第一篇：改變國內生產藥品的有效期技術審評資料技術要求-湖北食品藥品

改變國內生產藥品的有效期技術審評資料

技術要求

1.目的

進一步提升我省藥品研發整體水平，規范申請人對變更藥品有效期補充申請申報資料的撰寫，提高申報質量。2.適用范圍

適用于《藥品注冊管理辦法》的“藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”第22項：改變國內生產藥品的有效期。3.依據

《藥品注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第28號）《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》（《中國藥典》2010年版二部附錄XIX C）

《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》國家食品藥品監督管理總局通告（2015年第3號）

《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》（國食藥監注[2006]678號）

《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》（國食藥監注[2008]242號）

《已上市中藥變更研究技術指導原則》(國食藥監注[2011]472號)4.申報資料的項目及相關要求

4.1藥品批準證明文件及其附件的復印件

包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件（或藥品再注冊批件）、補充申請批件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統一換發藥品批準文號的文件等，附件包括上述批件的附件，應當包括藥品質量標準（除執行標準為《中國藥典》標準以外，其他均應提供）、說明書備案件等。4.2 證明性文件

《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件。4.3 具體變更情況及說明變更原因

應說明變更前后藥品有效期，具體描述變更情況及變更原因，延長藥品有效期不得超過長期穩定性試驗已完成的時間，藥品有效期最長不得超過五年。4.4藥學研究資料

4.4.1連續3個批號的樣品檢驗報告書

需提供連續3個批號樣品的按現行質量標準檢驗的檢驗報告書。4.4.2穩定性研究試驗資料 4.4.2.1樣品信息

應提供完整的試驗用樣品信息，包括品名、規格、包裝規格、批號、批生產量、內包裝材料或包裝情況、原料藥來源、生產時間、生產者、生產地點以及主要生產設備（名稱、型號、生產能力范圍）等。

試驗用樣品原則上要求連續三批上市生產規模的藥品。如果有充分的理由，也可采用中試規模產品進行穩定性試驗。

4.4.2.2穩定性研究的試驗方法

（1）應提供穩定性研究方案，方案應包括穩定性考察條件（注明溫度、濕度范圍，或其他特殊條件）、考察項目和考察時間點的設置情況，試驗開始時間、檢驗依據、檢測分析方法及判定標準。有效期變更主要依據長期留樣穩定性試驗結果。

（2）長期試驗一般應在溫度25±2℃、相對濕度60%±5%或溫度30±2℃、相對濕度65%±5%條件下進行試驗。

對于直接接觸藥品包材為半滲透性容器的液體、半固體制劑，例如低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩定性研究應符合《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》、《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》和中國藥典2010 年版二部中《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》等相關指導原則的要求，即長期試驗應在溫度25±2℃、相對濕度40%±5%，或溫度30±2℃、相對濕度35%±5%的條件下進行，并考察水分或溶劑等損失情況。長期試驗是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH條件下進行，由研究者自行決定。

（3）考察時間點按《中國藥典》所附指導原則進行設置，長期試驗時間點一般應為0、3、6、9、12、18、24、36個月等。

（4）考察項目應根據質量標準和《中國藥典》所附指導原則設置。一般應選擇在產品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，所選取的項目應能較全面、客觀地反映產品的穩定性。主要包括物理、化學、生物學和微生物學等方面的指標，以及穩定劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統)等。對于微生物學指標（無菌、細菌內毒素、微生物限度等），可在起始點、終點考察。另外，還應根據高濕或高溫/低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質（工藝雜質、降解產物等）、對映異構體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應根據品種的具體情況，有針對性地設置考察項目，如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內毒素/熱原、無菌、可見異物等。

制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質（降解產物等）、水分和含量等。另外，還應根據劑型的特點設置能夠反映其質量特性的指標，如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質體的包封率及泄漏率等。

（5）所用分析方法應經過充分的驗證，并能指示制劑的穩定性特征。增加質量標準以外的考察項目或采用非質量標準的檢測方法，應按照《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》及《中藥質量標準分析方法驗證指導原則》要求提供方法學驗證資料。

（6）應當注明穩定性試驗所用主要儀器設備（名稱、型號、生產能力范圍）、數據采集處理所用工作站及版本。不建議使用N2000、Easy3000等未通過體系認證的液相工作站。

（7）應當注明穩定性試驗所用對照品的來源、批號、含量；采用工作對照品的，應提供完整的標定記錄。

（8）應當注明穩定性試驗是否按照藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行，如不一致，如檢查項目和實驗方法發生變化，需按照藥品注冊標準變化等有關技術要求進行相應的研究工作。

4.4.2.3提供穩定性試驗結果

以數據匯總表形式提供穩定性試驗結果。匯總表應包括批號、規格、考察時間（包括具體試驗日期）、考察項目及限度要求、考察結果（有具體測試數值的項目應提供具體數值，不能以符合規定描述）及與0月檢測結果進行比較的變化率等信息。同時，應當與變更前穩定性試驗數據進行比較。

4.4.2.4提供穩定性研究實驗圖譜

需目視檢查的項目（如薄層色譜、顯微鑒別等）應提供相應的彩色照片，照片應按試驗時間整理，注明試驗條件、試驗日期、樣品編號等信息，并由實驗操作者簽名確認，并由質量負責人簽名復核。

IR、UV、HPLC、GC等需提供原始實驗圖譜的復印件，根據考察項目、批號等按試驗時間順序分類整理、編號，并建立圖譜索引目錄，說明圖譜的試驗內容。圖譜上應有帶存盤路徑的原始數據文件名、數據采集時間、全部色譜峰的參數（保留時間、峰高、峰面積、定量結果、積分標記線、理論塔板數、拖尾因子、分離度等）等詳細試驗信息，并由實驗操作者簽名確認，并由質量負責人簽名復核。有關物質圖譜應按質量標準規定的比例打印。

4.4.2.5穩定性研究結果評價

對試驗結果進行分析評價并得出初步的結論。比如采用圖表進行趨勢分析，判斷各考察時間點的所有項目是否全部合格，各考察項目隨時間的變化情況及趨勢，是否有變化異常的數據及引起變化的原因，如果穩定性數據表明試驗樣品的降解與批次間的變異均非常小，從數據上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時通常不必進行正式的統計分析，只需陳述省略統計分析的理由即可。如果穩定性數據顯示試驗樣品有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則應通過統計分析的方法確定其有效期，即將平均曲線的95%單側/雙側置信限與認可標準的相交點所對應的時間點作為有效期。如果分析結果表明批次間的變異較小（對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統計檢驗），即P值＞0.25（無顯著性差異），最好將數據合并進行整體分析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期應依據其中最短批次的時間確定。4.5修訂的藥品說明書樣稿、藥品標簽樣稿及其詳細修訂說明

應提供修訂的藥品說明書樣稿、藥品標簽樣稿及其詳細修訂說明。

第二篇：改變國內生產藥品的有效期申報資料指引

改變國內生產藥品的有效期申報資料指引

發布日期：2015-5-19

1、目的

本指引的制訂旨在指導申請人規范對變更藥品有效期藥學研究資料的撰寫，引導申請人關注藥品研究的科學性和系統性，提高申報質量。

2、范圍

適用于《藥品注冊管理辦法》的“藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”第22項：改變國內生產藥品的有效期。

3、依據

3.1 《中華人民共和國藥品管理法》(中華人民共和國主席令第四十五號)3.2 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（國務院令第360號）3.3 《藥品注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第28號）3.4 《關于印發藥品注冊現場核查管理規定的通知》（國食藥監注[2008]255號）

3.5 《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》（《中國藥典》2010年版二部附錄XIX C）

3.6 《化學藥物穩定性研究技術指導原則》（國食藥監注[2005]106號）3.7 《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》（國食藥監注[2006]678號）

3.8 《中華人民共和國藥典》附錄

3.9 《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》（國食藥監注[2008]242號）

3.10《已上市中藥變更研究技術指導原則》(國食藥監注[2011]472號)3.11國家其他有關規定

4、申報資料的相關要求

4.1藥品批準證明文件及其附件的復印件

包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件（或藥品再注冊批件）、補充申請批件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件等。上述批件的附件，應注意提供藥品質量標準、說明書備案件等。4.2證明性文件

《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件。

4.3 具體變更情況及說明變更原因。4.4藥學研究資料

4.4.1連續3個批號的樣品檢驗報告書

提供連續3個批號樣品的按執行質量標準（現行版本）檢驗的自檢報告書。4.4.2穩定性研究試驗資料 4.4.2.1明確試驗用樣品信息

試驗用樣品信息，包括品名、規格、包裝規格、批號、批生產量、內包裝材料或包裝情況、原料藥來源、生產時間、生產者、生產地點以及主要生產設備（名稱、型號、生產能力范圍）等。

試驗用樣品原則上要求連續三批上市生產規模的藥品。如非采用連續三批上市規模的樣品，應提供充分理由證明其合理性。

4.4.2.2穩定性研究的試驗方法

（1）提供穩定性研究方案，說明穩定性考察條件（列明溫度、濕度范圍，采用倒置等特殊條件的應注明）、考察項目和考察時間點的設置情況，試驗開始時間、檢驗依據、檢測分析方法及判定標準。

長期試驗一般應在溫度25±2℃、相對濕度60%±10%或溫度30±2℃、相對濕度65%±5%條件下進行試驗。對于直接接觸藥品包材為半透性容器的液體、半固體制劑，例如低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩定性研究應符合《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》、《化學藥物穩定性研究技術指導原則》和中國藥典2010 年版二部中《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》等相關指導原則的要求，即長期試驗應在溫度25±2℃、相對濕度40%±5%，或溫度30±2℃、相對濕度35%±5%的條件下進行，并考察水分或溶劑等損失情況。考察時間點按《中國藥典》所附指導原則進行設置。考察項目應根據質量標準和《中國藥典》所附指導原則設置。一般應選擇在產品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，所選取的項目應能較全面、客觀地反映產品的穩定性。主要包括物理、化學、生物學和微生物學等方面的指標。對于微生物學指標（無菌、細菌內毒素、微生物限度等），可在起始點、終點考察。增加質量標準以外的考察項目或采用非質量標準的檢測方法，應按照《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》及《中藥質量標準分析方法驗證指導原則》要求提供方法學驗證資料。

（2）說明穩定性試驗所用主要儀器設備（名稱、型號、生產能力范圍）、數據采集處理所用工作站及版本。不建議使用N2000、Easy3000等未通過體系認證的液相工作站。

（3）說明穩定性試驗所用對照品的來源、批號、含量；采用工作對照品的，應提供完整的標定記錄。

4.4.2.3說明穩定性試驗是否按照藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行，如不一致，如檢查項目和實驗方法發生變化，需按照藥品注冊標準變化等有關技術要求進行相應的研究工作。

4.4.2.4提供穩定性試驗結果

以數據匯總表形式提供穩定性試驗結果。匯總表應包括批號、規格、考察時間（包括具體試驗日期）、考察項目及限度要求、考察結果（有具體測試數值的項目應提供具體數值）及與0月檢測結果的百分比等信息。

4.4.2.5提供穩定性研究實驗圖譜

（1）需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）應提供相應的彩色照片，照片應按試驗時間整理，注明試驗條件、試驗日期、樣品編號等信息，并由實驗操作者簽名確認。

（2）IR、UV、HPLC、GC等需提供原始實驗圖譜的復印件，可根據考察項目、批號等按試驗時間順序分類整理、編號，并建立圖譜索引目錄，說明圖譜的試驗內容。圖譜上應有帶存盤路徑的原始數據文件名、數據采集時間、全部色譜峰的參數（保留時間、峰高、峰面積、定量結果、積分標記線、理論塔板數、拖尾因子、分離度等）等詳細試驗信息，并由實驗操作者簽名確認。有關物質圖譜應按質量標準規定的比例打印。

4.4.2.6 穩定性研究結果評價

對試驗結果進行分析評價并得出初步的結論。比如采用圖表進行趨勢分析，判斷各考察時間點的所有項目是否全部合格，各考察項目隨時間的變化情況怎樣，是否有變化異常的數據，原因是什么，對穩定性評價有何影響，對考察項目出現明顯變化趨勢的，按照《中國藥典》二部附錄要求按95％的可信限進行統計分析，統計分析所得藥品有效期是否支持所申請的藥品有效期。

4.5修訂的藥品說明書樣稿、藥品標簽樣稿及其詳細修訂說明

請按照省局辦事指南《A206-004 藥品補充申請（報省級食品藥品監督管理部門備案事項）》備注三，申請人可憑本次變更批件與前一次備案稿合并使用，自行對說明書包裝標簽變更，省局不再受理相關說明書標簽的變更備案申請。因此，本項資料不必提供。

4.6提交的藥品注冊紙質申報資料的體例設置，按照《申報資料體例與整理規范》要求整理。

第三篇：國內生產藥品制劑改變原料藥產地的申報資料要求

1、國內生產藥品制劑改變原料藥產地的，該原料藥必須具有藥品批準文號或者進口藥品注

冊證書，并提供獲得該原料藥的合法性資料。

2、（1）藥品批準證明文件及其附件的復印件：

包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統一換發藥品批準文號的文件、《新藥證書》、《進口藥品注冊證》、《醫藥產品注冊證》等。附件包括上述批件的附件，如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。

（2）證明性文件：申請人是藥品生產企業的，應當提供《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件。

3、藥學研究資料：

根據對注冊事項的不同要求，分別提供部分或全部藥學研究試驗資料和必要的原注冊申請相關資料，申報資料項目按照附件1～3中相應的申報資料項目提供。

4、變更或增加制劑的原料藥產地，變更前后原料藥的關鍵理化性質（如晶型等）應保持一致。變更原料藥產地后，制劑質量不得發生變化，藥物溶出/釋放行為或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標應保持一致，不應出現原料藥中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質，穩定性不得較原制劑降低。如變更原料藥產地后制劑質量標準發生變化，應同時按修改藥品注冊標準申報補充申請。補充申請申報資料要求見附件3。

5、申報注冊事項34，應當對1個批號藥品進行藥品注冊檢驗。

第四篇：體外診斷試劑申報資料技術審評要求

體外診斷試劑申報資料技術審評要求及常見問題

安娟娟主講

裝訂成冊

首頁目錄、按順序排列，加分隔頁，資料編號 一式一份（說明書，標準均一式兩份）A4打印，內容完整清晰，不得涂改 各項申報資料內容一致 中外文資料，提交翻譯件 產品名稱符合要求 提交要求的電子版

部分診斷試劑產品，尤其是進口注冊產品，命名不符合要求，可能會產生發補和延期

企業發布的資料里，企業要注意提供可編輯功能的WORD電子版。這樣可以減少評審人員工作量，加快審評速度

申請表是一份很重要的文件資料，所有評審均以申請項目為依據，不要出現打字錯誤。境外申請人項目用英文填寫，申請表一經提交，不得更改。

企業在填寫的過程中，對電子上報資料要特別注意上述問題，避免在注冊過程中變更一些注冊事項。審評過程中，不允許增加該產品的適用范圍、規格等事項。

證明性文件

生產企業資質證明文件有產品類別描述，應覆蓋申報產品

注意生產企業名稱、地址等信息與申請表或體系資料等不一致的情況：比如企業生產地址與總部地址差異的問題;或者分公司情況 資質證明文件，注意有效期

境外上市文件，應為申請人所在國（地區）批準該產品在本國（地區）上市的證明 上市文件應完整并公正，如有變更應提交原產國注冊管理機構批準變更的證明

(樂爸：個人理解，與進口商充分溝通，了解進口產品生產企業情況。需要說明的內容及時利用CFG等渠道進行必要說明，避免信息不全或信息失真所導致的審批困難。)

對境外無需獲得醫療器械上市許可的產品應提交該產品不作為醫療器械管理的證明文件 對于豁免上市的，應該依據法規要求提交相關資料

證明文件中，產品名稱，包裝規格，預期用途等應與申報產品相同 涉及企業合并收購等情況應提供相關證明性文件 提供國外產品上市批件，需要提供批件的附件 同時提供

如果產品在國外有多次變更的，希望注冊申報時把所有的批件交全

涉及企業合并收購等情況應提供相關證明性文件——部分企業在510K批件情況下，企業合并收購等情況下原公司信息可能不會更改 所以需要提供額外資料說明情況

歐盟認證情況下，注意批件資料的充分性

比如list A 批批檢產品應該提供產品的批批檢報告 綜述資料

產品預期用途——用途，臨床背景，相關方法

產品描述——技術原理，原材料，生產工藝，質控校準溯源

生物安全性說明——人源材料，牛羊源性，其他動物源及微生物來源，病毒滅活措施及證明文件 產品主要研究結果的總結和評價——主要研究結果總結，產品評價 其他——同類產品上市情況，技術方法及臨床應用，與同類產品異同，新產品預期用途文獻

綜述資料不是索引，該描述的內容需要進行描述，不能因為其他資料中有相同內容就不做。綜述資料寫的質量好壞，決定主審人員對申報資料的評審態度（應該來說，他們第一眼看的就是綜述資料，并通過綜述資料整理對產品的概念）

“其他”這部分內容，大家在提交資料過程中要特別重視

說明技術及同類產品的來龍去脈，講清楚自己的產品技術與同類或現應用技術的異同點，并對自己產品所使用技術的情況做好評估。

不同方法學之間，彼此差異及特點。以及在本項目檢測過程中所具有的特性。綜述資料應按照法規要求，逐條展開。

安全性評價說明，尤其是牛源性材料的來源及安全性說明要重視 產品說明書部分

符合指導原則要求，批準的說明書作為附件隨注冊證發給企業，并蓋章。

境外說明書，應提供原文說明書，翻譯中文說明書，以及按法規要求的格式化說明書

如果原本產品在原產國不需要說明書，在國內注冊時還是需要按法規要求制作格式化的說明書 翻譯的中文說明書，其內容應與原文說明書完全一致，不得刪改任何內容

說明書中所聲稱的所有內容，均應在注冊申報資料中有相關數據支持，如果數據來自參考文獻，應在說明書中提供參考文獻出處。

過于籠統的內容，比如流感試劑。檢測流感A或B。在預期用途中需要將能夠檢出的毒株列明（安娟娟舉的例子）

注冊標準（文本符合GB/T 1.1）

即使采用國標行業標準未產品標準的，還是應當做一個適合自己企業的一個標準 進口產品標準應包含英文版和中文版，相關信息應與說明書一致。明確對國行標的引用，檢測項目技術要求應與說明書技術參數要求相符

國行標的動態，企業在目前國行標加速發布的情況下應及時跟進國行標的發布/更新情況 避免因為國行標的更新或者發布對企業正在進行的產品注冊工作的影響 國產第三類產品應該參照《生物制品規程》來寫 原材料、半成品要求作為標準附錄形勢添加 標準正文中引出附錄內容

原料不同廠家，不同來源的性能可能差距較大，所以應在標準中寫明，并在后續變更的情況下及時按要求進行變更

藥品轉器械產品，并執行試行規程的，必須先對規程進行轉正后，再進行藥轉械。試行標準必須轉正，非常重要。

檢測報告部分內容

三類要求連續三批

二類產品實際上要充分考慮批間差計算所需批次要求

企業送樣檢測時，需要確認檢測單位對該項目的檢測能力及承檢范圍

檢測報告，如有新的國行標實施，在將側過程中應執行，執行日期以檢測報告中的送檢日期為準。

重新注冊及變更注冊過程中，法規未要求注冊檢驗。但當企業編制產品標準發生改變時應當提交符合標準的注冊檢驗報告。如被檢項目有國家標準品，注冊檢驗應使用國家標準品。

企業應當管制檢測中心檢測過程中對標準的意見和建議，法規給了相應的責任，且檢測中心需要對國行標的執行情況進行跟進。所以，他們意見企業應充分參考 國家標準品的問題，中檢所負責國家標準品的制備發放等等

如果有國家標準品，但企業未使用的，審評過程需要企業重新進行注冊檢驗或符合性檢驗。標準的印制問題——今年6月實施的標準最近剛剛印刷完成，大家保持關注 企業應當主動關注國行標的動態，以保證產品標準與國行標的一致性

重新注冊及變更申請未要求注冊檢驗 但當企標發生改變時應當提交標準的驗證報告

即交一份企業自己的驗證報告，證明所改變的方法是成立的

國家標準品升級換代，重新注冊時應有一個符合新panel的符合性報告

主要原材料的研究資料

主要原材料選擇過程中，應通過相應數據證實原材料優選依據 相關數據，也應該寫到主要原材料選擇的資料中 如果同一原料，選擇多個供應商情況

可能出現多種配合檢驗的情況，所以申報資料難度加大 如果真的是自己研發的，這些都是現成的資料

質控需要有定值的過程

溯源如何來做？

1.按照國行標有關溯源要求 2.中檢所現有國家標準品標化

原材料無論外購還是生產的，都應該具有詳盡的質量要求 外購校準品應提交具體試驗資料

在任何產品設計過程中，輸入輸出過程檢驗碧波可少。主要生產工藝及反應體系研究資料

本部分內容要求的是技術資料，不是任何陳述或者描述性文字

工藝資料應該按照法規要求提交完整資料，不得使用簡單的圖表進行概述 分析性能評估資料

分析性能評估與標準檢測不是一個概念，是研發過程中一個操作

進口產品按照NCCLS的EP要求來做，建議國內企業參考EP要求進行，但并不強制 可以比注冊標準簡單，但應提供盡量詳盡的技術資料

不同產品，應該根據產品特性訂合理的性能要求，并在研發基礎上將分析性能確立下來 注意問題

1.不同適用機型，不同包裝規格。提交每個規格的性能評估，適用機型必須寫型號，不能寫系列

不同包裝規格僅僅是不同裝量問題，目前按照國家法規來做，有任何問題建議與國家局溝通 參考值，參考范圍確定資料

可以通過文獻得到參考范圍，也可以通過一定范圍人群試驗得到驗證結論 但均需要在說明書中進行明確

CUT-OFF值需要進行驗證

CUT-OFF值的確立，需要進行試驗得出驗證結論 穩定性研究資料 要求：

1.在說明書聲稱的條件下，留樣。長期穩定性

2.產品運輸等不利條件下可能產生的影響、溫濕度震動等，可以模擬條件 3.開瓶后上機（如有），可能會有積累的穩定性

其他根據產品特性來看，必要時提交加速破壞試驗； 做半年，提交注冊資料，然后接著做再變更是可以的 穩定性，至少三批。每批都要做到聲稱的有效期后。

凡是說明書中，對標準質控品有額外的開瓶穩定性要求，應在標準和研究資料中單獨提出。臨床試驗部分

省級以上衛生機構，比16號令放寬 中心情況：不是省級機構但是藥理基地，需要蓋藥理機構章，可以接受

專科醫院等特殊情況，不能濫用。應特指一些特殊產品。在選擇單位時應優先考慮省級以上醫療單位 特殊傳染病在有些疾控中心可以做，但也可能要求增加臨床單位臨床數據 比如H1N1,雖然很多企業都在CDC做。但最后都被要求補充臨床單位病例 肝炎艾滋產品允許三家里有一家是中檢所 戒毒中心僅限毒品檢測

臨床數量，臨床標本數量不足的情況下可以多選醫院

倫理委員會——可以只通過牽頭單位倫理委員會，如果不通過倫理，必須由醫院出具不需要倫理的證明 臨床具體樣本數量并不是首要因素。臨床樣本選擇、人群選擇，干擾樣本的科學選擇比較重要。臨床試驗機構簽章指臨床試驗機構公章，和/或臨床試驗主管部門公章

臨床前檢驗報告，可以是企業自檢報告，目的是保證用于臨床的產品，其質量滿足產品的質量要求。生產及自檢記錄內容，一般沒什么問題，但進口產品往往會僅提交成品檢驗報告，不行的。包裝標簽樣稿，應提交每種包裝規格包裝標簽樣稿

體系考核報告覆蓋 誰考核向誰申請覆蓋 重新注冊部分

重點：體系有效，不良事件情況

重新注冊合并變更申請，必須在申請表中提出，目前國內法規要求不盡詳細，因此企業應以法規未依據，明確變更申請項目，讓評審人員了解企業變更具體內容 說明書作為注冊證附件，所以說明書有任何修改都視為變更（樂爸個人理解：企業應注意規避重新注冊合并變更情況；如無法規避則需要明確并保證藥監局能夠理解）許可事項變更

進口產品注意國外產品哪些變更屬于國內法規要求的許可事項變更？

說明書的改變，無論許可事項還是行政事項改變，都要按照變更來做，不能按說明書備案來做。增加適用機型

升級儀器產品，需要按照新增適用機型來進行 增加臨床測定用樣本類型——

如果適用的樣本類型有很大差異，不建議在同一個注冊單元來做

對于血清、血漿等樣本，可能存在符合性驗證差異并不大的情況，但對于定量檢測產品而言，往往不太可能。

注意問題——針對變更申請環節 1.變更事項要明確

2.提交對應詳細的試驗資料

3.提交變更前后說明書與標準的對比表 4.充分認識產品變更的復雜性 常見問題：

1.一致性問題，涉及面廣。對每一種情況的描述在不同的申報資料中均應該保持一致，甚至有些明顯是拿先前資料直接替換。出現這種問題的資料，評審老師會特別關注。企業在提交資料中，很明顯的錯誤應該盡量避免

2.收到補充資料后應當按要求補充齊全，并一次性提對不清楚的問題可以按照中心咨詢的規定進行咨詢 如果企業補充資料時，不能夠一次性補齊又缺乏必要溝通的可以按照退審處理。

如果主審提出的問題不合理，可以進行交流，但不能夠對評審中心主審人員提出的問題置之不理。企業咨詢應遵守審評中心規定時間要求 企業注冊申報資料，不可以反復修改

企業在遞交注冊資料前，應對資料內容及關鍵項目進行仔細的核查，如果在審評過程中應盡量避免隨意變更的情況，如有必要的變化，需要先與諸神人員溝通。

臨床簽章，藥理基地章醫院章聯合醫政處的章可以，單純檢驗科章不可以接收。

不能因為自己產品的某個問題某次沒有被評審老師發現而認為是評審中心的默許，目前在增強評審力量，評審內容也在逐漸趨于細致。其他問題：

1.審評中心僅針對產品技術資料審評，體系考核或者其它問題應按照法規要求自行或找相應部門解決

省級醫院——醫院執業許可證上主管部門為省級衛生機構的

為統一審評尺度，三處會加快指導原則的編寫，會及時公布的

第五篇：變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器技術審評資料技術要求

變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器技術審評資料技術要求

1.目的

進一步提升我省藥品研發整體水平，規范申請人對變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器補充申請申報資料的撰寫，提高申報質量。2.適用范圍

適用于《藥品注冊管理辦法》的“藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”第21項：變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（除進口藥品、國產注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑及使用新型包材外）注冊申請事項。

適用于變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（按照國家食品藥品監督管理總局辦公室關于加強藥用玻璃包裝注射劑監督管理的通知（食藥監辦注[2012]132號）。3.依據

《藥品注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第28號）《關于加強藥用玻璃包裝注射劑監督管理的通知》（食藥監辦注[2012]132號）

《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》（《中國藥典》2010年版二部附錄XIX C）

《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》國家食品藥品監督管理總局通告（2015年第3號）

《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》（國食藥監注[2006]678號）

《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》（國食藥監注[2008]242號）

《已上市中藥變更研究技術指導原則》(國食藥監注[2011]472號)《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》(YBB00142002)4.申報資料的項目及相關要求

4.1藥品批準證明文件及其附件的復印件

包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件（或藥品再注冊批件）、補充申請批件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統一換發藥品批準文號的文件等，附件包括上述批件的附件，應當包括藥品質量標準、說明書備案件等。4.2 證明性文件

《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件。4.3直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準

4.3.1變更原因并詳細描述變更的理由和依據

應具體描述變更情況及變更原因、說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性，提供擬使用包材在同給藥途徑/同劑型/同品種上市產品中已有使用的情況說明或依據。提供變更前后包裝材料相關特性的對比數據，說明變更后包材與原包材具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能等。變更后產品的穩定性不得下降。如果原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此特性。

4.3.2提供擬使用包材的包材注冊證、質量標準等證明文件

所提供的包材注冊證應在有效期范圍內，并提供包材所執行的質量標準及檢驗報告書。4.4藥學研究資料

4.4.1連續3個批號樣品的檢驗報告書

需提供變更后連續3個批號樣品的按現行質量標準檢驗的檢驗報告書。4.4.2穩定性研究試驗資料 4.4.2.1樣品信息

應提供完整的試驗用樣品信息，包括品名、規格、包裝規格、批號、批生產量、內包裝材料或包裝情況、原料藥來源、生產時間、生產者、生產地點以及主要生產設備（名稱、型號、生產能力范圍）等。

試驗用樣品原則上要求連續三批上市生產規模的藥品。如果有充分的理由，也可采用中試規模產品進行穩定性試驗。

4.4.2.2變更前后包裝材料相關特性的對比數據

應提供變更前后包裝材料相關特性的對比數據，如水分/氧氣滲透能力，避光功能等，以表格等形式列出。

4.4.2.3穩定性研究的試驗方法

（1）應提供穩定性研究方案，方案應包括穩定性考察條件（注明溫度、濕度范圍，或其他特殊條件）、考察項目和考察時間點的設置情況，試驗開始時間、檢驗依據、檢測分析方法及判定標準。

對于以下兩種情形：（1）變更非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等，其中不得含有機溶劑）直接接觸藥品的包裝材料或容器；（2）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀，但包裝材料不變且變更后藥品包裝數量未發生變化。以上情形可不進行藥物和包裝材料、容器之間相容性研究。

（2）長期試驗一般應在溫度25±2℃、相對濕度60%±5%或溫度30±2℃、相對濕度65%±5%條件下進行試驗。

對于直接接觸藥品包材為半滲透性容器的液體、半固體制劑，例如低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩定性研究應符合《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》、《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》和中國藥典2010 年版二部中《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》等相關指導原則的要求，即長期試驗應在溫度25±2℃、相對濕度40%±5%，或溫度30±2℃、相對濕度35%±5%的條件下進行，并考察水分或溶劑等損失情況。長期試驗是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH條件下進行，由研究者自行決定。

（3）加速試驗一般應在40℃±2℃、RH75％±5％條件下進行試驗，在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測。如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質量發生了“顯著變化”，則應進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

對于直接接觸藥品包材為半滲透性容器的液體、半固體制劑，例如低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩定性研究應符合《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》、《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》和中國藥典2010 年版二部中《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》等相關指導原則的要求，即加速試驗應在40℃±2℃/不超過（NMT）25%RH條件下進行。如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點發生了除失水外的質量顯著變化，則應進行中間條件試驗，中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月），以評估30℃溫度對質量的影響。如果在加速試驗放置條件下，僅失水一項發生了顯著變化，則不必進行中間條件試驗；但應有數據證明制劑在建議的有效期內貯藏于25℃/40%RH條件下無明顯失水。

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH為長期試驗條件，則無需進行中間條件試驗。

對采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等的穩定性研究中可不要求相對濕度。

對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的條件進行試驗。

對溫度敏感藥物（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進行。對擬在-20℃以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的制劑，酌情進行加速試驗。

（4）考察時間點按《中國藥典》所附指導原則進行設置，長期試驗時間點一般應為0、3、6、9、12、18、24、36個月等，加速試驗一般為0、1、2、3、6個月等。

（5）考察項目應根據質量標準和《中國藥典》所附指導原則設置。一般應選擇在產品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，所選取的項目應能較全面、客觀地反映產品的穩定性。主要包括物理、化學、生物學和微生物學等方面的指標，以及穩定劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統)等。對于微生物學指標（無菌、細菌內毒素、微生物限度等），可在起始點、終點考察。另外，還應根據高濕或高溫/低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。

原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質（工藝雜質、降解產物等）、對映異構體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應根據品種的具體情況，有針對性地設置考察項目，如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內毒素/熱原、無菌、可見異物等。

制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質（降解產物等）、水分和含量等。另外，還應根據劑型的特點設置能夠反映其質量特性的指標，如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質體的包封率及泄漏率等。

（6）所用分析方法應經過充分的驗證，并能指示制劑的穩定性特征。增加質量標準以外的考察項目或采用非質量標準的檢測方法，應按照《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》及《中藥質量標準分析方法驗證指導原則》要求提供方法學驗證資料。

（7）應當注明穩定性試驗所用主要儀器設備（名稱、型號、生產能力范圍）、數據采集處理所用工作站及版本。不建議使用N2000、Easy3000等未通過體系認證的液相工作站。

（8）應當注明穩定性試驗所用對照品的來源、批號、含量；采用工作對照品的，應提供完整的標定記錄。

（9）應當注明穩定性試驗是否按照藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行，如不一致，如檢查項目和實驗方法發生變化，需按照藥品注冊標準變化等有關技術要求進行相應的研究工作。

4.4.2.4藥物和包裝材料、容器之間相容性研究

對于以下情形：（1）對于無菌制劑，任何可能影響到產品無菌性能的改變及其他質控指標的改變，例如：將玻璃安瓿變更為帶有丁基膠塞的玻璃瓶；從其他包裝系統變更為預填充系統；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包裝容器的大小和形狀發生改變等；（2）去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。（3）包裝系統中附帶的給藥裝置或者給藥系統中可能影響到產品給藥劑量準確性的裝置部分發生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統。（4）變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產品中未曾使用過，如新批準的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。（5）除4.4.2.3中提及的兩種情形之外的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/輸液袋等，以上情形在穩定性研究中，除根據藥品特點進行的各項檢查外，還需關注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產品內，或者產品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性的影響。具體研究按照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》、《已上市中藥變更研究技術指導原則》和《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》（YBB00142002）等相關指導原則開展研究。

4.4.2.5提供穩定性試驗結果

以數據匯總表形式提供穩定性試驗結果。一般應提供變更前后6個月加速和12個月以上長期的穩定性對比數據。匯總表應包括批號、規格、考察時間（包括具體試驗日期）、考察項目及限度要求、考察結果（有具體測試數值的項目應提供具體數值，不能以符合規定描述）及與0月檢測結果進行比較的變化率等信息。同時，應與原包裝產品的穩定性情況進行比較。4.4.2.6提供穩定性研究實驗圖譜

需目視檢查的項目（如薄層色譜、顯微鑒別等）應提供相應的彩色照片，照片應按試驗時間整理，注明試驗條件、試驗日期、樣品編號等信息，并由實驗操作者簽名確認，并由質量負責人簽名復核。

IR、UV、HPLC、GC等需提供原始實驗圖譜的復印件，根據考察項目、批號等按試驗時間順序分類整理、編號，并建立圖譜索引目錄，說明圖譜的試驗內容。圖譜上應有帶存盤路徑的原始數據文件名、數據采集時間、全部色譜峰的參數（保留時間、峰高、峰面積、定量結果、積分標記線、理論塔板數、拖尾因子、分離度等）等詳細試驗信息，并由實驗操作者簽名確認，并由質量負責人簽名復核。有關物質圖譜應按質量標準規定的比例打印。

4.4.2.7穩定性研究結果評價

對試驗結果進行分析評價并得出初步的結論。比如采用圖表進行趨勢分析，判斷各考察時間點的所有項目是否全部合格，各考察項目隨時間的變化情況及趨勢，是否有變化異常的數據及引起變化的原因，如果穩定性數據表明試驗樣品的降解與批次間的變異均非常小，從數據上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時通常不必進行正式的統計分析，只需陳述省略統計分析的理由即可。如果穩定性數據顯示試驗樣品有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則應通過統計分析的方法進行分析。

4.4.3變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（按照國家食品藥品監督管理總局辦公室關于加強藥用玻璃包裝注射劑監督管理的通知（食藥監辦注[2012]132號）的補充申請

此類申請除了按照以上申報資料要求外，根據《關于加強藥用玻璃包裝注射劑監督管理的通知》（食藥監辦注[2012]132號）要求，還需提供：（1）制劑企業的包材入廠和包材廠家出廠的連續三批包裝材料的全檢報告，其檢驗結果應符合121℃顆粒法耐水性1級和內表面耐水性HC1級標準。（2）按照《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》（YBB00142002）、《玻璃顆粒在121℃耐水性測定法和分級》（YBB00252003）、《121℃內表面耐水性測定法和分級》（YBB00242003）等相關技術要求進行研究并提供資料。4.5修訂的藥品說明書樣稿、藥品標簽樣稿及其詳細修訂說明

應提供修訂的藥品說明書樣稿、藥品標簽樣稿及其詳細修訂說明。