬于較為嚴重的常見疾病之一，其患者通常具有耐受力不足、情緒較為消極等特征，且心血管藥物試驗的被試將面臨一定程度的風險。因此，藥物臨床試驗機構必須對心血管藥物研究項目的合理性以及公正性進行嚴格審查，確保每一次試驗均具有被試知情同意書、被試患者的病理情況表以及實驗方案審查表等真實憑證。另外，心血管藥物專項質量控制小組還需對試驗進程進行實時監督，保證研究的每一環節均以遵守藥物臨床試驗質量管理規范為基礎。如發現試驗存在不公平、不公正、違反藥物臨床試驗質量管理規范的現象，應立即停止該研究進程，并進行具體審查。2.2實行質量控制分級管理，提高管理有效性

藥物臨床試驗機構主要負責對藥物試驗進行質量控制管理。然而，心血管類新藥的實驗層出不窮且其研究較為復雜，因此，需要有效的管理組織為新藥試驗的規范化提供保障?？蓪⑺幬镌囼灆C構人員分為三個級別，主要包括專項質量控制小組、專項質量控制小組負責人以及總項目質量控制負責人。其中，總項目質量控制負責人需定期檢查及分析所有藥物試驗項目的報告，并采取相應管理措施；其次，專項質量控制小組負責人主要負責某類藥物試驗的質量控制，定期總結并向上級匯報；另外，專項質量控制小組主要負責每一種新型藥物試驗階段的質量控制，如心血管類藥物專項質量控制小組，并定期向專項質量控制小組負責人匯報管理結果。

2.3嚴格控制數據監測，加強藥物管理

心血管藥物試驗涉及人體血壓、血脂、心率、脈搏等方面指標，且其藥物動力學分析以及藥效監測等均需要借助各種醫療儀器。因此，各種輔助儀器的設置嚴密性、操作規范性以及檢測的準確性等都對藥物試驗的有效性具有至關重要的作用。首先，需要對研究人員進行相關儀器的操作培訓和測驗，保證其操作規范性；其次，由心血管類專項質量控制小組人員定期對相關儀器進行調試，以確保檢測的準確性。

由于心血管藥物的種類較為復雜。因此，應設置心血管類專項藥品管理處，加強藥物的管理。其中，可根據試驗類別將藥物進行大分類，如心血管類藥品管理處。并根據藥物的具體區別進行更進一步的細分。試驗過程中的取藥、試藥、收藥等環節均需要進行詳細記錄，記錄信息包括日期、人員、藥物品名、藥物分量、用途、預計回收時間等。另外還需根據藥物的特性進行藥物保存環境的設置，避免藥物因保管不當發生質變。

綜上所述，評價一種藥物臨床試驗是否科學、合理、有效，應全方位考慮包括質量控制管理、規章制度管理、辦公行政監督以及倫理監督等方面在內的因素。確保新型藥物能在規范的試驗環境下得以研發，在公正、透明、嚴謹的制度環境下得到保障，從而為新型藥物的問世和普及奠定基礎，促進疾病的治療進程，以達到提高人民生存質量、生活水平的目的。【參考文獻】

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第二篇：心血管藥物臨床試驗評價方法的建議4-6

心血管藥物臨床試驗評價方法的建議

中華心血管病雜志編委會心血管藥物對策專題組

（按姓氏筆劃排序）

劉國仗 吳寧 胡大一 陶萍 諸駿仁 郭林妮 郭靜萱 游凱

Ⅳ.抗心律失常藥

心律失?？梢园l生在器質性心臟病或無明顯心臟病的患者。心律失常發生機制復雜，臨床上常分為緩慢或快速心律失常。緩慢心律失常引起臨床癥狀或伴有血液動力學障礙時，常需要安裝臨時或永久起搏器。快速心律失常的種類很多，機制是單個或多個折返環激動，單個或多個異位節奏點主動興奮，或是觸發活動?？剐穆墒СＫ幹饕糜诳焖傩孕穆墒С?，目的是終止快速性心律失常的發作及預防其再發。

七十年代訂正的Vaughan-Williams分類方案將抗心律失常藥按藥物的主要電生理-藥理作用分為四類。Ⅰ類是鈉通道抑制劑，其中再分為ⅠA、ⅠB和ⅠC三個亞類；Ⅱ類是β受體阻滯劑；Ⅲ類有延長復極時間作用，現認為與鉀通道抑制有關；Ⅳ類是鈣離子拮抗劑。不屬于上述四類而有治療心律失常作用的藥物可稱為其它類，如洋地黃制劑、阿托品及腺苷等。分類雖然按藥物的主要藥理作用劃分，但是未能體現一種藥物的多種電生理－藥理作用及療效和副作用的多樣性。但是上述分類表達簡單，基本體現了藥物的主要作用，至今國內外臨床上仍在普遍應用。

九十年代提出的“西西里策略”(Sicilian Gambit)在Vaughan-Williams分類的基礎上，以心律失常發生機制和藥物作用的離子通道為基礎，擴展抗心律失常藥物的分類，但目前尚不適宜在臨床普遍應用。

一、病例選擇

入選條件要根據藥物的特征及試驗目的而定?；疽螅阂皇切穆墒С５谋憩F比較恒定而便于評價，二是保證安全。診斷心律失常的種類應有可靠的證據，一般通過心電圖及動態心電圖檢查獲得正確診斷。為觀察陣發性心律失常的預防療效，需要對發作的頻度、持續時間及間隔時間作出明確規定。如室性早搏（室早）每分鐘或每小時多少次，或者室性心動過速（室速）發作連續多少次以上等。患者的主訴只能作為參考，不能作為依據。

心律失常發生太少者，由于不易觀察而不宜作為對象。心律失常的基礎心臟病也須在入選條件中加以規定。對有自愈趨向的疾病，如急性心肌炎，除非以安慰劑對照，一般不列為評價對象。有些情況下特地規定急性心肌梗塞后患者為對象，如在CAST試驗中［19］。心功能也是常須考慮的條件，除非專為研究藥物對心功能的影響，由于多數抗心律失常藥有抑制心功能的作用，一般不考慮重度心力衰竭患者為對象。對有嚴重肝或腎臟疾病者、嚴重疾病試驗期間有壽命影響者、對藥物過敏者以及孕婦、乳母均不作為研究對象。

二、試驗設計

設立對照組并隨機入選病例是獲得科學結果的關鍵。當前的臨床試驗除了用安慰劑作對照，不少試驗將一種確知療效的藥物作為對照進行比較，以便了解另一試驗藥物效果的優差。有條件可采用雙盲或交叉盲法。對照可以是平行也可以是交叉的。無論平行或交叉設計，都應該隨機分配。在進入隨機之前都有一個導入期，如原已用過抗心律失常藥則尚需有一個沖洗期，該期長短視原用抗心律失常藥的半衰期長短而定，應歷5個半衰期。一般的抗心律失常藥半衰期較短，沖洗期為2周；但如原服用胺碘酮，則至少須有5個月的沖洗期。沖洗期間給安慰劑。

三、療效評價

根據1979年中西醫結合會議制定的療效標準：顯效為心律失常消失或減少90％以上，有效為心律失常減少50％以上，無效為未達到有效水平。若治療后心律失常比治療前增多則屬于惡化，或反映藥物有致心律失常作用。按此法可以統計達到顯效、有效、無效的病例數及其百分比。

對設立安慰劑或有效藥物作對照組者，應該統計各組治療后的心律失常發生頻率數的差別，并對治療組與對照組作統計分析，以了解有否達到顯著性。對快速持續的心律失常，如心房顫動（房顫）用藥物轉復為竇性心律，除了觀察竇性心律的轉復之外，還要統計用藥劑量、開始用藥到轉復成功的時間等。

對一種藥物療效的評價，不僅是統計其對心律失?？刂频男Ч?，更為重要的是降低總死亡率，至少不能增加死亡率。對于高危心律失常，如心肌梗塞或心力衰竭合并的室性心律失常，藥物對心臟和總死亡率的影響至關重要。因此，減少心律失常率及降低死亡率都是評價抗心律失常藥物療效的重要指標。

四、評價療效的方法

許多種類心律失常自身變異性大，例如室早的次數在2天間計數的差別可達到85％；又如持續性房顫中自行恢復竇律者可達20％～30％，因此須設立對照組并隨機選樣，把各種影響因素均衡分配到各試驗組。

可靠而客觀的檢查方法能夠評價藥物對心律失常控制的療效，同時了解藥物的毒副作用。下列是目前常用的方法。

1.靜息心電圖：常規12導聯心電圖是最基本的評價方法，尤其是觀察藥物的毒副作用，如延長PR間期、QRS時間和形態、JT和JTC間期及頻率、QT和QTC間期及頻率變化等。

2.動態心電圖：動態心電圖用以辨識并計算異位搏動的性質和次數。異位搏動的陽性檢出率隨記錄時間延長而提高，一般至少要連續記錄24小時，短于24小時就可能遺漏較多的陽性結果。記錄要求用磁帶盒或高容量固態記錄盒，能夠將24小時的心臟搏動全部記下，不能采用低容量固態記錄盒，以免丟失信息。室性心律失常這類每日間變動較大的心律，有時要求連續記錄48小時。用動態心電圖衡量藥效時，記錄的次數或間隔則按試驗的設計而決定，至少在入選前、隨機入組時、治療結束時各檢查一次。在設計中有劑量調整者，則每在劑量調整后須檢查一次，檢查時間視藥物作用長短而定。

3.心電生理檢查：折返性心動過速有自然發作史者，應用心內電生理程序刺激法往往可以誘發與自然發作相同的心動過速，并可用以評價短時間內藥物的療效。電生理檢查主要用于快速或高危室性心律失常患者。

單形性室速、心室顫動（室顫）或疑為室速引起的暈厥，電生理檢查時應重復誘發兩次以證實是否和自然發作相同。電生理檢查應用正規的程序刺激方案。高頻率的成串刺激一般少用。

有效標準是，使用藥物以后再用相同的程序刺激不能誘發室速或誘發出來的室速連續不超過15個心室搏動。反之為無效。

4.運動負荷試驗：隨年齡增長，運動誘發室早的機率增加，但沒有臨床診斷疾病的意義。臨床上有持續性室速者，在運動中多數誘發的是反復室早，10％～15％可誘發室速。室速患者用藥后，運動試驗仍可誘發連續15個以上的室性搏動時認為藥物無效。

房顫患者中60％～70％在運動時心室率增快，應用地高辛、β受體阻滯劑或維拉帕米后，運動時的心室率可以降低，提高患者對運動的耐力。因此運動試驗可用以評價藥物控制房顫心室率的效果。

ⅠA、ⅠC及Ⅲ類藥物有延長QT時間（包括QRS延長、JT正?；蚨呔娱L）的作用，運動可能使上述作用更為顯現。

以上各種方法中，臨床上主要采用動態心電圖檢查，其它方法只作為必要時的補充。

五、抗心律失常藥的致心律失常問題（proarrhythmia）

抗心律失常藥物試驗中最重要的問題是安全性。藥物直接對心肌細胞的電生理作用既能治療也可能造成嚴重的心律失常，如ⅠA類中的奎尼丁，ⅠC類的普羅帕酮或氟卡胺及Ⅲ類的索他洛爾都可能延長和離散復極時間，導致扭轉型室速的發生。

致心律失常的機制、發生率、定義及預測高危性的心律失常目前都不清楚。就現在所知，心臟病情嚴重、心功能障礙明顯、電解質和機體內環境不平衡及合并用藥都是誘發的不利因素。致心律失常在嚴重的心律失常（如持續性室速/室顫）患者較輕度的心律失?；颊吒装l生，在左室射血分數低于35％者較高于此值者更易發生。

在確定致心律失常問題前，必須除外原有的心律失常的惡化。若確認為致心律失常，則應立即停藥；若是原有心律失常的惡化，則需要加藥或改藥。目前對致心律失常判斷通用Morganroth［20］的判斷標準：(1)出現治療前沒有的心律失常，包括①緩慢心律失常，涉及竇房結、房室結及希浦氏系統，引起相應的傳導起搏障礙，②室上性早搏及室上性快速心律失常，③室早>5次/小時，④非持續性或持續性室速，⑤扭轉型室速，⑥室顫；(2)室性心律失常增多：①室早增多，用藥前每小時1～50次、51～100次、101～300次、300次，分別增加10倍、5倍、4倍、3倍，②非持續性室速的平均每小時頻率比基線時增多10倍；(3)室速或室顫頻發，難以終止；(4)治療開始后或劑量增加后發生猝死。

Ⅴ.抗心力衰竭藥

心力衰竭（心衰）不是一個獨立的疾病，是各種病因心臟病的嚴重階段。心衰的臨床類型，按起病發展的速度可分為急性或慢性心衰；按心衰發生的部位可分為左心、右心和全心衰竭。治療心衰常用的藥物有正性肌力藥、利尿藥和擴血管藥。近年來多中心臨床試驗的結果表明，血管緊張素轉換酶抑制劑能降低心衰患者的死亡率，β-腎上腺素能受體阻滯劑的應用也有一定發展。

一、病例選擇

輕－中度慢性心衰患者常是藥物長期觀察的適宜人群。研究也需要老年患者的資料，故60歲以上患者應有一定比例；對女性患者的特殊性也要考慮在內。心衰的類型必須統一，入選指標必須具體客觀。如嚴重心衰多指心功能Ⅲ或Ⅳ級，左室射血分數（LVEF）<30％。排除指標要設計周全，對死亡率有影響的因素：如心源性休克、嚴重室性心律失常、完全性房室傳導阻滯、肥厚性心肌病、未修補的瓣膜病等宜剔除。其他，如近期發生的心肌梗塞、近期行主動脈－冠狀動脈旁路轉流術或經皮腔內冠狀動脈成形術等，以及可能增加死亡率的因素及有限制運動或影響心衰癥狀的疾病：如周圍血管疾病、肺病、關節炎、慢性肝或腎臟疾病以及沒有控制的高血壓等，均不宜入選。初選病例后，應設立用藥前觀察期，該期至少2周，一些大規模臨床試驗要求2～3個月。觀察期內可接受基礎治療，如利尿劑、強心甙或血管緊張素轉換酶抑制劑等。必要時允許合用硝酸酯類，但不可使用其它血管擴張劑。

二、試驗設計

多采用公認已知有效的藥物對照，或選擇作用相似的同類藥物中療效確實的藥物作為對照進行比較。

三、觀察療效的終點

結合心衰的臨床特點及藥物動力學，宜將近期療效和遠期療效區分開來。

1.近期療效：目前多以1個月為一個療程，著重以臨床癥狀、血液動力學異常的改善為終點，如評價靜脈制劑治療急性心衰。

2.遠期療效：多以3～6個月為一個療程，不但觀察臨床癥狀的改善，而且考慮患者運動耐量和生活質量的提高。也有以心衰的再住院率及心衰用藥量的增加作為次要終點，但這些事件的判別往往帶有主觀成分，需注意。

無論近期療效還是遠期療效，其終點均應包括死亡（所有原因引起的死亡）和心血管事件的發生（如肺水腫、心肌梗塞、嚴重心律失常等）。近年來的臨床試驗表明，某些正性肌力藥物能改善急性期的血液動力學，但長期應用則增加了死亡率。

四、評價心功能的方法

選擇評價的方法要依心衰的臨床類型而定。目前臨床常用的有以下幾種。

1.心功能分級：（1）應用美國紐約心臟學會（NYHA）分級法。Ⅰ級：體力活動不受限，一般體力活動不引起過度的或不相應的乏力、心悸、氣促或心絞痛；Ⅱ級：輕度體力活動受限，靜息時無不適，日常體力活動可致乏力、心悸、氣促或心絞痛；Ⅲ級：體力活動明顯受限，靜息時無不適，但低于日?；顒恿考粗路αΑ⑿募?、氣促或心絞痛；Ⅳ級：不能無癥狀地進行體力活動，休息時可有心衰或心絞痛癥狀，任何體力活動都會加重不適。必須認識到該分級法主觀性強，僅適用于左心衰和收縮性心衰者，而不適于單純舒張性心衰和右心衰竭者。（2）Killip分級，以臨床癥狀及體征來判定。Ⅰ級：無心衰的征象；Ⅱ級：輕度至中度心衰，心尖部舒張期奔馬律，肺野50％以下有濕音；Ⅲ級：嚴重心衰，肺野50％以上有濕音或出現肺水腫；Ⅳ級：心源性休克。Killip分級僅適用于急性心肌梗塞的心衰。

2.血液動力學監測:以右心導管或Swan-Ganz導管監測右房壓、右室壓、肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、心排血指數、肺及周圍血管阻力。壓力監測需注意：（1）0點的校正；（2）測定任何壓力均應在患者平靜時進行，若有呼吸性壓力波動，應連續記錄一個呼吸周期的圖形，求其平均值；（3）保持管道的通暢；（4）測心輸出量，應取3次均值，且3次差異應在10％以內。

3.心衰癥候群的全面評估［21］：由受試者和醫生雙方評定。按不變，輕度、中度、明顯改善，惡化分級。

4.LVEF：應用平衡法心室造影或二維超聲心動圖測定。(1)用平衡法心室造影所測LVEF正常值為60％±7％，此法重復性好，相關性也佳。顯影劑采用 99m锝－紅細胞體內標記。要堅持儀器與藥物的質量控制。操作中須注意：①在30～45°左前斜位時，左、右心室是否分得清楚，如左、右心室分不開，應改選其他體位以便計算；②心電圖導聯接觸是否良好，如果導聯與皮膚接觸不良，則門電路采集不成功。(2)超聲心動圖采用單平面Simpson氏法，此法不受心室幾何形狀的影響。測定時應注意：①患者左側臥位30°或平臥位(以圖像清晰為準)；②連接心電圖，顯示心尖四腔切面；③房顫患者，須連續測定10個LVEF值，取其平均值。

5.左心室舒張功能測定：大多采用多普勒超聲心動圖，指標為等容舒張時間（IVRT）、舒張早期充盈減速時間（DT）和E峰、A峰、E/A比率。左室前后負荷及心率均可影響E峰、A峰、E/A比率和DT。

6.運動耐量測定：采用活動平板或踏車運動試驗，以癥狀限制極量或心率限制次極量強度為運動終點。應用核素心血管造影、超聲心動圖測定LVEF或連續測定呼吸終末氣體的O2和CO2濃度，衡量患者對運動負荷的反應。觀察指標：運動總時間、運動作功量［1代謝當量（MET）＝3.5ml*min-1*kg-1］、運動時LVEF增高程度、運動時最大氧攝入量（VO2max）和無氧代謝閾（AT）。老年人、平時活動少和肥胖者的心臟作功限度原來就降低，評價時要考慮到。

7.生活質量評分：在臨床研究中，生活質量已變成一項與療效相關的檢測指標。生活質量通過自行評估的調查問卷，以正常日?；顒又械男睦怼⑸頎顩r來表達。國外多采用明尼蘇達心衰生活調查表［22］。此表是否適用于我國患者有待商榷。

8.6分鐘步行試驗［23］：理想的試驗要有溫度控制的通廊，受試者由通廊一端走向另一端，在指定的6分鐘內，記錄下能走的最大距離。在初選時進行2次步行，并至少休息1小時后再進行，以使受試者熟悉試驗過程。在基準期再至少步行2次。若4次距離的差異在10％以內，則4次的結果可作為基礎值。如差異大于10％，則需增加1次試驗。該試驗尤適宜老年人、體弱者、嚴重心功能不全者，而對輕度心衰者不敏感。達到步行距離150～425米為入選標準，步行距離<150米或>425米者宜剔除。

9.9分鐘踏車(運動)試驗［24］:設備采用帶里程計的踏車裝置。按標準方式進行，傾斜度為6.7%(6°)。受試者以一定的速度,踏完最大里程,每3分鐘作為一個間隙,記錄其里程，必要時,中間可休息。一般2周內完成3次。該法簡便,便于督視,適宜于輕度心功能不全者。

對急性心衰主要觀察心衰癥候群、血液動力學指標的改善及急性期死亡率。

對慢性心衰，除考察心功能分級、LVEF的變化外，要有運動耐量的指標。對慢性患者的隨訪，每2周要進行一次，記錄其心臟事件。每2～3個月要復查步行或運動試驗。試驗結束前再評價LVEF值，LVEF值評價的方法前后要統一，檢查條件要一致。

Ⅵ.抗心肌缺血藥

抗心肌缺血藥指以治療心肌缺血為主要目的的藥物，也稱抗心絞痛藥。心肌缺血的主要原因是冠心病，心絞痛則是冠心病發展到臨床上有一定癥狀的階段?？剐慕g痛應與抗心肌缺血同樣要求，不僅為緩解心絞痛，而須達到抗心肌缺血的目的。引起心肌缺血的機制有多種，包括冠狀動脈內粥樣斑塊和血栓形成、冠狀動脈痙攣、心肌內小動脈病變。但是，以防止動脈粥樣斑塊形成或消退動脈粥樣斑塊、防止血栓形成或消除血栓的藥物通常不列為抗心肌缺血藥，而分別列入調血脂藥和溶血栓、抗凝血、抗血小板藥等范疇。因此，抗心肌缺血藥主要是擴張冠狀動脈、促進冠狀動脈側支循環、改進心肌代謝、減輕心肌負荷的藥物。

一、病例選擇

一般選擇有心肌缺血證據，例如有陽性冠狀動脈造影、運動核素顯象、心肌梗塞史、心電圖上特征性改變包括運動試驗陽性（運動后ST段呈水平或下斜型降低，J點后0.08秒降低≥0.1mV）的患者。穩定性心絞痛患者比較適于研究抗心肌缺血新藥，無癥狀性心肌缺血患者亦可入選。不穩定性心絞痛患者作運動試驗必須小心，除非以不穩定性心絞痛作為研究的指證，不宜作為對象。年齡在18～80歲。

新藥臨床方案設計研究中，常以下列作為排除標準：（1）育齡婦女、懷孕或哺乳婦女；（2）有心力衰竭、中或重度貧血、血壓劇烈波動；（3）不穩定心絞痛或有心肌梗塞前兆、近3個月內發生過心肌梗塞；（4）臥位收縮壓<100mmHg（1mmHg=0.133kPa）,臥位、立位舒張壓>110mmHg；（5）明顯的心動過緩（<50次/分）；(6)

二、三度房室傳導阻滯，左束支傳導阻滯；（7）活動性肝病或明顯腎功能障礙；（8）運動試驗中收縮壓未能持續升高；（9）使用或將要使用β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、長效硝酸鹽、或其它抗心絞痛藥；（10）對試驗藥或其同類藥有過敏史；（11）有肺功能障礙、間隙性跛行或運動性疾病，不適于作運動試驗者。

二、試驗設計

通常采用平行對照或交叉對照法，對照藥用已知的有效藥。進入試驗藥使用前先有一沖洗期使先前應用的藥物作用消除，其長短取決于原用藥物的半衰期，此時給安慰劑，一般為2～4周。在此期間建立基礎狀態。當有心絞痛發作時含用硝基甘油片，并記錄片數，但不用以預防心絞痛或胸悶發作。此期結束即進入試驗期或治療期。治療期內隨機給治療藥或對照藥，給藥應采取盲法（雙盲或單盲）。治療期不應短于4周。在安慰劑沖洗期末，進行一次運動試驗；到治療期末再作一次運動試驗，并將二組結果進行比較。如擬進行交叉對照法，則在上述階段結束后再給安慰劑2周，然后各組分別交換藥物治療，療程同前一治療階段。在第二個治療階段前后分別作一次運動試驗。

有些設計，在進入研究時先停用原先應用的藥物1周作為沖洗期，再繼以1周安慰劑服用期，然后進入治療期。在沖洗期與安慰劑期間作一次運動試驗。

在研究方案完成后撤除試驗藥時，須注意撤藥反應，此時可逐漸減量并代以其它有效藥物。

三、評價心肌血供的方法

心肌的血供來自冠狀動脈，冠脈病變可以存在于較大的動脈及分支，或存在于小分支。冠狀動脈造影可估計冠脈的病變，有助于判斷心肌血供，但更多地反映冠狀動脈主支或大分支的血管表現，而對小分支及心肌的血供狀況則較難反映，故該法常用于評價調血脂藥、溶血栓藥對動脈粥樣斑塊的作用。

當前用于評價心肌缺血的方法包括臨床觀察和客觀檢查。前者主要用于有臨床癥狀者，而后者無論有無癥狀均適用。

（一）臨床觀察

1．心絞痛史：記錄心絞痛的發作狀況，包括次數、發作時間、持續時間、程度等參數。但由于心絞痛是一種感覺，帶有一定的主觀性，對這種感覺的敏感程度個體差異較大，可比性較差。藥物評價宜將各種參數量化，而心絞痛的程度則很難精確地進行量化。輕度的心絞痛是胸悶，而胸悶的特異性又很低。因此，在有癥狀的患者進行抗心肌缺血藥評價時雖常采用此法，但不作為決定性的方法。

2．硝基甘油應用史：試驗過程中常記錄硝基甘油的耗用狀況，包括應用次數、時間、用量。該方法的參數可以量化，便于比較；但因患者對心絞痛、胸悶癥狀的判斷存在主觀性，導致硝基甘油的使用存在主觀性，從而影響評價的可靠性。故該方法在評價抗心肌缺血藥時雖常用，也不作為決定性的方法。

（二）客觀檢查

客觀檢查是判斷抗心肌缺血藥的決定性的方法。目前常用的方法和指標主要有二類，一類以心肌缺血時產生的心電變化作為檢測指標，另一類以心肌缺血時的核素分布變化作為衡量指標；其中以心電變化指標最常用，檢查可在靜息和運動狀態下進行。

1．靜息心電圖：適用于有缺血性ST段降低及（或）T波倒置的患者。治療后ST段回升0.15mV以上，或主要導聯T波倒置變淺達50%以上，或T波由平坦轉為直立，均反映治療有效。

2．心電圖運動試驗［25～27］：應在標準化的運動前后作心電圖進行比較。運動的方式通常采取活動平板或踏車，二種方式各有其優、缺點：前者缺點為心電圖基線有時不穩、血壓測量不便；而后者對于不會騎車的人，下肢很快疲勞而達不到目標心率。其工作要求如下：（1）設備：活動平板或腳踏車須是合格產品，定期進行度量核定。運動中要求有多個（至少有3個）心電圖導聯連續記錄，能自動監測ST段變化。心電數據由計算機分析報告。每3分鐘能監測血壓一次。必須備有供氧、除顫、插管、輸注搶救藥物等設備。（2）運動方案：人體攝氧（VO2）與作功成正比，靜息時約為3.5ml*kg-1*min-1，此稱為1MET，常用于表達運動所達到的耐量。常用的運動方案采用隨時間而分級增加運動負荷。活動平板試驗應預先設定運動程序，通常用Bruce方案和其修改方案。踏車試驗中用功率計中的瓦（W）表達，常從20W開始，每分鐘一級增加20W；對重度心絞痛從10W開始，每分鐘一級增加10W。（3）對有明確冠心病者終止運動試驗的指證為［27］：①癥狀限制，如胸痛、過度疲勞、虛弱、呼吸困難；②ST段變化，缺血性ST段下降≥0.3mV或在無Q波導聯的缺血性ST段上升≥0.1mV；③出現心律失常（如心房顫動、室性心動過速、房室傳導阻滯、心動過緩）或心率反常性減慢；④收縮壓的不正常升高或收縮壓的持續下降。（4）觀察指標：運動前靜息時及運動高峰時的心率、血壓、心率與收縮壓雙乘積；運動達到的最大無癥狀時間；運動期內最大ST段降低幅度（靜息時如無ST段變化，取ST段呈水平或下斜型降低的幅度；如靜息時已有ST段變化，則為二者的差）及其時間；運動到ST段降低0.1mV的時間；運動達到最大運動量的MET數，即運動的耐量；運動中的心律變化。（5）療效判斷：對上述量化參數的運動前后數值比較，進行統計學分析，作出結論。如擬作非量化的評價，則有效標準為：靜息或運動試驗心電圖示缺血性ST段降低，治療后回升0.15mV以上或運動耐量上升一級。運動達10分鐘或達到最大年齡相關心率而無缺血性心電變化，認為無心肌缺血表現。

上述心電圖運動試驗的各項參數均為美國和歐洲標準，我國的適合指標尚待研究總結，臨床應用中需酌情考慮。

3．動態心電圖：24小時連續記錄心電圖，適用于癥狀少或不能進行運動試驗的患者。至少記錄2個反映不同部位心肌的導聯，并由計算機分析24小時ST段降低的量；比較治療前后ST段變化的量，進行統計學分析，作出結論。

4．核素心肌顯象：心肌攝取親心肌核素示蹤劑的量與局部心肌血流灌注成正比，觀察心肌顯象中放射性濃集稀疏的程度被用于衡量心臟各部位的血流灌注。應用的設備為γ照相機，常用技術為單光子發射斷層掃描。最常用的示蹤劑為201鉈和99m锝的化合物。核素心肌顯象也有靜息與運動二種方法。運動試驗同樣采用活動平板或踏車，運動的方案與心電圖運動試驗相似。核素心肌顯象可以檢出不同部位的心肌灌注狀況，但其判斷未能完全量化，可以有觀察者間的變異。

以上各種方法中，以心電變化指標衡量心肌缺血的方法最為臨床常用。

Ⅶ.溶血栓、抗凝血和抗血小板藥

近年來，血栓形成在心血管疾病中的地位和作用得到了基礎和臨床研究的證實，血小板激活和凝血酶形成在許多和血栓相關的病理生理過程中所起的作用也得到廣泛的共識。溶血栓和肝素、阿司匹林輔助的抗血栓治療在臨床得到廣泛應用，大量多中心臨床試驗不但證明這些藥物對血栓的作用，更為重要的是近10年來，由于這些藥物的應用，使近、遠期心血管事件的發生率和病死率明顯下降。溶血栓、抗血栓藥物種類繁多，作用于纖維蛋白溶解（纖溶）與凝血的不同環節。

一、溶血栓、抗血栓藥物分類

溶血栓藥即為纖溶藥?？寡ㄋ幹饕獮榭鼓幒涂寡“逅帲?8］，分述如下。

1.纖溶藥［29］：所有纖溶藥都是纖溶酶原激活劑，在體內激活循環的或與纖維蛋白結合的纖溶酶原形成纖溶酶，使纖維蛋白(原)降解，溶解已形成的血栓。纖溶藥包括尿激酶(urokinase，UK)、鏈激酶(streptokinase，SK)，不具有纖維蛋白選擇性；組織型纖溶酶原激活劑(t-PA單鏈alteplase或雙鏈duteplase)、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(scu-PA)即前尿激酶(pro-urokinase，pro-UK)、重組葡萄球菌激酶(recombinant staphylokinase)及其衍生物等，具有纖維蛋白選擇特性；乙?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復合物(anistreplase，APSAC)是具有相對纖維蛋白選擇特性的纖溶藥；近來，新的纖溶藥也已應用于臨床，主要特點是增加了纖維蛋白親和力和延長了半衰期，包括t-PA的變異體(reteplase，r-PA和TNK-rTPA)、嵌合型纖溶藥、抗體導向纖溶藥和磁導向纖溶藥等。

2.抗凝血藥［28］：(1)間接凝血酶抑制劑(抗凝血酶Ⅲ依賴性)：肝素、低分子肝素；(2)直接凝血酶抑制劑：水蛭素及其衍生物等；(3)凝血酶生成抑制劑：因子Ⅹ抑制劑、因子Ⅶ抗體、組織因子途徑抑制物；(4)重組內源性抗凝劑：激活的蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、肝素輔因子Ⅱ、組織因子途徑抑制物；(5)凝血酶受體拮抗劑：凝血酶受體拮抗肽；(6)維生素K依賴性抗凝劑：雙香豆素類；(7)去纖維蛋白原制劑：去纖酶。

3.抗血小板藥［28］：(1)環氧化酶抑制劑：阿司匹林；(2)血小板膜糖蛋白Ⅰb 受體拮抗劑：單克隆抗體、Von Willebrand 因子樣肽、Von Willebrand 因子多聚抑制劑；(3)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑：噻氯吡啶(ticlopidine)及其衍生物氯吡格雷(clopidogrel)、單克隆抗體(阿昔單抗)、KGD環肽(integrelin)、艾替巴(eptifibatide)、擬肽類衍生物如lamifiban、tirofiban、口服制劑如xemilofiban；(4)其它：纖維蛋白降解產物、前列環素、前列腺素E1及其類似物、一氧化氮和硝酸鹽類制劑。

二、病例選擇

(一)應有具體、客觀、能夠簡便實施的入選標準。

1.溶血栓藥：急性心肌梗塞溶栓的入選標準［30］為：(1)持續胸痛大于30分鐘，舌下含服硝酸甘油不緩解；(2)2個以上肢體導聯，連續2個或2個以上胸導聯ST段上升大于0.1mV；(3)發病12小時以內。

2.抗血栓藥：例如為觀察某抗凝血或抗血小板藥對不穩定性心絞痛的治療效果，應明確規定不穩定性心絞痛的范圍和程度，如(1)初發勞力性心絞痛、惡化性勞力性心絞痛；(2)48小時以內有2次以上的心絞痛發作；(3)Braunwald分級ⅢA、ⅢB；(4)有心肌缺血的客觀證據：① 胸痛伴心電圖ST段上升或降低≥0.1mV，或倒置T波假性正?；?；② 既往患急性心肌梗塞、行經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)或冠狀動脈旁路轉流術(CABG)；③ 既往冠狀動脈造影明確了冠心病的診斷。

(二)排除標準

1.溶血栓藥［30］：(1)已知出血傾向；(2)活動性消化性潰瘍；(3)2個月內接受大手術或創傷；(4)出血性腦卒中病史，>6小時～6個月的缺血性腦卒中（包括短暫腦缺血發作）；(5)感染性心內膜炎；(6)高度懷疑有夾層動脈瘤；(7)肝或腎功能不全；(8)妊娠；(9)未控制的高血壓（≥180mmHg/110mmHg）。

2.抗血栓藥：如對不穩定性心絞痛的抗栓觀察可包括(1)CPK-MB大于正常上限2倍；(2)有抗凝禁忌者；(3)梗塞后心絞痛；(4)依從性差；(5)6個月以內作過PTCA或CABG者；(6)準備行PTCA或CABG手術者；(7)24小時以內應用靜脈肝素抗凝者。

另外，還應規定入選病例在何種情況下退出試驗，何種情況下終止試驗用藥而不停止觀察。如入選后冠脈造影結果正常，則規定退出研究。應特別留意行PTCA和CABG手術者，如在觀察期內因藥物治療無法控制病情必須手術治療者，列為主要終點事件；如為其它因素選擇了手術治療，則此例應退出研究。

三、試驗設計

必須選用已知有效的經典藥物作為陽性對照，并且采用已知最為肯定的給藥方法及療程。如肝素最為肯定的給藥方法是靜脈用藥，根據活化的部分凝血活酶時間(aPTT)或活化的全血凝固時間(ACT)調整劑量，而低分子肝素則多采用皮下給藥法；在上述二藥作對比時，亦應采用各自肯定的用藥方法。

理想的所有試驗都應有安慰劑對照，但安慰劑的應用宜慎重。由于溶栓的療效已十分肯定，如欲證明一種新的纖溶藥療效，不宜單用安慰劑作對照。溶血栓與抗血栓藥不宜或不能作自身前后對照。急性冠狀動脈綜合征和PTCA患者不宜設用藥前觀察期和安慰劑期，也不宜用交叉試驗。盡量采用雙盲法，但有的藥物難以作雙盲處理，如皮下低分子肝素和靜脈肝素的對比研究、纖溶治療和急診PTCA的對比研究等；但必須隨機分組。

四、評價療效的方法

(一)溶血栓藥

1.觀察終點：溶血栓藥觀察的主要終點可定為溶栓后30天死亡、腦卒中；另外視研究目的不同，可觀察冠脈造影下梗塞相關血管再通、溶栓對心臟功能的影響、再梗塞、其它出血并發癥等。復合終點可定義為各種原因導致的死亡加腦卒中。

2.觀察指標：評價纖溶藥再通率一般以90分鐘冠脈造影為“金指標”，GUSTO試驗證明TIMI Ⅲ 級的預后明顯不同于TIMI Ⅱ 級，現多采用TIMI Ⅲ 級作為纖溶再通的標準［31］。如觀察纖溶治療后血管有無再閉塞，常規應作3次冠脈造影，第一次肯定為血管完全閉塞，第二次為纖溶后血管開通達TIMI Ⅲ級，第三次確定血管是否發生再閉塞。而對再梗塞的觀察則無須冠脈造影，心肌酶學指標是必須的。又如對心肌缺血的觀察，動態心電圖指標要比患者感覺更加可靠。

觀察指標時間點的規定也很重要，如鏈激酶纖溶治療存在追趕現象，雖90分鐘冠脈造影鏈激酶溶栓再通率低于t-PA，但至3小時這種差別已不明顯。對再閉塞的觀察也應規定時間，纖溶后再閉塞的發生率隨時間而增高(5%～30%)。

安全性觀察指標包括輕度出血和嚴重出血：輕度指小量出血，經一般處置可止住或無需處理，無需停用溶血栓或抗血栓治療；嚴重出血指大量出血需輸血或出血危及生命，如腦出血、腹膜后出血或出血使血色素下降50g/L。

3.使用纖溶藥的實驗室監測指標［32］：纖維蛋白原定量、纖維蛋白降解產物測定、凝血酶時間、活化的部分凝血活酶時間。激活的纖溶酶(PL)與α2抗纖溶酶(α2-AP)結合成1:1復合物(PPI)滅活，PPI是纖溶激活的重要標志物，血漿纖溶酶原隨纖溶消耗。D二聚體是交聯的纖維蛋白降解產物，是血栓溶解的特異標志物。

(二)抗血栓藥

1.觀察終點：在無急性心肌梗塞的不穩定性心絞痛患者和施行血管重建手術的患者，30天～6個月的死亡率只有3%～5%，欲證明某種抗血栓藥在死亡率方面有顯著性差異是非常困難的，此時可采用死亡和非致命性心肌梗塞作為主要終點。另外可將幾項事件合并作為復合終點，如在不穩定性心絞痛患者，觀察死亡+非致命性心肌梗塞+需急性血管重建率，或死亡+非致命性心肌梗塞+難以控制的心絞痛的發生率。復合終點中各事件的重要性并不一致，有些事件的判別帶有主觀成分，如難以控制的心絞痛和需急性血管重建率。

2.觀察指標：實驗室指標選擇主要依據藥物的作用機制和試驗目的而定，與藥效和副作用有良好的相關性，應具有充分的可行性和良好的質控。另外，血紅蛋白定量、紅細胞壓積和血小板計數與出血合并癥有關，應作為常規?？诜缏冗拎Ｒ幈O測血白細胞的變化。

3.使用抗凝血藥的實驗室監測指標［33］：近年研究中常測定凝血酶原片斷1+

2、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物(凝血酶形成)和纖維蛋白肽A(凝血酶活性)等血漿標志物，作為抗凝血藥的療效指標。

肝素皮下小劑量應用可不監測，中等、大劑量皮下注射和靜脈注射必須監測。常用ACT、aPTT監測，血漿肝素濃度測定也能反映肝素的抗凝活性。而低分子肝素常規劑量對aPTT影響不大，監測可用抗因子Ⅹa活性。

雙香豆素類抗凝藥物(如華法令)為口服制劑，主要影響外源性凝血系統，監測采用凝血酶原時間(PT)。每一種凝血活酶都應標明國際敏感指數(ISI)，以便計算國際標準化比率(INR)，INR=PTRISI，其中PTR=患者PT/正常參比血漿PT。

水蛭素是直接凝血酶抑制劑，通過對凝血酶的結合和滅活發揮抗凝活性，可以aPTT監測調整用藥劑量，觀察療效及其安全性；另外，還可用酶聯免疫的方法檢測水蛭素的血漿濃度。

4.使用抗血小板藥的實驗室監測指標［33］：血小板粘附、聚集和釋放(包括合成)，在血小板膜表面和血漿出現一系列激活標志物，如GMP-140(P-選擇素)，并可伴有血小板數量的變化。流式細胞儀也被用來觀察血小板的活化狀態。

阿司匹林不可逆抑制血小板的環氧化酶，使血栓素A2的合成下降，常規小劑量應用無需監測。噻氯吡啶抑制ADP誘發的血小板聚集，監測可采用出血時間、血小板計數和血小板聚集試驗，應觀察血白細胞數量的變化。

血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑阻斷引起血小板聚集的最后通路，對它的作用評價主要采用血小板聚集功能，以抑制率80%左右較為理想，還應觀察血小板計數、出血時間［34］。

五、隨訪與資料整理

應明確規定出院隨訪的時間點和隨訪時限。如在家里用藥，除監測出血傾向外，還需注意和改善患者的用藥依從性。詳細記錄失隨訪者的原因與例數。整理資料盡量做到指標客觀化，如冠狀動脈造影對再狹窄的觀察，讀片人應不掌握分組情況，要求判讀結果有較好的符合率。

志謝 本文承顧復生、陳在嘉、戴玉華教授提出寶貴意見

本項建議制定工作得到以下公司的支持協助：拜耳醫藥保健有限公司、輝瑞制藥有限公司、廣東天普生物化學制藥有限公司、紅惠醫藥發展公司、赫美羅 赫司特集團醫藥公司、杭州賽諾菲民生制藥有限公司、法國施維雅國際公司

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第三篇：藥物臨床試驗協議

項 目 名 稱： 藥物臨床批件號：

藥物臨床研究協議書

委托方（甲方）： 受托方（乙方）:

年 月

第 1 頁

目錄

1.委托概況 ······································· 3 2.合作程序 ······································· 3 3.雙方的權益與義務 ··································· 3 4.研究費用和支付方式 ·································· 4 5.其它 ·········································

4第 2 頁 1.委托概況

XXXXX已獲得國家食品藥品監督管理局的批準（臨床研究批件第 號）進行臨床研究，現甲方邀請乙方作為參加單位，進行 的多中心臨床研究。甲乙雙方在平等互利的基礎上，按照GCP和國家新藥臨床研究的相關規定，對臨床研究中涉及的主要條款達成以下一致意見。為確保臨床研究工作順利進行和雙方的權益，甲乙雙方簽署本臨床研究協議書。

2.合作程序

在與乙方簽訂協議之后，臨床研究前，甲方應免費向乙方提供以下的物品或文件。（1）提供相關的臨床前研究資料與文獻資料，供乙方在臨床研究時參考。（2）提供合格的臨床試驗用藥及試驗用藥的藥檢報告。

（3）提供臨床試驗方案、病例報告表和知情同意書；由乙方根據有關規定和藥品性質確定正式的試驗方案、病例報告表和知情同意書。

在與甲方簽訂協議之后，乙方將開始著手該項目的臨床研究工作,安排相應的科室和研究人員參加臨床研究并向甲方提供以下物品或文件。

（1）按GCP要求提供研究開始前必備的相關文件（研究人員簡歷、研究職責表、研究人員簽名樣張、有關實驗室資格證書、有關實驗室檢測方法及質控證明、有關實驗室檢查項目正常值范圍等）；臨床研究過程中，如需補充提供任何與試驗相關的文件，乙方應盡量協助解決。

（2）在研究結束后出具符合新藥審評要求的簽章的本中心小結報告及總結報告、經研究者簽字的CRF表、驗單等原始資料的復印件等相關資料。（3）將所有臨床研究原始資料按新藥臨床研究相關法規要求保存備查。

3.雙方的權益與義務

甲方的權益和義務

（1）組織臨床研究會議，并承擔參會人員的食宿、交通相關費用。

（2）委派監查員履行GCP規定的相應職責，在臨床研究全過程中，對與本試驗有關的全部臨床研究資料（如原始病歷記錄、病例報告表、化驗報告及其它檢查報告、病人簽字的“知情同意書”等），進行監查與審核。并回收研究剩余藥物。（3）承擔臨床試驗過程中發生的由試驗藥物引起的不良反應治療處理費用和受試者的相關賠償,但由醫療事故所致者除外。

（4）臨床研究成果歸甲方所有，乙方若要公開或發表，應征得甲方書面同意。乙方的權益和義務

（1）負責在 個月時間內（從收到甲方的研究藥品和有關費用后，開始計算工作時

第 3 頁 間）完成約定數量并符合試驗方案要求的病例。

（2）所有參加研究人員必須詳細閱讀和了解試驗方案的內容，嚴格按照方案規定的方法、標準操作規程進行臨床研究，并將觀察所得數據準確、完整、及時地記錄于病例報告表中。

（3）按試驗方案和GCP要求管理試驗用藥品，研究過程中有責任配合甲方委派的監查員的監督、檢查，并向上述監查員提供全部藥品管理資料（如剩余藥品和藥品發放記錄等）和與本試驗有關的全部臨床研究資料，以確保臨床研究的質量。試驗結束后，乙方須將剩余藥品交還甲方。

（4）負責對受試者在試驗期間出現的不良事件進行治療及必要的救護，在發生嚴重不良事件時應在24小時內立即向甲方和相關部門報告。

（5）在藥品注冊過程中有義務，對藥品審評中心提出的發補意見，及時解答、補充和完善。

（6）乙方有義務對研究結果進行保密，不得向第三方提供研究結果。

4.研究費用和支付方式

（一）研究費用

（1）甲方應按每個合格病例人民幣 元整的標準，向乙方提供臨床研究費用。本次研究乙方擬完成該類合格病例 例，研究費用共計人民幣 元整。

（二）支付方式

（1）整個臨床研究費用由甲方以匯票方式分二期支付，臨床研究開始時支付50%，計 元整，臨床研究結束提交臨床總結報告后支付50%，計 元整。（2）乙方在收到甲方的每筆研究費用后的十個工作日內，向甲方出具同等面值正式發票。

5.其它

（一）協議未盡事宜，均按GCP及新藥研究相關規定，由雙方協商解決。

（二）本協議經雙方簽字、蓋章后生效，協議開始生效后，任何一方不得單獨終止協議。

（三）本協議一式四份，甲、乙雙方各執貳份，每份具有同等法律效力。

簽名頁

第 4 頁

甲方（蓋章）： 代表簽字：

日期： 年

月 日 郵編： 電話： 地址：

乙方（蓋章）：代表簽字：

日期： 年 郵編： 地址： 開戶行： 帳號：

傳真：

月 電話： 第 5 頁 日

第四篇：《藥物臨床試驗協議書》

藥物臨床試驗協議書

試驗項目名稱：

甲方(委托方)：

乙方(受托方)：

贛南醫學院第一附屬醫院

202019年

月

協議編號：202019-

藥物臨床試驗協議書

甲方（委托方）：

項目負責人：

電話：

手機：

傳真：

電子郵箱：

地址：

乙方（受托方）:

贛南醫學院第一附屬醫院

項目負責人：

電話：

手機：

電子郵箱：

地址：江西省贛州市青年路23號

試驗藥物：

藥物臨床試驗批件號/再注冊批件號：

臨床分期：

藥物臨床試驗協議書

一、委托概況

藥物開發背景介紹，及委托我院參與研究的前提闡述。

有限公司特委托國家藥物臨床試驗機構贛南醫學院第一附屬醫院作為參加單位，完成該項臨床試驗工作。為確保臨床研究的順利進行，依照國家藥品注冊相關法規與藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）的要求，經雙方協商，達成如下協議：

二、雙方責任與義務

（一）甲方的責任與義務：

甲方向乙方免費提供臨床試驗藥物，并提供藥檢報告，保證藥物質量合格。若乙方研究者遵從試驗方案并以科學程序和目前普遍認可的技術和知識執行了本試驗方案，則甲方對發生的與試驗藥物相關的損害或死亡的受試者，承擔治療費用及相應的經濟補償或賠償責任。由此給乙方造成經濟損失的，還應向乙方承擔相應的賠償責任。

甲方免費向乙方提供臨床研究用文件夾、臨床試驗方案、試驗材料、受試者知情同意書、病例報告表（CRF）、嚴重不良事件記錄表等。

甲方負責對乙方的研究人員進行與該臨床研究有關的培訓，乙方研究人員保證有足夠的時間和精力參與本次臨床試驗工作，如乙方研究者不適合的則應根據甲方要求予以更換，在更換期間內擬更換的研究者應按照本協議繼續提供研究服務。

甲方在臨床試驗進行期間，負責派遣臨床監查員對臨床試驗進行定期和不定期的監查，并就監查中發現的問題與乙方協商解決。

甲方負責向乙方回收剩余藥物。

甲方負責對臨床試驗結果進行數據統計并完成統計分析報告。

若受試者在試驗期間出現與本臨床研究相關的不良事件和嚴重不良事件，其法律責任、治療費用和受試者的相關賠償由甲方承擔。若有證據表明研究者違反本臨床試驗方案和醫療常規，使受試者遭受不必要的損害而導致醫療費用，甲方不予承擔。具體費用管理依據我院《藥物/器械臨床試驗AE、SAE費用管理規范》。

甲方應對研究者信息進行保密，不得泄漏、公開、交流和使用這些信息。

甲方應自行承擔因自身原因致使協議履行導致成本增加的費用；甲方瑕疵履行、逾期履行本協議約定義務的應承擔繼續履行的責任，同時乙方履行后續義務的期限相應順延。本條款約定義務同等適用于乙方。

甲方應按本協議約定的付款方式和時間及時向乙方提供試驗經費，如事先無申明原因并取得乙方書面同意的，甲方超過規定期限未付款，每超過一日，需向乙方支付未付款金額萬分之二的違約金，若逾期時間超過90日，乙方有權解除本協議，終止本次臨床研究。

未經受試者書面同意，受試者的個人信息/標本等不能擅自用于商業用途。

（二）乙方的責任與義務：

乙方應嚴格遵循GCP要求及研究方案進行本次臨床研究。若有證據表明因乙方擅自違背試驗方案或者常規流程操作致使受試者人身遭受損害的，由乙方對此承擔賠償責任。由此給甲方造成損失的，還應向甲方承擔損失賠償責任。

乙方在本協議簽定后并召開研究啟動會起__個月內完成共約__例有效病例的臨床觀察并提供填寫完整的病例報告表（CRF），如因受試者數量不足等原因無法按期完成試驗的則乙方應及時通知甲方,并適當延長研究期限。

試驗進行中或結束后，乙方有責任向甲方監查員或稽查人員出示與本臨床試驗有關的全部臨床研究資料（包括原始病例記錄、CRF、化驗報告及其它檢查報告等），以便完成對該試驗的監查與審核。

在臨床研究過程中，若受試者發生與本臨床研究相關的不良反應或不良事件，乙方應對受試者進行積極的治療，發生的費用由甲方承擔。

乙方在收到申辦者數據處理單位對病例報告表的詢問表后，應及時提供反饋信息，一般情況下不應超過一周。

乙方在收到統計分析報告后，如無異議，應在一個月內完成臨床試驗總結報告及分中心小結表。

如有需要，乙方負責參加NMPA專家審評會，并按GCP要求保存試驗相關資料。臨床研究結束后，協助甲方整理臨床試驗總結報告及其他書面資料。協助甲方解答主管部門或數據統計部門對本臨床研究提出的各項疑問。

乙方應嚴格遵守保密協議；未經甲方正式書面同意，不得公開發表包含本臨床試驗信息的文章等。

乙方負責根據GCP要求，保存本臨床試驗資料至臨床試驗終止后5年。保存期限到期后，甲方可繼續選擇由乙方進行有償保存或是由乙方自行銷毀。

負責試驗用藥品的保存并對臨床試驗現場使用的試驗用藥品有管理責任，保證藥品的儲存應符合相應的儲存條件，避免發生藥品損毀、變質等導致藥品無法使用的情況，臨床試驗過程中因乙方人為因素或責任心原因致使試驗藥物污染、毀損、滅失等而影響后續試驗使用的，則乙方應對此承擔賠償責任。對于交付的藥品，乙方不得將其用于實現本協議目的之外的使用，否則乙方應承擔一切不利后果并賠償甲方因此遭受的損失。

在整個試驗過程中，及時提供入組患者的病例報告表，接受甲方監查員的監查，對試驗中存在的問題及時進行整改，不適宜整改的應在后續試驗中避免。

臨床研究結束后負責整理臨床試驗所有相關資料，向甲方提供真實準確的數據分析報告并對報告的真實性、準確性負責，如甲方依據該報告進行開展后續相關工作，因報告真實性、準確性存在問題而遭受損失的，乙方應向甲方承擔賠償責任。

三、協議合作期限：

協議預計期限：，具體以試驗實際結束日期為準。

四、財務協議

研究費用：共計元，大寫人民幣。其中包括：

①臨床研究觀察費用：每例病例觀察費

元/例，共計

元。

②臨床檢查費：每例檢查費

元/例，共計

元；采血及耗材費

元/例，共計

元；生理鹽水費：每例受試者

次計

元，例共計

元；共計

元。詳見臨床檢查費清單。

③靜脈化療藥物相關費用：配置費：4010元/袋，(其中配置勞務費30元/袋，其他配置材料費等10元/袋】共計

元；處置費：112/次，共計

元。

④掛號費：每次3元/例，共計

元。

⑤標本處理及貯存費:群體PK采血標本處理(離心)+血漿貯存100元/采血點(甲方提供相應設備),例病例共

元。標本貯存期:本中心試驗結束。

⑥住院床位費:100元/晚，共

例，計

元。

⑦影像評估費:300元/次，每例

次，共

例，計

元。具體按實際發生支付。

⑧影像刻盤費:200元/次，每例

次，共

例，計

元。

⑨藥物管理費：5000元/年，不滿一年按一年結算。

⑩醫院管理費=（臨床研究觀察費用+臨床檢查費+靜脈化療藥物相關費+掛號費+標本處理及貯存費+住院床位費+影像評估費+影像刻盤費)×

%，共計

元。

?稅費=合同總費用í6%，共計

元。

?受試者補貼，每例受試者

元，以公賬形式轉賬至醫院賬戶，按照實際完成隨訪周期轉至受試者個人賬戶由科室指定人員代發，機構負責監督，專款專用。

?篩選失敗病例費用：按照基線訪視觀察費

元/例，管理費

元/例，及稅費

元/例，共計

元/例。其中采血耗材費按實際發生計算。本臨床研究完成入組后，甲方按實際篩選失敗病例數進行結算。

?剔除病例按實際發生訪視計算支付受試者檢查費和受試者其他補貼，不支付研究者觀察費。

?額外進行的訪視/計劃外訪視的費用：

如果因發生不良事件或需要進行挽救治療時需要進行額外訪視/計劃外訪視，將按照每次訪視

元支付研究者觀察費。研究費用根據實際訪視情況結算。

?研究過程中將采取競爭入組方式，最后研究費用根據實際入組費用結算。醫院管理費、稅費、藥品管理費不退，其余款項按實際發生結算。

CRC管理費：CRC服務費的10%，.為

元。

明細

試驗觀察費：完成的合格病例，每例元人民幣。

篩選期

V2

V3

V4

V5

V6

V7

V8

V9

V10

V11

V12

1)

實驗檢查費：完成的合格病例，每例元人民幣。

項目

費用/次/例

次數

例數

共計

血常規

15.00

尿常規

29.00

血生化

126.70

血妊娠

120.00

空腹靜脈血糖

4.00

糖化血紅蛋白

50.00

心電圖

30.00

眼底檢查

68.00

標準餐后2小時血糖

4.00

合計

元/例

注明：臨床研究檢查費用按實際操作過程中產生的支付。

支付方式及付款比例（單位：元人民幣）：（合格病例是指受試者符合試驗的入選標準，并按照試驗方案完成整體觀察的病例。未按照方案完成觀察的病例按照實際隨訪次數及相應的檢查費支付）

付款占總額的比例

付款時間

40%，即元

簽訂協議后20日內

40%，即元

受試者入組完成一半例數

20%，即元

研究結束，乙方向甲方提供加蓋乙方公章的研究報告前。

注：末期付款數額時按照實際完成病例數結算。

乙方收款信息

開戶行：

建行贛州市虔城支行

賬號：

59666888

開戶名稱：

贛南醫學院第一附屬醫院

備注：甲方以銀行轉賬形式向乙方提供臨床研究經費，乙方收到后，需在30個工作日內開具合格的等額金額增值稅發票。

五、協議結束對技術內容的驗收標準及方式

1、在試驗結束時，甲方按NMPA藥品臨床研究相關法規要求以及臨床研究方案的要求，對乙方提供的臨床研究內容進行驗收。

2、若因乙方原因導致臨床研究內容不符合方案或協議的要求，乙方應配合甲方進行補充、完善，由此產生的增加費用由乙方承擔。但若因試驗藥物質量問題或甲方提供的試驗相關資料設計不規范影響研究結果，則責任由甲方承擔。

六、成果的歸屬與分享：

臨床試驗報告及報告內所包含的試驗資料和數據按研究方案的規定辦理；

本試驗中涉及甲方藥物、臨床試驗數據相關知識產權則由甲方享有；未取得甲方書面允許之前，乙方主要研究者與乙方職員不得使用本臨床試驗內容提供給第三方或公開發表。

乙方若欲將臨床試驗結果用于科研會議或發表，需事先得到甲方的許可。

乙方在學術會議或刊物上交流該臨床研究結果時，需征得甲方同意，并應寫明本試驗藥物來源。

甲方在申報本臨床試驗研究成果時，若引用臨床研究資料，甲方認為確有必要的，乙方應作為協作單位。

七、違約責任

雙方應嚴格履行協議的約定，因一方違約給他方造成損失應承擔合同總額20%的違約責任。

八、協議終止

（一）協議終止的情形

1、因不可抗力導致協議無法繼續履行的可解除本協議，所發生的損失由雙方協商解決；

2、研究表明，本協議品種的安全性有重大問題，甲方主動要求乙方終止臨床研究并解除協議，此時乙方應終止協議內容的執行；

3、因不可抗力等因素致使協議目的無法實現、協議無法繼續履行或者繼續履行對一方顯失公平的應由雙方協商解決方案，協商不成的則協議終止。

（二）協議終止的效力

1、因一方違約致使協議解除而給對方造成損失的，違約方應向守約方賠償相應損失；

2、雙方應自協議解除后60日內按照協議約定的標準進行結算，乙方應在結算完畢后60日內向甲方返還已經收取尚未實際發生的費用；

3、乙方應自協議解除后90日內向甲方移交與試驗相關的全部資料和階段性成果。

九、通知

1．雙方確認甲方指定為本項目的聯系人，聯系電話：_____；郵箱：____。乙方指定為本項目的聯系人，聯系電話：___

；郵箱：_____，雙方聯系人負責本協議項目的溝通事宜。

2.雙方確定，在本協議合作期內,一方變更項目負責人或聯系人的，應當及時以書面形式通知另一方。未及時通知對方并影響本協議履行或造成損失的，應承擔賠償給對方造成的經濟損失。

十、其他：

如因甲方原因提前終止臨床試驗，所付款額按終止時已入選的病例數決定；如因乙方原因提前終止臨床試驗，所付款項金額由雙方協商解決。

本協議未盡事宜，由甲、乙雙方友好協商妥善解決。協商不成的應將爭議提交至乙方所在地法院訴訟解決。

本協議壹式肆份，甲、乙雙方簽字后各執貳份。每份具有同等法律效力。

本協議自雙方法定代表人或委托代理人簽字并加蓋各自公章后之日起生效。

..........................................................以下無正文....................................................................簽名頁

甲方(蓋章)：

法定代表人/委托代理人簽字：

簽名日期：

****年**月**日

乙方(蓋章)：贛南醫學院第一附屬醫院

主要研究者簽名：

簽名日期：

****年**月**日

法定代表人/委托代理人簽字：

簽名日期：

****年**月**日

—

END

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第五篇：藥物臨床試驗工作總結

藥物臨床試驗機構工作總結

根據江蘇省三級綜合醫院醫療技術水平標準（2017版）和江蘇省省級臨床重點?？圃u分標準的相關要求，我院自2017年1月份啟動創建國家藥物臨床試驗機構。依照《藥物臨床試驗質量管理規范》（2003版）的標準有序開展各項工作。以質量控制為抓手，注重內涵建設；加強機構辦管理人員及各專業科室相關人員的培訓；強化臨床試驗相關的倫理審查；規范倫理委員會的管理；大大提高了臨床試驗質量和管理水平?，F對2017年的工作總結如下：

一、建立健全組織管理機構

我院自2017年1月份啟動國家藥物臨床試驗機構創建工作，3月份召開了創建動員大會。先后成立了國家藥物臨床試驗工作領導小組、組織管理機構、機構倫理委員會和機構工作實施方案。機構辦公室配置機構藥房，資料檔案室、質控小組。根據各臨床專業的綜合實力及科研技術水平遴選了17個臨床專業研究團隊。

二、制定規章制度、標準操作規程

機構辦公室嚴格按照《藥物臨床試驗質量管理規范》（2003版）和《藥物臨床試驗機構資格認定標準》的具體要求，起草制定了藥物臨床試驗管理制度20條、各類人員職責14條、藥物臨床試驗標準操作規程89條、藥物臨床試驗設計規范5條并匯編成書100本，匯編印發應知應會手冊300冊。

三、強化藥物臨床試驗培訓，保證試驗過程規范，結果科學可靠

積極組織專業人員參加院、內外GCP及相關技術規范培訓：2017年的3-6月份有關院領導帶領辦公室成員先后到省、市級具有國家藥物臨床試驗機構資質的6家醫院調研參觀學習；4-5月份組織兩次38人次參加的江蘇省藥物臨床試驗法規、技術及實務操作和倫理審查技術高級培訓班；7月份邀請有關藥物臨床試驗知名專家，在我院舉辦由中國藥理學會藥物臨床試驗專業委員會主辦的國家級藥物臨床試驗質量管理規范培訓班，約240人參加。目前共有129人次取得了國家級、省級藥物臨床試驗培訓證書。在創建期間組織院內培訓8次約300人次，涉及內容包括對17個臨床專業科室的研究者、質量管理員、藥品管理員的專題培訓及藥物臨床試驗安全性評價與不良事件處理、進行心肺復蘇、呼吸機、除顫儀等設備使用的SOP進行培訓。

四、完成試驗設施設備的配備

2017年8月份完成了機構辦公室、倫理委員會辦公室及各申報專業科室資料室、藥品儲藏室等房間裝修改造。完成了制度、職責、標準操作規程上墻，配備了文件柜、辦公桌椅、電腦、打印機、碎紙機、藥品儲藏柜、醫用儲藏冰箱、溫濕度表和標識標牌等，滿足開展藥物臨床試驗的硬件要求。

五、召開創建工作例會、編印創建工作簡報

機構辦公室和臨床研究團隊每兩周召開一次藥物臨床試驗工作例會，對創建工作中存在過的問題、疑點、難點進行充分討論與分析，制定短期的計劃和目標。機構辦公室嚴格按照《藥物臨床試驗質量管理規范》和我院制定的有關管理制度和標準操作規程繼定期對各專業科室監督檢查，提高研究人員的素質，并把參加藥物臨床試驗工作列為對臨床科室和學科帶頭人進行科研績效評價的指標之一。每季度出版一期藥物臨床試驗創建工作簡報。

六、加強創建工作督導檢查、模擬現場評審

3-9月份由機構常務副主任，帶領質控小組對所有創建專業科室進行督導檢查，共計組織4次全面檢查，對存在的問題和不足進行整改，完善創建臺賬。9月份邀請了市一院機構辦公室主任周金玉來院指導工作并模擬現場檢查。對各臨床科室在創建工作中所遇到的困惑現場進行解答。組織神經內科和心血管內科依照《藥物臨床試驗機構資格認定標準》的具體條款，模擬資格認定現場匯報創建。

七、積極承接藥物臨床試驗新項目

12月05日啟動首例Ⅳ期藥物臨床試驗，由腫瘤內科研究團隊承接，目前正在接洽2項藥物臨床試驗中。

藥物臨床試驗機構辦公室