第一篇：抗腫瘤藥物的研發歷程 藥學概論論文

抗腫瘤藥物的研發歷程

摘要：通過閱讀文獻和期刊資料，對抗腫瘤藥物的研發歷程做了簡單的概述：1.全球范圍內的抗腫瘤藥物研發簡述；2.我國自早期至今的發展階段及未來趨勢；3.中國藥科大學在抗腫瘤藥物研究上取得的成果。全球歷程：

抗腫瘤史,在各國的文獻均有論述，一般我們認為真正標志著科學研究的開端是20世紀40年代，美國耶魯大學發現氮芥能治療惡性淋巴瘤的研究成果，這一成果致使全球的藥物研究腫瘤開始全面展開，開始四處搜尋抗腫瘤的新型藥物。

然而，早期腫瘤研究大多為個人或者小團體之間的研究，在全球范圍內顯得非常分散，導致成果平平。在二十世紀50年代左右，美國（美國國立癌癥研究所NCI）和歐洲（歐洲腫瘤協作組織EORTC）相繼成立了特定的抗腫瘤藥物研究組織，研究才開始比較集中起來而得以充分的展開，找到了數十種有抗腫瘤活性的物質。這一時期的研究成果顯著：氟尿嘧啶、環磷酰胺等藥物研究都取得了重大突破。此后分子腫瘤學開始發展，人們開始從分子角度了解腫瘤的產生原因。

二十世紀70-80年代，臨床中應用的抗腫瘤藥物主要作用機理是通過對細胞有絲分裂過程的干擾而抑制腫瘤的增殖，該類藥物多為體內DNA的類似物，也就是人們的研究開始往更細微的方向展開。研發成果中20種有效抗癌藥物能夠對7、8中惡性腫瘤取得有效餓治療效果，成果令人欣慰。也產生了癌細胞動力學、抗腫瘤藥物藥理學、腫瘤化學治療等多個化學分支學科，研究算是走上了真正的正軌。后來，生命科學研究開始飛速發展，抗腫瘤研究開始漸漸能夠闡述惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞周期的調控、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程，研究飛速得到突破。

90年代以后，科學家開始將腫瘤藥物研究往高選擇性、高效、低毒等方向上發展，藥物開始呈現更加人性化的面貌，完善新型藥物成了重點。

21世紀抗腫瘤藥物有了更新的進展：科學家研制成功多種抗腫瘤靶向藥物；患者的個體治療也開始受到關注；科學家紛紛開始嘗試與其他類藥物結合抗擊腫瘤。抗腫瘤藥物在逐漸被完善卻還是無妨找到真正高效的抗擊惡性腫瘤的藥物，而全球的科學家正在努力研究，創造出更高效的藥物，為抗擊腫瘤做著偉大的貢獻。

中國抗腫瘤藥物研發：

我國抗擊腫瘤的歷史對于全國性的成果而言，顯得有些落后，這與我國的國情也是密不可分的。我國的抗腫瘤藥物研發歷史大致可分這樣幾個階段：

早期：在新中國成立的十幾年里面，我國科學家對抗腫瘤藥物進行了早期研究，從中積累了一定的實踐與經驗。因為當時中國特殊的社會背景，解放后百廢待興，科研人員及其的缺乏，在其他各項傳染病遺傳病的治療研究上與國際水準都存在著很大的差距，更不必說是像腫瘤此類絕癥的治療技術了。欣慰的是：1955年在全國向科學進軍的浪潮下，抗癌藥開始引起醫學界關注，并有意向提出抗癌抗生素的研究工作。后一年，抗癌藥物研究正式開始被國家列入科研規劃中，逐漸受到科學人士以及國家領導的關注。許多醫藥院校也開始參與研究抗腫瘤藥物的行列中來。

中期：20世紀50年代，與全球同步的，我國的藥物研究也開始興盛起來。當時的中國正在大躍進的浪潮中，大舉提倡解放思想，科學研究更是在群眾中搞的如火如荼，因此抗腫瘤藥物的研究也迅速升溫，科學家積極收集中草藥，發現了許多的苗子藥。在接下來的十年中，全國掀起了研究六類抗癌藥物的熱潮，取得了不錯的成績的同時，也為我國抗腫瘤藥物研究奠定了很好的基礎。

發展時期：在鄧小平爺爺領導的改革開放浪潮下，中國抗腫瘤藥物的研究工作開展的盡然有序。由改革開放推動，我們接觸國際新技術的機會越來越多，不少學者以及科研人員被派出國考察、學習，與國外學校、機構合作研究，參加學術交流活動。這使我國更加熟悉抗腫瘤藥物研究的新動向，我國的研究技術開始追趕國際領先水平，探求更新更廣闊的思路，這些都對腫瘤的研究起到了非常重要的作用。中國科研人員開始引進先進的國外抗腫瘤技術，仿制出了多種新型抗腫瘤藥物，對中國臨床治療提供了強大的后盾。值得一提的是，我國也自主研發了多種藥物，創新研究取得了一定的進展，例如在短短十幾年中，中國科學院上海藥物研究所便研發了十幾種新藥。

二十一世紀以來，抗腫瘤藥物的研究發展很快。2001年國家自然科學基金抗腫瘤藥物藥理學就有大40項的自由申請，值得一提的是，抗腫瘤學科還是形成了的許多科學分支中申請項目最多的分支。這項學科主要涉及天然抗腫瘤活性物質的開發，尋找新的藥物作用靶點，運用新技術、新方法深入探討抗腫瘤藥物的分子作用機制等，多數針對難治實體瘤如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

未來趨勢：近年來，靶向抗腫瘤治療模式逐漸成為臨床全新而有效的方式，該方法在提高療效的同時，可以大幅度減低患者發生副作用的風險。并且2011醫學科學前沿論壇暨第十二屆全國腫瘤藥理與化療學術會議召開，會議也在近年來抗腫瘤新藥研發、抗腫瘤藥物再評價、腫瘤分子標志物的發現以及腫瘤個體化治療等進行了大會專題報告，內容涉及到分子靶向抗腫瘤藥物的研發歷程。與此同時正在研制中的天然(中草)抗腫瘤藥物和生物工程重組抗腫瘤藥物也是抗腫瘤藥物的開發熱點，靈芝抗腫瘤作用引發國際醫學界的極大關注。

我校的研究成果：

由中國藥科大學自主研發的抗腫瘤一類新藥藤黃酸在2004年確定為國家863計劃第三批新立項項目。課題負責人為尤啟冬,郭青龍。該項目是具有自主知識產權的國家一類新藥。目前正在進行藤黃酸臨床研究。現已基本完成國家“863”計劃的各項指標，并于2003年將抗腫瘤一類新藥藤黃酸成功轉讓給江蘇康緣藥業股份有限公司，轉讓經費1800萬元人民幣，產生了較顯著的社會及經濟效益。我校還有江蘇省藥效研究與評價服務中心。中心建立一套包括細胞毒類藥物、腫瘤血管生成抑制劑、腫瘤耐藥逆轉劑、腫瘤分化誘導劑、腫瘤治療增敏劑、抗腫瘤轉移、中藥復方祛邪扶正增效減毒、抗腫瘤藥物體內作用的藥效學研究和評價體系及抗腫瘤藥物作用新機制的研究，為抗腫瘤新藥創制提供設施條件和公共服務。

參考文獻： 1.陳竹紅.鉑類抗腫瘤藥物的發展歷程及臨床評價.《中國藥業》, 2009年05期；

2.上海科學技術情報研究所.《抗腫瘤藥物的研發歷程》.健康雜志專欄，2010年10月24日；

3.抗腫瘤藥市場研究報告(2010).廣州標點醫藥信息有限公司,2010年； 4.劉華鋼，梁秋云，黃慧學.《天然抗腫瘤藥物的研究進展》.中國論文下載中心, 2008年5月19日；

5.佚名.中國抗癌協會抗癌藥物專業委員會.2011醫學科學前沿論壇暨第十二屆全國腫瘤藥理與化療學術會議召開，2011年4月29日；

6.張誠.中國藥科大學抗腫瘤一類新藥藤黃酸列入國家863計劃項目.《科技日報》，2005年4月4日；

第二篇：抗腫瘤藥物研發趨勢分析心得

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抗腫瘤藥物研發趨勢分析

發布日期：20120716 欄目：化藥綜合評價

標題：抗腫瘤藥物研發趨勢分析 作者：陳曉媛 張虹 高晨燕 楊志敏 部門：化藥臨床一部 1 前言

癌癥是嚴重威脅大眾健康的惡性疾病。大多數腫瘤預后差，生存時間短，缺乏可治愈的手段，存在高度未滿足的臨床需求，近年已經逐步上升為導致死亡的首要原因。亟需新的治療手段發現。

在過去的10年時間里，隨著基礎醫學的研究進展，以及臨床治療模式的轉變，一些新的抗腫瘤藥物靶點的發現，抗腫瘤藥物領域的研發發生了巨大變化，從傳統的細胞毒類藥物轉向了非細胞毒類的靶向藥物開發。本文對2005年1月1日至2011年12月31日期間，國家食品藥品監督管理局(SFDA)受理的抗腫瘤新藥申報情況進行了梳理和回顧，從中總結和分析過去十年抗腫瘤藥物研發主要趨勢以及未來預測，期望為抗腫瘤藥物研發相關人員提供參考。主要趨勢分析：

2.1 抗腫瘤藥物成為創新藥研發的焦點

因為疾病的難治性，臨床需求的迫切性，抗腫瘤藥物一直都是創新藥研發的熱點，而在近幾年更是成為了熱點中的“熱點”。國內外各大制藥企業都加大了抗腫瘤藥物研發的投入。原來以抗腫瘤藥研發為主的企業繼續加強，比如羅氏，一些原本非腫瘤領域的企業也加入了這個行列，通過并購、合作等辦法擴充自身的腫瘤產品線。據統計，clinical trial網登記的臨床試驗中有大約40%為腫瘤藥物,國外公司在2010年進入臨床試驗的化合物大約是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗腫瘤創新藥申報量占所有創新藥比例，從2005年的10%左右上升到2010年的近40%，無論是國產新藥，還是進口新藥申報數量都出現倍增[2]。在國家重大新藥創制專項中申報候選化合物中也有近60%為抗腫瘤藥物。

導致這一結果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老齡化，經濟水平的提高帶來了對健康的高度關注，在多種腫瘤疾病中依然存在高度未滿足的治療需求。即使陸續有新的藥物上市，改善了臨床狀況，但并沒有顯著改觀。其次，因為對于腫瘤分子生物學研究進展，新的靶點發現，促進了新藥的發現，在其它領域創新性靶點發現相對較少。而且由于耐藥的問題，腫瘤往往容易復發，也由此催生了新一代產品的開發。最后，更為主要的原因是在過

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抗腫瘤藥物研發趨勢分析

去十年中分子靶向腫瘤藥物上市所帶來的巨大成功的刺激。雖然全球制藥業總體銷售利潤增長放慢，但在腫瘤藥物市場仍保持成倍的增長，腫瘤藥物已經成為一個巨大的利潤增長點。以美國市場統計，2000年銷售榜排名前十位的藥物中只有2個年利潤超過10億美元，到2010年，排名前10位的都超過了10個億，而且是一半都是靶向藥物，其中又以單抗為領軍人物，如貝伐單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗，小分子靶向藥物中則以伊馬替尼為最[3]。這些藥物價格昂貴、需要長期持續用藥并且聯合用藥，大大增加了每例患者治療費用。國內銷售市場也是如此，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相較于往年甚至達到5-10倍的增長。這意味著每一個新藥上市都是“重磅炸彈”。如此高額的利潤勢必吸引更多企業都想在其中分一杯羹。2.3 分子靶向抗腫瘤藥物研發成為主流

傳統的細胞毒類藥物非特異性的阻斷細胞分裂從而引起細胞死亡，在殺死腫瘤細胞的同時，也破壞了人體正常細胞，容易引起治療相關的毒性，反而可能縮短患者壽命。因此研究開發可選擇性殺傷或抑制腫瘤細胞的新作用機制的抗腫瘤藥物成為研究者的目標。分子生物學和細胞生物學的快速發展揭示了很多腫瘤細胞生長、增殖和調控的分子機制,在此基礎上陸續發現了多種抗腫瘤的新藥物靶標。這些靶點具有相對特異性，可阻滯腫瘤生長或減少對正常細胞的作用，毒性相對較輕。由此，抗腫瘤藥物開發從細胞毒類藥物和廣譜的細胞周期抑制劑轉向更具特異性的細胞信號轉導抑制劑，包括大分子單克隆抗體和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)為研發最熱一類抗腫瘤藥物。2005年以前，SFDA受理的TKI類新藥不足5個，而到了2011底，累計申報總量已經超過50個。下面表

1、表2總結了截至2011年12月31日我國受理審評審批的小分子酪酸激酶抑制劑狀況，包括國外公司產品和國內公司產品。可以看到，幾乎各個大的跨國制藥公司均有涉足，并且每個公司還不只一個產品。

酪氨酸激酶是在細胞信號轉導通路當中的一類關鍵酶,按結構可分為受體型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)和非受體型酪氨酸激酶(nonreceptor tyrosine kinase,nRTK)兩種。RTK通常是一類具有內源性RTK活性的細胞表面受體,它具有一個胞外配體結合區域、一個跨膜區域和一個胞內激酶區域.根據其細胞外配體結合區域結構的不同,為可進一步分為四個亞類：第一、表皮生長因子受體(epidermal grow th factor receptor,EGFR)家族,是細胞外信號傳遞到細胞內的重要樞紐,它在信號轉導、細胞增殖與分化以及各種調節機制中發揮著重要作用;其主要成員有EGFR(HER1/erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB 3)和HER4(erbB 4)；第二、胰島素受體(insulin receptor,INSR)家族,包括胰島素受體、胰島素樣生長因子受體(IGF1-R)

貳 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心

抗腫瘤藥物研發趨勢分析

等,在血細胞腫瘤當中常見此類受體的高度表達;第三、血小板衍生生長因子受體(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)家族,主要包括血小板衍生生長因子受體α亞型(PDGFRα)、血小板衍生生長因子受體β亞型(PDGFRβ)、集落刺激因子-1受體(CSF-1R)和干細胞因子受體（stem cell factor receptor,c-kit);第四、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)家族,由FGFR-

1、FGFR-

2、FGFR3-和FGFR-4組成,它們可調節多種細胞生長、分化等過程,在血管生成、傷口愈合和腫瘤發生等過程中發揮著重要作用。此外,還有一類比較常見的受體型酪氨酸激酶,即血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)家族,包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4),這類受體能促進調節血管生成,對血管內皮細胞具有促分裂和趨化作用。

nRTK一般沒有胞外結構,通常存在于細胞膜或細胞質中,nRTK中與細胞生存和增殖有關的激酶家族主要包括SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC和SYK等。

由表1、2可見，當前小分子酪氨酸激酶抑制劑針對的靶點主要集中在EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL等幾個酪氨酸激酶家族。目前取得成功的產品也主要是針對這些靶點。肝細胞生長因子（HGF）及其受體c-Met蛋白也是目前研究較多的一個，并且很有可能成為下一個成功的靶點。因為腫瘤的生長和存活不僅僅依賴于一種受體或一種信號通路，作用于多個靶點的單藥可能產生多種藥理活性，達到對信號通路多個環節的抑制，因此，作用于多個靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑似乎是當前的主要開發方向，大約占3/4。

表1.截至2011年12月31日SFDA受理申報的小分子酪氨酸激酶抑制劑（國外公司產品，29個）

產品 甲磺酸伊馬替尼

吉非替尼

作用靶點 Bcr-Abl/PDGFR/C-kit

EGFR

國外/國內上市時間/研究階段

2001.5/2002.4 2002.7/2004.12

適應證/目標適應癥 CML/ALL（Ph+）/GIST NSCLC(EGFR突變一線，二/

三線)鹽酸厄洛替尼 甲磺酸索拉非尼

EGFR VEGFR/PDGFR/CRAF /BRAF/c-KIT/FLT-3 蘋果酸舒尼替尼 VEGFR/PDGFR/c-KIT

/FLT-3 達沙替尼 Bcr-Abl/PDGFR /C-kit/SRC 尼洛替尼 Bcr-Abl/PDGFR,C-kit

2007.7/2009.7

CML（Ph+）(二線)

2006.6/2011.9

CML/ALL（Ph+）

2006.1/2007.11

RCC

2004.11/2006.4 2005.12/2006.9

NSCLC（二/三線，維持）

RCC 叁 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心

抗腫瘤藥物研發趨勢分析

甲苯磺酸拉帕替尼

培唑帕尼

EGFR，HER2 VEGFR1-3/PDGFR

/C-kit

2007.3/NDA 2009.10/NDA

MBC RCC INC424 凡德他尼 Crizotinib 丙氨酸布立尼布

阿昔替尼 PF-00299804 HKI-272 SKI-606 BAY73-4506

JAK VEGFR-2,EGFR C-Met/HGFR/ALK VEGFR，FGFR VEGFR1-3，KDR EGFR/HER2/HER4 EGFR，HER2 Bcr-Ab1，Src VEGFR？2/3,PDGFR

FGFR/C？Kit

2011.11/Ⅲ期 2011.4/NDA 2011.8/NDA Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ/Ⅲ期

骨髓纖維化 甲狀腺癌 NSCLC(ALK+)

HCC RCC NSCLC MBC CML，MBC CRC，GIST Bay86-9766 馬來酸西地尼布

PKC412

MEK VEGFR-1-3 VEGF/FLT-3/KDR C-kit/PDGFR

Ib期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅲ期

胰腺癌 CRC，NSCLC

AML BKM120 TKI-258

PI3K VEGFR1-3/PDGFR FGFR1-3/C-Kit

Ⅱ期 Ⅱ期

子宮內膜癌 HCC INC280 BIBW2992 BIBF1120 OSI-906 ABT-869 IY5511HCl

c-MET EGFR/HER2 VEGFR/FGFR/PDGFR

IGF-1R VEGFR，PDGFR

Bcr-Abl

I/II期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅱ期

NSCLC NSCLC NSCLC HCC HCC AML 注：NDA：申報生產

表2.截至2011年12月31日SFDA受理申報的小分子酪氨酸激酶抑制劑（國內公司產品，25個）

產品 鹽酸埃克替尼 甲磺酸氟馬替尼 甲磺酸阿帕替尼

作用靶點 EGFR Bcr-Abl VEGFR/PDGFR /c-Kit/c-Scr 蘋果酸法米替尼 C-Kit/KDR/PDGFR

肆

I/Ⅱ期

國內上市時間/研究階段

2011.6 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期

適應證/目標適應癥

NSCLC CML（Ph+）

胃癌 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心

抗腫瘤藥物研發趨勢分析

VEGFR3/Flt1,3/Ret/c-Src 馬來酸海那替尼

c-Kit/VEGFR2,3 PDGFR/KDR/Flt/Ret 托西酸西帕替尼 馬來酸吡咯替尼 索凡替尼 呋喹替尼 席栗替尼 鹽酸西莫替尼 蘋果酸他菲替尼

EGFR，HER2 EGFR/HER2/c-Src VEGFR1-3/FGFR VEGFR1-3 EGFR EGFR VEGFR1-3/PDGFR /c-Kit/Ret/Flt-3 對甲苯磺酸噻爾菲尼 麥他替尼氨丁三醇 琥珀酸易吡替尼 鹽酸安羅替尼 甲苯磺酸艾力替尼 甲磺酸普喹替尼 c-Kit/KDR/PDGFR

c-Met/KDR EGFR VEGFR1,3/C-kit/PDGFR

EGFR，HER2 PI3K/KDR/PDGFR

/EGFR/Akt 德立替尼 VEGFR/FGFR/PDGFR

C-Kit/C-Src CM082 馬來酸舒布替尼 KDR/PDGFR/c-Kit/Flt3 VEGFR1,2,3/C-kit/PDGF

R 硫酸美迪替尼 Bcr-Abl/c-Kit/PDGFR/Sr

c 沃利替尼 甲苯磺酸多納非尼 甲苯磺酸賽拉替尼

c-Met VEGFR/PDGFR/RAF

EGFR/HER2

IND IND IND

IND

IND IND IND IND I期 I期

----

I期

-注：IND：申報臨床

其次，在各大公司的靶向藥物產品線有明顯的重疊。針對同一靶點的藥物可能有多個藥物正在研發，比如EGFR，已經上市3個，另外尚有3個藥物正在早期臨床階段，還未包括針對EGFR的單抗類產品。針對EGFR/HER2雙靶點的也有6個。而針對VEGF已經超過10個了。同時，也有多個藥物在同一個適應癥中開發，多集中在發病率高、市場潛力大的瘤種，以NSCLC為最多。另一方面，因為高發瘤種競爭的激烈導致更多公司轉向或分散至 伍 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心

抗腫瘤藥物研發趨勢分析

其它少見的瘤種，結果連小適應癥也變得擁擠了。比如腎癌（RCC），自從索拉非尼批準上市以來，腎癌的申請明顯增多。因此，如何在當前競爭激烈的情況下，制定合理的研發策略，找準合適的臨床定位就顯得頗為重要了。2.4 生物標志物（Biomarker）細分腫瘤市場

在過去十年里，腫瘤領域另一個突出的研究進展是生物標志物確定及其診斷試劑的開發利用使得某些腫瘤領域對病人分層篩選和個體化治療模式成為現實。自從他莫昔芬定位于雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌患者治療以來，目前已經有15個藥物批準用于特定的人群，包括21個生物標志物[4]。僅在2011年，FDA批準的新藥中就有三個是針對特定亞組人群的：Adcetris(brentuximab vedotin;Seattle Genetics)用于CD30表達的何杰金氏病；Xalkori

(vemurafenib;Genentech and(crizotinib;Pfizer)用于ALK陽性的NSCLC；ZelborafDaiichi-Sankyo)用于 BRAFV600E突變的黑色素瘤[5]。而且估計當前有超過80%的腫瘤藥物臨床試驗中都會伴隨著生物標志物的探索研究。

由于生物標志物的鑒定，醫生們可以為他們的病人依靠診斷技術選擇最有效的藥物。NSCLC可能是目前進展最為迅速的領域，根據其分子病理學特征，已經明確鑒定的幾個獨立的亞組人群及其治療：1）EGFR突變人群，首選針對EGFR靶點的TKI包括吉非替尼、厄洛替尼等治療；2）EGFR耐藥突變人群（包括T790M），則推薦針對EGFR/HER2雙靶點的TKI治療，或c-Met聯合第一、二代的EGFR TKI治療；3）K-ras突變人群，推薦MAPK和AKT/PI3K抑制劑聯合治療；4)EML4-ALK陽性人群，推薦ALK抑制劑治療。目前，研究發現EGFR耐藥除T790外，20%可能由于C-met擴增，ROS1易位也可能是獨立于EGFR，K-RAS，EML4-ALK基因之外的突變，將來可能細分出新的亞組人群，可能有效藥物包括c-Met抑制劑、ROS1抑制劑正在相應人群中進行研究[6]。也有一些研究提示針對以上不同靶點聯合給藥可能克服耐藥，帶來優于單藥的效果。

依據生物標志物選擇研究人群和治療用藥人群可能是將來的趨勢，但對于研發者來講可能是個雙刃劍。一方面生物標志物可以提高特異性，選擇獲益優勢人群進行臨床試驗，避免被無效人群稀釋，提高有效性，臨床試驗樣本量也可以更小。但另一方面，它無疑縮窄了用藥人群，增加了入組難度，并且多個具有同樣靶點的藥物競爭同一小的人群。對企業來講，即使藥物成功上市，可能收益會小于預期，并非企業所愿。而且此類藥物往往必須伴隨診斷試劑開發，相應帶來的開發成本增加也需要考慮在內。3 討論

分子靶向藥物研發蓬勃熱烈，有一些成功上市的產品，對臨床治療也取得了一定改善，陸 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心

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但實際并不像期望的那樣成功。迄今為止，批準上市的靶向藥物共26個，其中有11個為單抗，15個為小分子化合物[7]。但這些藥物中鮮有像第一個小分子酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼那樣在CML治療上取得突破性進展。2011年ASCO會議回顧了過去5年來9個生物制品在8個不同的癌癥中進行的15項關鍵研究結果，獲得的PFS和OS的延長不過2-3個月，而且還伴隨著昂貴的治療費用和一定的毒性[8]。有研究者開始質疑在腫瘤領域這么大的投入是否值當？

分析起來，藥物開發失敗原因是多方面的，需要找到正確的靶點、正確的藥物、正確的診斷試劑以及敏感的腫瘤，缺一不可。有時針對正確的靶點開發了錯誤的藥物，有時則針對錯誤的靶點開發了正確的藥物。有時臨床試驗的設計、研究人群的選擇則決定了成敗。比如同樣針對b-raf，索拉非尼針在黑色素瘤研究中并未取得成功，而vemurafenib則證明了其有效性，獲得FDA批準，因為其關鍵性試驗中進行了病人的篩選。同樣針對EGFR，吉非替尼在NSCLC研究(ISEL)中未證實生存獲益，而厄洛替尼則在BR21研究中獲得了成功。吉非替尼在后來的IPASS研究中，選擇亞組分析中更有效的人群-腺癌、非吸煙患者進行，結果取得成功。最終發現，EGFR突變是影響療效的關鍵預后因子，因為上述人群中存在高的EGFR突變率導致了目前的結果。2011年最值得關注的產品Xalkori

(crizotinib;Pfizer)，也正是由于在早期試驗中即開始選擇ALK陽性的NSCLC進行臨床試驗，才迅速取得了成功。這些成功案例無疑將對于靶向藥物的早期臨床研究策略和設計產生重要影響。

然而，靶點的發現有賴于基礎生物學知識的進展。目前發現的細胞信號傳導途徑中的靶點有數百種，已經確定和臨床療效相關的生物標志物畢竟有限，也不是所有藥物都能有Crizotinib的運氣，因此首先在經過篩選的具有特定分子學特征的人群中進行臨床試驗尚不具有普遍性，但在早期階段即開始收集生物樣本進行生物標志物的探索研究似乎是較多被采用的策略。轉化醫學和模型模擬技術的發展也提供了這種可能。

在基礎生物學復雜條件尚不清楚的情況下過早開發了藥物，可能使得我們不能選擇最有可能從治療中獲益的人群致使研究失敗。抗血管生成藥物從1970年代提出理論以來研究了很久，也期待了很久，成功的產品卻不多。臨床前觀察到高的活性，臨床上觀察到一些療效突出的病例，但往往大型III期結果讓人失望。針對同樣靶點藥物在同一治療領域，有的成功，有的失敗。例如，目前抗血管生藥物肺癌領域僅有貝伐單抗取得成功。索拉非尼在肝癌、腎癌領域取得成功，但在其它領域卻壞消息頻傳，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。這提示并非所有腫瘤血管都一樣，且不同腫瘤的腫瘤內皮細胞也存在分子差異。也有可能是因為尚未找到有效的生物標志物，未能篩選出獲益優勢人群，總體療效結果被無效人群稀釋了。總

柒 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心

抗腫瘤藥物研發趨勢分析

之，針對VEGF靶點的藥物似乎還有很長的路要走。4 結語

在過去十年里，抗腫瘤藥物成為創新藥研究最為活躍的領域。各大制藥企業大舉進軍腫瘤領域，以至于該領域的競爭陡然間變得前所未有激烈，所面臨的環境和十年前大不相同。分子靶向藥物研發“爆炸式”的增長，至少有數百個藥物正在研發中，可以想象在未來5-10年市場將相當擁擠。如果盤點一下國內外當前正在進行II/III期研究的腫瘤藥物數量，估計各個領域現有的存貨，要至少20年才用得完。比預期更多的競爭可能導致市場份額低于預期。而且因為競爭臨床試驗病例入組更難；因為要求證實生存獲益，試驗實施周期更長；因為新的藥物不斷上市，標準治療更改，購買對照藥的費用更加昂貴，這些都會增加開發的成本，利潤空間進一步縮小。新藥價格過于昂貴，醫療財政支出負擔加大，政府可能進行干預醫保報銷，進行價格調控；管理部門可能提高技術門檻，避免過多的無差別的同類藥物重復申報，來自國家的資助也會減少。以上種種商業因素、臨床因素、法規因素都可能使得腫瘤財富泡沫破裂。在今后的中腫瘤藥物開發立項中需要更多的冷靜和理性，應當充分評估所面臨的環境和自身的實力，評估投入和產出比，找準目標和定位。

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第三篇：抗腫瘤藥物管理辦法-修訂

抗腫瘤藥物臨床使用管理辦法

一、本管理辦法中抗腫瘤藥物特指細胞毒藥物及靶向治療藥物。

二、組織領導

（一）醫院藥事管理與藥物治療學委員會負責抗腫瘤藥物臨床使用的監督管理工作，定期開展合理用藥培訓與教育，督導臨床科室合理使用抗腫瘤藥物。

（二）醫務科、藥劑科定期組織專家對抗腫瘤藥物的臨床使用情況進行監督、檢查、分析，對不合理用藥情況提出改進意見。

三、基本原則

（一）正確合理地應用抗腫瘤藥物是提高腫瘤患者生存率和生活質量，降低死亡率、復發率和藥物不良反應發生率的重要手段，是腫瘤綜合治療的重要組成部分。

（二）鑒于部分抗腫瘤藥物有明顯毒副作用，可給人體造成傷害，對抗腫瘤藥物的應用要謹慎合理，需遵循以下基本原則：

1.權衡利弊，確保患者最大獲益；

2.明確治療目的，適度治療；

3.治療前應簽署知情同意書；

4.參照規范，制定合理的治療計劃；

5.個體化治療；

6.密切監護并正確處理不良反應。

四、使用管理

（一）藥品調配：調配抗腫瘤藥物須憑醫師開具的處方或醫囑單，經藥師審核后予以調配，復核無誤后發放。

（二）用藥復核：護理人員在患者使用抗腫瘤藥物前應核對患者信息、藥品信息，并仔細檢查藥品的外觀狀況，確認無誤后方可給藥。

（三）滲漏處理：醫護人員應掌握抗腫瘤藥物藥液滲漏發生時的處置辦法。一旦出現給藥部位藥液漏出，需及時采取相應的對癥處理，以減輕對患者造成的局部損害。有較大刺激性的藥物應采取深靜脈給藥方式。

（四）安全用藥：醫護人員應掌握抗腫瘤藥物的相關不良反應及處置辦法。在選擇和使用抗腫瘤藥物時，應注意與其他藥物之間的配伍禁忌。密切關注藥物不良反應，一旦發生應立即對癥處理并及時上報。

（五）人員管理：

1.應用抗腫瘤藥物的臨床醫師須具有主治及以上職稱；

2.配制和使用人員應根據情況選用一定的防護措施。孕婦或疑已懷孕者，應避免處理細胞毒藥物。

（六）貯存管理

1.醫院各藥房抗腫瘤藥物的存放應與藥品儲存要求相符，細胞毒藥物要求有專柜或專區存放并有明顯標識，不得

與其他藥品混合存放，藥名和外包裝相似藥品應有標識區分。

2.病房不得存放細胞毒性藥物，現用現領。

3.化療廢棄物應放在指定的黃色塑料袋中，雙層包裝，并標明“化療廢棄物”，送至專門地點處理。

六、監督管理

（一）醫務科、藥劑科定期檢查處方醫師資質。

（二）加強抗腫瘤藥物的不良反應監測。

（三）藥劑科定期組織專家對抗腫瘤藥物的臨床使用情況進行督導檢查，報醫務科，反饋至使用科室，并對不合理用藥情況進行干預，進行持續質量改進。檢查情況納入科室綜合目標和個人考核。違反本辦法者，1人次扣科室綜合目標0.5分。

附：細胞毒藥物外滲、溢出的處理

一、細胞毒藥物外滲的處理

（一）一旦發現細胞毒藥物外滲時，應立即停止輸入，可保留針頭接注射器，盡量回抽漏于皮下的外滲藥物，然后拔除針頭。

（二）發生化療藥外滲后要及時通知分管醫師及護士。

（三）用0.1%利多卡因局部封閉，既可以稀釋外漏的藥液和阻止藥液的擴散，又起到止痛作用，封閉液的量可根據需要配制（具體藥物的處理參見《抗腫瘤藥物特殊不良反應處置方法》）。

（四）外滲24小時內可以用冰袋局部冷敷，冷敷期間應加強觀察，防止凍傷，冷敷可使血管收縮，減少藥液向周圍組織擴散。

（五）避免患者局部受壓，外滲局部腫脹嚴重的對癥治療。

二、細胞毒藥物在配置、運送時應配備專用用具，包括防護衣、鞋套、乳膠手套、口罩、毛巾、垃圾袋，當發生溢出時：

（一）如果患者的床單被< 5ml化療液體或48小時內接受細胞毒藥物患者的血液、嘔吐物和排泄物等污染，應戴口罩、手套后將污染床單卷入干的床單里面，放入雙層黃色垃圾袋內，按化療廢棄物處理。

（二）當溢出量≥5ml或藥品破碎時，應立即穿戴個人防護設備（防護衣、鞋套、乳膠手套、口罩），將毛巾平鋪于溢出液體上，完全吸收溢出液，清掃溢出區。

（三）如果人體接觸到細胞毒藥物，應立即用肥皂和大量清水徹底沖洗受污部位；如果手或手套嚴重污染，立即脫去手套，洗手；眼睛接觸到細胞毒藥物，應撐開眼瞼用水沖洗受累的眼睛至少5分鐘。

（四）污染物品、清掃用物均應按化療廢棄物處理。

第四篇：抗腫瘤藥物市場分析

抗腫瘤藥物市場分析

1腫瘤發病率概述

1.1世界腫瘤發病情況

據世界衛生組織1997報道，1996年全球58億人口中因癌癥死亡的有630萬人，約占總死亡人數的12%，其中近60%為肺癌、胃癌、乳腺癌、結腸直腸癌、口腔癌、肝癌、宮頸癌及食管癌，是僅次于心血管疾病的第2大死因。從1996年以來全球每年新確診的腫瘤患者均在1030萬以上，到1999年底全球腫瘤患者總數已逾4000萬人。世界衛生組織2001年報道，世界癌癥發病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年還將上升大約50%。近年來乳腺癌和前列腺癌的發病率呈上升趨勢，胃癌發病率略有下降，但癌癥總體發病率呈上升趨勢。西方發達國家(以美、英、德、法、意等為代表)，較易發的癌癥類型依次為乳腺癌、肺癌、前列腺癌、結腸癌、直腸癌和卵巢癌。

1.2我國癌癥發病情況和癌癥種類介紹

流行病學研究提示，我國不僅腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢，而且兼有發展中國家和發達國家高發譜并存的特點。據國家衛生部信息中心的報道，近年來危害我國民眾的主要癌癥類型依次為胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、結直腸癌(含肛門腫瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宮頸癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。據我國衛生部統計，20世紀90年代我國腫瘤發病率已上升為127

2抗腫瘤藥物概述

2.1世界抗腫瘤藥物概述

目前抗腫瘤藥物占世界藥品市場總銷售額的4.2%左右，暢銷品種除紫杉醇(目前銷售額為10億美元左右)外，還有吉西他濱(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他賽(docetaxel)和泰索帝(taxotere)。后3種抗腫瘤藥物的世界銷售額合計超過4億美元，3年后有望超過10億美元。這三種藥物對發病率較高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌和前列腺癌的治療均有出色表現。

近年隨著納米分子醫學和分子生物學技術的突飛猛進，腫瘤發生機制的闡述、抗腫瘤靶點的尋找、新型抗腫瘤藥物的開發以及治療手段的創新和綜合運用都有了長足的進步。在2000～2005年期間，整個市場規模將增長近1倍，預計將上市134種治療癌癥的新藥(包括創新產品以及藥物的新配方或新適應證)。創新藥物市場目前估計在15億美元，年平均增長率為40.2%，到2005年總額將達到86億美元。

2.2我國抗腫瘤藥物開發概述

我國抗腫瘤藥物的研究工作近年來發展很快，僅2001年國家自然科學基金抗腫瘤藥物藥理學的自由申請項目就達40項，已成為藥理學中申請項目最多的分支學科。其研究內容主要涉及天然抗腫瘤活性物質的開發，尋找新的藥物作用靶點，運用新技術、新方法深入探

討抗腫瘤藥物的分子作用機制等，內容大多針對難治性實體瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

目前我國生產的抗腫瘤藥物幾乎全是仿制藥品，從1993年我國開始對藥品授予專利及對符合條件的藥品給予行政保護后，我國仿制國外新藥的確受到了極大的限制。一些國外近年來開發上市的新品種(如長春瑞濱、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等)因涉及到專利保護問題，只能依賴進口以滿足臨床急需。因此，目前我國抗腫瘤藥物發展的基本思路是在加強新藥創新工作的基礎上，搶仿一些臨床療效肯定且應用面相對較廣，并已失去專利保護的抗腫瘤新藥。

我國抗腫瘤藥物的研究生產始于20世紀50年代末，現在能生產抗腫瘤藥物的企業已發展到近百家，其中主要原料藥生產廠20 多家，制劑和中藥生產廠60多家。WHO公布的49個常用抗腫瘤藥物中，大多數國內都能生產，占總數的86%以上，常規抗腫瘤藥物產銷量基本可滿足國內市場需求。目前我國年生產抗腫瘤藥物約50噸左右，主要分布在上海、江蘇、浙江和山東等地。中國抗腫瘤藥物產量隨著品種與用量的增多而上升，1993年原料藥產量為33.44噸，1996年為40.512噸，1999年為44.288噸，2001年產量48.554噸，2002年為56.66噸，2003年完成50.73噸(為2002年同期的89.54%，缺報貴州省及云南省與河南省部分地區數據)。

3全國樣本醫院用藥分析

根據中國藥學會對全國典型城市樣本醫院用藥統計，2002年抗腫瘤藥物的購藥金額為10.5億元。當年全國綜合醫院腫瘤科總床位數為168.38萬張，其中樣本醫院為12.9萬張，占7.66%。若按每床用藥金額測算，約為8144元/床/年，以此推測2002年全國醫院用藥市場中抗腫瘤藥物總額為137億元。

中國藥學會對全國典型城市樣本醫院用藥統計數據顯示(表2)：1999～2003年5年間抗腫瘤和免疫調節劑藥物使用金額與上年同比增長率分別為17.73%、22.55%、6.59%、14.64%和25.93%，基本呈V字形變化趨勢。2003年抗腫瘤和免疫調節劑藥物的購藥金額204897.5萬元，與2002年同期相比增長較大(統計城市從14個擴大為16個，新增加成都與重慶2個地區的樣本醫院)，但是占購入藥品總金額百分比卻從2002年的14.64%下降到12.95%。

各大類抗腫瘤藥物在用藥金額比例上比較分散，其中用于肺癌、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肝癌和食管癌的產品占2/3以上。

在對我國城市樣本醫院的調查中，用藥金額前100名的品種中有13個品種是抗腫瘤藥物和免疫刺激劑(在前50名中有6個)，占醫院全部購入藥品金額的5.81%。這充分說明抗腫瘤藥物和免疫刺激劑已有了不小的市場份額.在抗腫瘤藥物中，銷售金額位于前10名的藥品分別是紫杉醇、奧沙利鉑、表柔比星、異長春花堿、吉西他濱、吡柔比星、多西他賽以及羥基喜樹堿、卡培他濱和甘露聚糖肽。目前合資企業和進口產品所占份額分別為40%和20%左右。

4抗腫瘤藥物的研制與開發熱點

據報道，國外目前除已上市的單克隆抗體、腫瘤壞死因子、干擾素、白介素等生物工程產品(含抗癌疫苗)外，正在開發研制中的抗腫瘤藥物有以下8大類：(1)抗代謝藥如二氫葉酸還原酶抑制劑、多位點抗葉酸代謝藥等；(2)作用于細胞骨架的抗腫瘤藥物如紫杉醇(可抑制微管蛋白的合成)和作用于微絲合成的新型抗癌藥(主要來自海洋生物體內，可利用生物工程技術來生產)；(3)法尼基轉移酶抑制劑；(4)拓撲異構酶抑制劑如喜樹堿及依托泊苷、柔紅霉素等；(5)還原型谷胱甘肽調節劑；(6)腫瘤細胞表面受體阻斷劑；(7)核苷轉運抑制劑如來自綠茶的“茶多酚”；(8)基質金屬蛋白酶抑制劑。在上述8大類抗腫瘤新藥中很多為天然藥物或來自天然原料的半合成產品。

目前美國對癌癥的看法正在發生重大的轉變，越來越多的醫生和醫學研究人員正在尋找可預防或延緩癌癥發生的藥物。據《華爾街日報》報道，過去30年來，美國醫學界一直將抗癌的重點放在治療方面，制藥企業與聯邦政府花費巨資研究開發治療腫瘤的藥物。雖然今后這方面的努力還將持續，但癌癥藥物的發展趨勢將轉為預防重于治療。目前，正在進行的用于癌癥預防的化合物和藥品臨床研究超過50個。

4.1正在研制中的天然(中草)抗腫瘤藥物

在我國，中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物研究已是國家重點基礎研究發展規劃項目之一。

我國20世紀90年代上市的抗腫瘤藥物中除米托蒽醌、羥基脲和順鉑等少數幾種抗腫瘤藥物為化學合成藥外，已上市(或仍在研制階段)的一系列抗腫瘤藥物(含人體免疫調節劑)均為從天然草藥中提取的成分。目前的抗癌中藥大體有4個方面的作用：(1)抑殺腫瘤細胞；

(2)調整機體免疫等抗癌潛能，以改善患者生命質量，延長生命期；(3)提高放化療效果的增敏作用；(4)降低放化療毒副反應的減毒作用。

除康萊特(薏苡仁提取物)、欖香烯(莪術油提取物)、三尖杉酯堿等熱銷品種外，目前已上市和正在研制中的一系列中藥抗腫瘤藥物(或免疫調節劑)中，還有多糖類中藥制劑如豬苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人參多糖、銀耳多糖、云芝多糖、地黃多糖、枸杞多糖、獼猴桃多糖、黃芪多糖、當歸多糖、絞股藍多糖、竹蓀多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等等。多糖類抗腫瘤藥物大多為調節人體免疫功能以利于消滅體內腫瘤細胞(組織)的新型藥物。它們不僅不良反應較小，而且具有扶正固本的功能，符合中醫的用藥原則。

其它正在開發(或研制)中的天然抗腫瘤藥物有：表鬼臼毒素、蝎毒、姜黃、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦參堿、墓頭回(可抗結直腸癌)、瑞香、敗醬草與烏骨藤提取物等。

結合現代科學方法來解釋中藥治療腫瘤的作用機制可以發現，中藥治療腫瘤的機制幾乎可以涵蓋所有目前西藥開發的熱點，如：拓撲異構酶抑制劑(喜樹堿類化合物、紅根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制劑(紫杉醇及其衍生物)、抗突變作用(人參、絞股藍、黃芪、白術、仙茅、枸杞子、天冬等)、細胞毒作用(莪術揮發油制劑，冬凌草甲素、乙素、大黃、人參、茯苓等)、免疫增強作用(地黃多糖、茯苓多糖、牛膝多糖、丹參、莪術、臼術、靈芝多糖等)、抑制腫瘤細胞增殖并誘導其分化(淫羊藿甙、丹參酮、大蒜素、人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有效成分等)，誘導腫瘤細胞凋亡(欖香烯、柴胡苷、茶多酚類物質等)。

4.2生物工程重組抗腫瘤藥物

據國外醫藥信息刊物最新報道，已上市的用于腫瘤治療的生物工程重組產品(含抗腫瘤疫苗)包括單克隆抗體、腫瘤壞死因子、干擾素、白介素等。生物工程重組抗腫瘤藥物由于作用機制清楚、療效好、不良反應小等特點，已成為抗腫瘤藥物的研發熱點。

中國藥學會對典型城市樣本醫院的調查表明，在免疫刺激劑類抗腫瘤藥物中，基因工程藥物占有很重要的地位。重組人粒細胞集落刺激因子的年銷售額達到7000萬元左右，排在該大類用藥前10名。而干擾素的年銷售額也在6000萬元左右，也屬醫院用藥的“重磅炸彈”級產品。而人白細胞干擾素在上市的第一年(2000年)銷售額就超過500萬，預示著這個產品有很好的市場潛力。

5抗腫瘤藥物發展思考

癌癥的發生是一個慢性過程，從正常到不典型增生，再到癌變，一系列的基因和細胞因子在很多環節上有調控作用，針對這些環節開發預防藥物，也是抗腫瘤藥物的一個研究方向。人類經過幾十年來的不懈努力，對惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大的進步。現代科學，特別是生命科學的迅猛發展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發生本質，抗腫瘤藥物研究已進入一個新的階段。紫杉醇等藥物的研究成功，表明繼續尋找有新作用機制及獨特化學結構的細胞毒藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應調節劑、腫瘤耐藥逆轉劑、端粒酶抑制劑等有著良好的研究開發前景，將使惡性腫瘤的治療從治標走向治本。預計，在臨床上抗腫瘤藥物的使用金額將隨之增加，其所占用藥總金額的市場份額也會有所增大。

第五篇：抗腫瘤藥物研究進展

抗腫瘤藥物研究進展

【摘要】綜述和分析了抗腫瘤藥物近年來的新進展，主要是細胞毒性抗腫瘤藥物、以細胞信號轉導分子為靶點的抗腫瘤藥物，其次還有新生血管生成抑制劑、耐藥逆轉劑、反義藥物、端粒酶抑制劑等。

【關鍵詞】抗腫瘤藥物；細胞毒性；拓撲異構酶；酪氨酸激酶；法尼基轉移酶

近幾年來，腫瘤化療取得了相當的進步，腫瘤患者生存時間明顯延長，特別是對白血病、惡性淋巴瘤等治療有了突破，但對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療未能達到滿意的效果。近年來，分子腫瘤學、分子藥理學的發展使腫瘤本質正在逐步闡明；大規模快速篩選、組合化學、基因工程等先進技術發明和應用加速了藥物開發進程；抗腫瘤藥物的研究與開發已進入一個嶄新時代。

隨著醫學理論及臨床實踐的不斷進展，特別是腫瘤分子生物學的飛速發展，惡性腫瘤的藥物治療已不再拘泥于普通的化學治療藥物。目前的研究焦點正從傳統的細胞毒性藥物，向針對機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥物發展,目前國內外關注的抗腫瘤作用的新靶點和相應的新型抗腫瘤劑或手段有：①以細胞信號轉導分子為靶點：包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、MAPK信號轉導通路抑制劑、細胞周期調控劑；②以新生血管為靶點：新生血管生成抑制劑；③減少癌細胞脫落、粘附和基底膜降解：抗轉移藥；④以端粒酶為靶點：端粒酶抑制劑；⑤針對腫瘤細胞耐藥性：耐藥逆轉劑；⑥促進惡性細胞向成熟分化：分化誘導劑；⑦特異性殺傷癌細胞：(抗體或毒素)導向治療；⑧增強放療和化療的療效：腫瘤治療增敏劑；⑨提高或調節機體免疫功能：生物反應調節劑；⑩針對癌基因和抑癌基因：基因治療。

本文將主要從細胞毒類抗腫瘤藥和以細胞信號轉導分子為靶點的抗腫瘤藥物最新進展作一簡述。新的細胞毒類抗腫瘤藥

目前或在相當一段時期內，傳統細胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療主體。細胞毒性藥物的主要缺陷是對實體瘤療效差，不良反應大，易產生耐藥性。但近10年來，細胞毒性抗腫瘤藥物的研究和開發有了顯著的進展，逐漸改善上述問題。美國國家癌癥研究所與制藥公司和科研機構合作，現有一批前景良好的新化合物正在臨床前和臨床I期研究階段。

下面介紹一些已投入臨床使用或臨床II，III期試驗取得較理想效果的抗腫瘤新藥。

1.1 拓撲異構酶抑制劑

真核細胞DNA的拓撲結構由兩類關鍵酶TOPOⅠ和TOPOⅡ調節，這兩類酶在DNA復制、轉錄、重組，以及在形成正確的染色體結構、染色體分離、濃縮中發揮重要作用。TOPO I 抑制劑主要為喜樹堿類化合物，近年發展了2個新的喜樹堿類藥物，即拓撲特肯和依蓮洛特肯,臨床上主要對卵巢癌、小細胞和非小細胞性肺癌、宮頸癌、結直腸癌、前列腺癌等療效較好。由于TOPO I 與DNA片斷的共價結合及非共價復合物三維晶體結構已于最近闡明，新TOPO I抑制劑的尋找又成為熱點，發展喜樹堿類藥物的口服制劑以提高治療指數也顯得越來越重

TOPOⅡ抑制劑種類較多，近年來臨床上療效較好的有DNA嵌入型阿霉素衍生物去甲柔紅霉素、吡喃阿霉素和非DNA嵌入型的鬼臼毒素類藥物鬼臼噻吩甙等。原有抑制劑的改造又發現了一批新的TOPOⅡ抑制劑，如蒽環類抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2都進入了臨床研究階段。

1.2 微管蛋白活性抑制劑

微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇類藥物是近年來發現的新作用機制的細胞毒類抗腫瘤藥物，由于紫杉醇的溶解度很差，不良反應大和耐藥性的產生，許多研究機構正在探尋新的紫杉醇衍生物，并開發緩釋等紫杉醇新劑型。

1.3其他

近年來發展了一系列新的TS特異性抑制劑，其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。臨床試驗中單藥或與其他抗癌藥（如5-FU）及放射線治療聯用，對頭頸部惡性腫瘤、前列腺癌、肺癌、結直腸癌、胃癌、軟組織肉瘤、白血病等有較理想的療效。第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑和萘達鉑在臨床試驗中取得了良好的反響。一項國際多中心臨床III期試驗表明奧沙利鉑與5-FU聯合應用，對大腸癌的總緩解率超過50%。目前，奧沙利鉑已被認為是治療晚期大腸癌的一線藥，與TOPOI和TS抑制劑的聯合化療試驗正在美國、歐洲、中國等地進行中。萘達鉑的腎臟毒性較小，臨床II期試驗表明其對肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性生殖系統腫瘤有明顯的療效。以細胞信號轉導分子為靶點的抗腫瘤藥物

2.1蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑

已證明許多PTK抑制劑有抗癌活性，部分可誘導白血病細胞分化；PTK抑制劑與其他抗癌藥物合用治療癌癥也取得了一些可喜的成果。小分子肽類受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑的研究已取得顯著的進展，在體內外試驗中顯示出很強的抗腫瘤活性，已準備進入臨床試驗；SU-101已進入III期臨床試驗，且因其能增加細胞毒類抗腫瘤藥物BCNU的作用，正在準備將兩藥合用進行II期臨床試驗。

2.2 法尼基轉移酶（FTase）抑制劑

正在進行臨床前和臨床研究的FTase抑制劑(FTIs)可分為：①法尼基二磷酸（FPP）競爭性FTase抑制劑。這類FTIs如Manumycin A，L-704272，BMS-186511，J-104871等正在進行臨床前研究。②CAAX-competitive FTIs：現已設計并合成了具有FTase識別與結合的Ras蛋白C端CAAX序四肽結構特征的肽模擬物，抑制有H-Ras，K-Ras和N-Ras突變的惡性腫瘤，其中Sch-66336已進入I期臨床研究。

此外，還有腫瘤新生血管生成(TA)抑制劑、腫瘤耐藥逆轉劑(RRA)、反義藥物、基因治療、端粒酶抑制劑等。

人類經過幾十年來的不懈努力，惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大的進步。現代科學，特別是生命科學的迅猛發展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發生本質，抗腫瘤藥物研究已進入一個新的階段。紫杉醇等藥物的研究成功，表明繼續尋找有新作用機制及獨特化學結構的細胞毒性藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應調節劑、腫瘤耐藥逆轉劑、端粒酶抑制劑、基因工程藥物等有著良好的研究開發前景，將使惡性腫瘤的治療從表治走向根治。但由于惡性腫瘤的發病機制非常復雜，要達到真正治愈還需要有一個漫長的過程。

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