第一篇：某公司進行歐盟GMP現場檢查的感受和體會

某公司進行歐盟GMP現場檢查的感受和體會

一、歐盟GMP現場檢查的基本流程

本次歐盟GMP現場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進行為期4天的現場檢查，組長Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生產控制部門的GMP高級檢查員，基本流程如下：

1、初次見面會

先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業簡單介紹公司的基本情況和參會人員，企業負責人及質量受權人（QP）做簡短的發言，最后由檢查員聲明檢查內容及流程。

2、現場檢查

現場檢查的順序為廠房外圍環境→倉庫→取樣室→生產區→實驗室→公用工程。在現場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機及記錄本，對生產現場中的相關設施、設備、記錄以及一些不符合歐盟GMP的地方進行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟GMP的項目或待補證據進行確認的項目。

3、文件檢查

檢查組長負責檢查各種流程圖和布置圖、廢棄物流程、驗證、企業組織架構圖、人員結構圖、相關人員的職責、人員培訓、產品（包括原輔料、供應商）的年度質量回顧和評價、批生產記錄、生產SOP等文件。

另一名檢查員負責質量保證體系及設備管理體系的檢查。其檢查的內容包括批檢驗記錄、產品放行、產品召回、用戶投訴、產品重新加工、GMP自檢、產品的穩定性考察、超標管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質的年度質量情況及趨勢分析、設備管理的相關文件等等。

對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進行確認，并要求提供相關實例進行檢查，以確認是否已按文件的要求執行。如發現文件所描述的情況與現場檢查的情況不一致，再到現場進行核對和確認。檢查員認為文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、總結會

由檢查組長及成員對整個現場檢查情況作簡單的總結，對企業的配合及支持表示感謝，并表示將在15個工作日內給企業現場檢查的完整報告。

二、現場檢查之后的整改要求

1、缺陷項目的整改：企業在接到檢查員的現場檢查報告后，應當在30個工作日內對不合格項目進行整改，由質量受權人（QP）將缺陷項目的整改情況報告提交給檢查員。

2、檢查員對企業的整改情況報告進行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發現的問題、檢查期間所提取的相關證據以及企業對缺陷項目的整改報告情況進行匯總，呈報AIFA生產主管部門審批，由生產主管部門最后認定該企業是否符合歐盟GMP的要求。

三、歐盟GMP現場檢查的側重點

1、歐盟GMP認證高度重視質量受權人的資質和能力，指定必須由質量受權人全程陪同現場檢查，并隨時回答所有與質量部門有關的問題。

2、歐盟GMP認證重視對質量保證體系、風險控制和硬件的檢查。

2.1對質量保證體系的檢查，除了對實驗室及相關的主要文件如偏差、變更、產品收回、用戶投訴、產品放行、超標管理等進行詳細的檢查外，檢查組長還會著重考核QP人員的資質資歷、培訓情況、工作情況（如對偏差的處理意見是否妥當、所批準的文件是否合適等）以及面談表現，并由此判斷該質量受權人的資質和能力是否可滿足歐盟認可的QP要求。2.2 歐盟GMP比較注重風險管理，注重防患于未然，希望對于生產過程中可能發生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應的糾偏措施或應急預案。

對于原輔料、成品、供應商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每年度必須進行質量回顧及趨勢分析，如發現問題，應及時進行糾偏，并采取預防措施。

對于制水系統、壓縮空氣系統，除了每年必須進行質量回顧和趨勢分析外，還必須制定預警措施，以便及時發現問題。

對于每一個文件，都應訂入若出現異常情況如何處理的規定。

2.3歐盟GMP強調硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟GMP認為高標準的硬件支持是能夠避免人員違規操作的保證。他們不接受“硬件不足，軟件支持”的說法，他們認為人總是會有惰性，總是會有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。比如在現場檢查時，如果發現過篩間有兩個過篩機，檢查員就認為操作人員可能在同一個操作間對不同品種進行過篩。又如，對于微生物檢查室的傳遞窗，如果在文件中規定傳遞物品時設置開啟紫外消毒時間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動計時控制開關（即硬件上限定15分鐘后才能打開傳遞窗），那么檢查員就認為操作人員可能在外面剛把物品放進去，不足15分鐘就取出。而對于整個空調控制系統，對潔凈區的壓差及溫濕度控制，檢查員認為僅靠生產車間人員定期或不定期進行檢查是不夠的，必須有超標時的報警裝置以及對整個系統進行監控的中控系統。

3、在檢查過程中始終關注可能影響產品質量的每一個細節問題。

檢查員在現場檢查過程中，對于每一個可能影響產品質量的細節均不放過。

如在潔凈區內使用的普通電話，認為電話線太長，易積塵，不易清潔，應換成無繩電話；在進行內包裝時，應設有罩子保護設備上的內包裝材料，以避免被異物污染。又如對倉庫的窗戶檢查員關注是否有防止陽光照射的措施，倉庫布局是否會影響氣流的微循環環境，溫濕度計的放置位置和個數是否具有代表性等。而對于重點操作，檢查員還會要求操作人員現場操作。如檢查員會要求操作人員現場操作天平，從天平水平泡眼的調節、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規范，是否存在隱患。

4、在檢查過程中高度關注員工安全問題，充分體現“以人為本”的思想。

在檢查過程中，檢查員除了關注GMP問題外，還高度關注操作人員人身安全問題，強調對人的保護。

如生產現場的安全門是否只在緊急情況時才能打開？是否有相關的明顯的狀態標志？打開是否方便？

又如使用激光打印機進行操作時，應設有罩子罩住激光打印頭，以避免人員操作時碰到打印頭，釀成安全事故。

四、歐盟GMP現場檢查的親歷體會 在準備迎接歐盟GMP認證、歐盟GMP現場檢查以及執行歐盟GMP的過程中，我個人有了一些體會和感受：

1、判定方式與中國不同

歐盟GMP認證在檢查現場不下最終結論，判定檢查通過與否并不受缺陷項目占檢查總項目比例的限制，而是最終取決于缺陷項目中的關鍵項目的情況。檢查組只是將現場檢查過程中所看到的情況、所發現的問題、檢查期間所提取的相關證據以及被檢查公司對缺陷項目的整改報告情況進行匯總，呈報給生產主管部門進行審批，由生產主管部門判斷被檢查企業是否通過GMP認證。

2、口服固體制劑的投料問題

在國內一般都認為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按100%計，因此在實際投料時，國內藥廠均按活性成分的實測含量進行折算后投料，以保證成品的標示量。也就是說，對含量低于100%的原料藥，國內藥廠會投入大于處方量的重量。

而在歐盟，只要活性成份的檢驗符合質量標準的要求，不管實測含量為多少，均相當于按理論量100%進行投料，即嚴格按法定工藝處方的重量進行投料。歐盟認為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點改變，都被認為是與法定工藝處方不符；活性成分在投料時含量的差異所引起的漂移，已在成品允許標示量的限度范圍或裝量差異波動范圍中獲得上下限許可，因此不影響最終產品的質量。他們認為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對于中國企業隨時改變處方的做法覺得很難理解。

例如，歐盟所批準的上市藥品，除了注明規格外，同時還會標明該藥品的理論裝量或理論片重，并且在分裝或壓片時均以該理論量來進行控制，而不是按照制粒后顆粒的實測含量進行折算再確定裝量或片重。

3、對照品的效期問題

在國內，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報告書，不提供使用期限，不標明貯存條件，因此企業不知如何對其進行管理，也無法判斷在使用時對照品的質量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。而歐盟對于對照品的管理很嚴格，對于從歐盟購買的對照品，使用單位在使用之日均可上歐洲藥典會的官方網站進行查詢。在輸入對照品的編號后，即可顯示所查詢的對照品是否真實，在查詢當天是否有效，分析報告書以及使用貯存的相關說明，并可將查詢結果打印作為對照品的使用依據。由此即可避免了由于對照品的質量問題而影響檢品的檢驗結果。

4、外購試劑及自制試劑的效期問題

在國內，所有的外購試劑生產廠家均未標明試劑的使用期限，對于外購試劑及自制試劑，大部分藥品生產企業都只是在SMP中隨意的規定使用期限，比如外購試劑有規定5年的、10年的，滴定液一般規定3個月，試液一般規定6個月等，甚至在一些國家的權威檢驗機構，還在使用存放了20年以上的試劑。上述情況在歐盟是絕對不允許的。以前歐盟也與中國的現狀一樣，歐盟的藥品生產企業強烈抗議和要求化學試劑生產廠家對于其所生產的化學試劑，必須標明使用期限，因此現在歐盟的試劑均標明使用期限。

對于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對其使用期限重新進行規定，而對于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據驗證結果來確認，而不能隨意規定。

5、活性成份的定性問題

在國內，對于活性成份的檢驗，藥廠一般是按取樣規則進行取樣后，貼上取樣證，并取混合樣進行全檢，全檢合格，即出具檢驗報告書。而歐盟對上述的取樣方式是不認可的，歐盟認為對于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產車間？歐盟的要求是對于每一件活性成份都應取樣進行定性檢驗，以確認其是否與標簽所標明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標簽上都應能體現該物料從待驗、取樣及檢驗合格的整個過程，以便生產車間進行核對。

6、純化水系統的在線監控及貯存問題

中國的GMP只對注射用水貯存條件有規定，對于純化水卻沒有具體的規定，且國內多數藥廠的純化水系統對純水的pH值、電導率沒有在線監控措施，對貯存溫度沒有要求。歐盟認為對純化水的貯存溫度應進行控制，以避免在整個系統運行時容易滋生細菌，并認為在pH值、電導率及貯存溫度超標時采取人工手動排放的方法控制，會有滯后性及不及時性，因此對上述三個指標，必須設有在線監控措施，在出現問題時報警并自動排放不合格的水。

7、驗證問題

在國內，大部分的藥品生產企業都有只是做一些形式上的工作，編寫驗證報告，應付檢查的情況。

歐盟除了對生產工藝、設備、制水系統、空調系統等要求必須進行驗證外，對清潔驗證要求更嚴更細。每一個清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉容器更換品種時、同一品種從高規格更換為低規格時、陽性對照間操作不同菌種時，在實施前都要進行驗證，以確認按所規定的程序所進行清潔是否能達到預期的清潔效果，并且要求驗證方案必須采取圖文并茂的方式，對具體的取樣位置進行規定。

8、用戶投訴

歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負責，對投訴進行分類和編號，對不同類型的投訴應規定處理期限，對嚴重投訴應及時采取糾偏和預防措施，并且每年度要進行質量回顧，對投訴的內容及所出現的次數作圖分析，并將其作為員工培訓的一項重要內容。

9、產品召回

歐盟的要求與國家局剛剛頒布的“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員會里，要求必須有醫學方面的專家負責非質量原因的召回，且在文件里應明確規定發生召回時信息發布的具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產品召回協議。

10、GMP自檢

歐盟認為并非行政級別高就可擔當企業的自檢人員，而認出為只有具備一定資質的人員才有資格擔當企業內部的自檢員。在進行GMP自檢時，自檢小組成員不能對其所在的部門進行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；質量保證部門的QA，歐盟認為只有第三方（如集團總部、供應商質量審計或國家權威部門）才有權力對其進行審計。

11、偏差

歐盟認為只要與所規定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發生的。所有的偏差都應調查清楚并采取相關的糾偏措施，在確認對產品的質量沒有影響后，方可放行成品。QA每年度都應對偏差情況進行匯總和分析，將其作為員工培訓的一項重要內容，并從中吸取教訓,積累經驗,以避免同樣偏差的再次發生。

12、變更

歐盟認為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進或提高產品質量而提出的。所有影響產品質量的變更，應對其安全性、環保性、緊急性以及是否需要進行驗證等方面進行全面評價，并確認是否與相關的環保方面或法規方面有沖突，最終由質量部門進行審批后，才能實施。在生產現場需要更換設備配件時，可實施緊急變更（應在文件里明確規定），但如果是使用不同廠家的可能影響到產品質量的重要配件，應進行同步驗證。

13、質量回顧

歐盟要求對所有的產品、供應商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統、壓縮空氣系統等的質量情況都應進行年度回顧和評價，并作趨勢分析，如發現問題，應采取相關的糾偏措施和預防措施。

14、超標（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗結果的處理

歐盟認為生產過程出現的偏移應做偏差處理，而檢驗結果超出標準規定的范圍應做超標處理。超常檢驗結果是指檢驗結果雖符合規定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結果不一致，對于此類情況也應進行調查，確認是屬于實驗室問題還是生產問題，并及時進行糾偏。檢察員對于OOS的程序查看得很細、很嚴，對于超標后如何進行管理、記錄、調查、是否需要復驗及最終評價等均要求有詳細的描述，由此來評價檢驗結果的可靠性。

第二篇：(轉載)歐盟GMP認證現場感受

質量受權人責任重大

—歐盟GMP認證現場檢查的親歷體會

2007年2月26～3月1日，我公司接受了意大利藥監局（AIFA：Agenzia Italiana del Farmaco）的歐盟GMP認證現場檢查。2007年7月19日，我公司整體獲得AIFA頒發的歐盟GMP認證證書（片劑、顆粒劑）。在認證檢查中，作為質量受權人（QP：Qualified Person），我參與了現場檢查的全過程，借此機會，談談本流程及本人在現場檢查過程中的一點感受和體會。

一、歐盟GMP現場檢查的基本流程

本次歐盟GMP現場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進行為期組長Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生產控制部門的

1、初次見面會

先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，的基本情況和參會人員，企業負責人及質量受權人（明檢查內容及流程。

2、現場檢查

現場檢查的順序為廠房外圍環境→倉庫→檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機及記錄本，對生產現場中的相關設施、一些不符合歐盟GMP的地方進行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟證據進行確認的項目。

3、文件檢查

檢查組長負責檢查各種流程圖和布置圖、構圖、相關人員的職責、人員培訓、產品（包括原輔料、供應商）的質量回顧和評價、批生產記錄、生產SOP等文件。

另一名檢查員負責質量保證體系及設備管理體系的檢查。其檢查的內容包括批檢驗記錄、產品放行、產品召回、用戶投訴、產品重新加工、標管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質的質量情況及趨勢分析、設備管理的相關文件等等。

對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進行確認，確認是否已按文件的要求執行。如發現文件所描述的情況與現場檢查的情況不一致，場進行核對和確認。檢查員認為文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、總結會

由檢查組長及成員對整個現場檢查情況作簡單的總結，對企業的配合及支持表示感謝，并表示將在15個工作日內給企業現場檢查的完整報告。

二、現場檢查之后的整改要求

1、缺陷項目的整改：企業在接到檢查員的現場檢查報告后，合格項目進行整改，由質量受權人（QP）將缺陷項目的整改情況報告提交給檢查員。

2、檢查員對企業的整改情況報告進行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發現的問題、檢查期間所提取的相關證據以及企業對缺陷項目的整改報告情況進行匯總，AIFA對我公司進行歐盟 GMP高級檢查員，基本流程如下：接著由企業簡單介紹公司QP）做簡短的發言，最后由檢查員聲→生產區→實驗室企業組織架構圖、人員結GMP自檢、產品的穩定性考察、超并要求提供相關實例進行檢查，應當在GMP現場檢查的基4天的現場檢查，→公用工程。在現場設備、記錄以及GMP的項目或待補以再到現30個工作日內對不 取樣室廢棄物流程、驗證、呈報AIFA生產主管部門審批，由生產主管部門最后認定該企業是否符合歐盟GMP的要求。

三、歐盟GMP現場檢查的側重點

1、歐盟GMP認證高度重視質量受權人的資質和能力，指定必須由質量受權人全程陪同現場檢查，并隨時回答所有與質量部門有關的問題。

2、歐盟GMP認證重視對質量保證體系、風險控制和硬件的檢查。

2.1對質量保證體系的檢查，除了對實驗室及相關的主要文件如偏差、變更、產品收回、用戶投訴、產品放行、超標管理等進行詳細的檢查外，檢查組長還會著重考核QP人員的資質資歷、培訓情況、工作情況（如對偏差的處理意見是否妥當、所批準的文件是否合適等）以及面談表現，并由此判斷該質量受權人的資質和能力是否可滿足歐盟認可的 2.2 歐盟GMP比較注重風險管理，注重防患于未然，希望對于生產過程中可能發生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應的糾偏措施或應急預案。對于原輔料、成品、供應商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每必須進行質量回顧及趨勢分析，如發現問題，應及時進行糾偏，并采取預防措施。對于制水系統、壓縮空氣系統，預警措施，以便及時發現問題。

對于每一個文件，都應訂入若出現異常情況如何處理的規定。2.3歐盟GMP強調硬件到位，的硬件支持是能夠避免人員違規操作的保證。們認為人總是會有惰性，總是會有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。比如在現場檢查時，如果發現過篩間有兩個過篩機，個操作間對不同品種進行過篩。

又如，對于微生物檢查室的傳遞窗，間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動計時控制開關傳遞窗），那么檢查員就認為操作人員可能在外面剛把物品放進去，不足 而對于整個空調控制系統，對潔凈區的壓差及溫濕度控制，員定期或不定期進行檢查是不夠的，控系統。

3、在檢查過程中始終關注可能影響產品質量的每一個細節問題。檢查員在現場檢查過程中，對于每一個可能影響產品質量的細節均不放過。如在潔凈區內使用的普通電話，在進行內包裝時，應設有罩子保護設備上的內包裝材料，以避免被異物污染。又如對倉庫的窗戶檢查員關注是否有防止陽光照射的措施，微循環環境，溫濕度計的放置位置和個數是否具有代表性等。而對于重點操作，檢查員還會要求操作人員現場操作。作天平，從天平水平泡眼的調節、天平的校正以及人員的操作等各方面，作是否規范，是否存在隱患。

4、在檢查過程中高度關注員工安全問題，充分體現 在檢查過程中，檢查員除了關注調對人的保護。

如生產現場的安全門是否只在緊急情況時才能打開？是否有相關的明顯的狀態標志？打開是否方便？

又如使用激光打印機進行操作時，打印頭，釀成安全事故。

他們不接受如果在文件中規定傳遞物品時設置開啟紫外消毒時（即硬件上限定易積塵，GMP問題外，還高度關注操作人員人身安全問題，強應設有罩子罩住激光打印頭，QP要求。還必須制定GMP認為高標準”的說法，他 15分鐘后才能打開15分鐘就取出。

應換成無繩電話； 判斷操作人員的操

除了每年必須進行質量回顧和趨勢分析外，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟“硬件不足，軟件支持檢查員就認為操作人員可能在同一檢查員認為僅靠生產車間人必須有超標時的報警裝置以及對整個系統進行監控的中 認為電話線太長，不易清潔，倉庫布局是否會影響氣流的 如檢查員會要求操作人員現場操“以人為本”的思想。以避免人員操作時碰到

四、歐盟GMP現場檢查的親歷體會

在準備迎接歐盟GMP認證、歐盟GMP現場檢查以及執行歐盟GMP的過程中，我個人有了一些體會和感受：

1、判定方式與中國不同

歐盟GMP認證在檢查現場不下最終結論，判定檢查通過與否并不受缺陷項目占檢查總項目比例的限制，而是最終取決于缺陷項目中的關鍵項目的情況。檢查組只是將現場檢查過程中所看到的情況、所發現的問題、檢查期間所提取的相關證據以及被檢查公司對缺陷項目的整改報告情況進行匯總，呈報給生產主管部門進行審批，由生產主管部門判斷被檢查企業是否通過GMP認證。

2、口服固體制劑的投料問題 在國內一般都認為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按料時，國內藥廠均按活性成分的實測含量進行折算后投料，對含量低于100%的原料藥，國內藥廠會投入大于處方量的重量。而在歐盟，只要活性成份的檢驗符合質量標準的要求，按理論量100%進行投料，即嚴格按法定工藝處方的重量進行投料。歐盟認為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點改變，時含量的差異所引起的漂移，下限許可，因此不影響最終產品的質量。他們認為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對于中國企業隨時改變處方的做法覺得很難理解。例如，歐盟所批準的上市藥品，論片重，并且在分裝或壓片時均以該理論量來進行控制，進行折算再確定裝量或片重。

3、對照品的效期問題 在國內，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報告書，貯存條件，因此企業不知如何對其進行管理，求，感覺好像是可以無限期使用。而歐盟對于對照品的管理很嚴格，上歐洲藥典會的官方網站進行查詢。真實，在查詢當天是否有效，為對照品的使用依據。由此即可避免了由于對照品的質量問題而影響檢品的檢驗結果。

4、外購試劑及自制試劑的效期問題 在國內，所有的外購試劑生產廠家均未標明試劑的使用期限，大部分藥品生產企業都只是在10年的，滴定液一般規定構，還在使用存放了 上述情況在歐盟是絕對不允許的。強烈抗議和要求化學試劑生產廠家對于其所生產的化學試劑，歐盟的試劑均標明使用期限。對于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對其使用期限重新進行規定，而對于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據驗證結果來確認，而不能隨意規定。

5、活性成份的定性問題 在國內，對于活性成份的檢驗，混合樣進行全檢，全檢合格，即出具檢驗報告書。

都被認為是與法定工藝處方不符；已在成品允許標示量的限度范圍或裝量差異波動范圍中獲得上除了注明規格外，對于從歐盟購買的對照品，在輸入對照品的編號后，分析報告書以及使用貯存的相關說明，SMP中隨意的規定使用期限，比如外購試劑有規定3個月，試液一般規定20年以上的試劑。以前歐盟也與中國的現狀一樣，藥廠一般是按取樣規則進行取樣后，貼上取樣證，以保證成品的標示量。不管實測含量為多少，同時還會標明該藥品的理論裝量或理而不是按照制粒后顆粒的實測含量6個月等，甚至在一些國家的權威檢驗機

100%計，因此在實際投也就是說，均相當于活性成分在投料不提供使用期限，不標明使用單位在使用之日均可并可將查詢結果打印作 5年的、歐盟的藥品生產企業因此現在 并取也無法判斷在使用時對照品的質量是否符合要即可顯示所查詢的對照品是否對于外購試劑及自制試劑，必須標明使用期限，而歐盟對上述的取樣方式是不認可的，歐盟認為對于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產車間？歐盟的要求是對于每一件活性成份都應取樣進行定性檢驗，以確認其是否與標簽所標明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標簽上都應能體現該物料從待驗、取樣及檢驗合格的整個過程，以便生產車間進行核對。

6、純化水系統的在線監控及貯存問題

中國的GMP只對注射用水貯存條件有規定，對于純化水卻沒有具體的規定，且國內多數藥廠的純化水系統對純水的pH值、電導率沒有在線監控措施，對貯存溫度沒有要求。

歐盟認為對純化水的貯存溫度應進行控制，以避免在整個系統運行時容易滋生細菌，并認為在pH值、電導率及貯存溫度超標時采取人工手動排放的方法控制，會有滯后性及不及時性，因此對上述三個指標，的水。

7、驗證問題 在國內，大部分的藥品生產企業都有只是做一些形式上的工作，查的情況。

歐盟除了對生產工藝、設備、制水系統、要求更嚴更細。每一個清潔程序及清潔有效期，從高規格更換為低規格時、所規定的程序所進行清潔是否能達到預期的清潔效果，的方式，對具體的取樣位置進行規定。

8、用戶投訴 歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負責，訴應規定處理期限，對嚴重投訴應及時采取糾偏和預防措施，并且每要進行質量回顧，對投訴的內容及所出現的次數作圖分析，并將其作為員工培訓的一項重要內容。

9、產品召回 歐盟的要求與國家局剛剛頒布的須有醫學方面的專家負責非質量原因的召回，具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產品召回協議。

10、GMP自檢 歐盟認為并非行政級別高就可擔當企業的自檢人員，才有資格擔當企業內部的自檢員。在進行進行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；質量保證部門的（如集團總部、供應商質量審計或國家權威部門）才有權力對其進行審計。

11、偏差

歐盟認為只要與所規定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發生的。所有的偏差都應調查清楚并采取相關的糾偏措施，行成品。QA每都應對偏差情況進行匯總和分析，將其作為員工培訓的一項重要內容，并從中吸取教訓,積累經驗

12、變更

歐盟認為變更是主觀的，產品質量的變更，價，并確認是否與相關的環保方面或法規方面有沖突，施。在生產現場需要更換設備配件時，可實施緊急變更（應在文件里明確規定）使用不同廠家的可能影響到產品質量的重要配件，應進行同步驗證。

13、質量回顧必須設有在線監控措施，陽性對照間操作不同菌種時，,以避免同樣偏差的再次發生。是我們想做的，空調系統等要求必須進行驗證外，如稱量間或周轉容器更換品種時、對投訴進行分類和編號，且在文件里應明確規定發生召回時信息發布的GMP自檢時，自檢小組成員不能對其所在的部門在確認對產品的質量沒有影響后，是為改進或提高產品質量而提出的。緊急性以及是否需要進行驗證等方面進行全面評編寫驗證報告，應付檢對清潔驗證同一品種以確認按對不同類型的投 要求必QA，歐盟認為只有第三方 方可放所有影響才能實，但如果是 在出現問題時報警并自動排放不合格 在實施前都要進行驗證，并且要求驗證方案必須采取圖文并茂

“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員會里，而認出為只有具備一定資質的人員 應對其安全性、環保性、最終由質量部門進行審批后，歐盟要求對所有的產品、供應商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統、壓縮空氣系統等的質量情況都應進行回顧和評價，并作趨勢分析，如發現問題，應采取相關的糾偏措施和預防措施。

14、超標（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗結果的處理

歐盟認為生產過程出現的偏移應做偏差處理，而檢驗結果超出標準規定的范圍應做超標處理。超常檢驗結果是指檢驗結果雖符合規定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結果不一致，對于此類情況也應進行調查，確認是屬于實驗室問題還是生產問題，并及時進行糾偏。

檢察員對于OOS的程序查看得很細、很嚴，對于超標后如何進行管理、記錄、調查、是否需要復驗及最終評價等均要求有詳細的描述，由此來評價檢驗結果的可靠性。

五、結束語

由以上歐盟GMP盟GMP規定，質量受權人（行藥品上市。QP為連接政府監管部門與企業的橋梁，是藥品安全的守護者，只有通過保證藥品質量，才能保證人民的用藥安全。任人，把握著廣大患者的命運！

QP）與企業法人共同承擔本企業的藥品質量，只有由此可見質量受權人責任重大，QP人員的審查極為嚴格，因為歐是藥品安全的第一責QP方可放 賈向群 現場檢查的重點可以看出，歐盟對

海南贊邦制藥有限公司質量部

第三篇：歐盟GMP認證現場檢查的親歷體會

質量受權人責任重大

—歐盟GMP認證現場檢查的親歷體會

2007年2月26～3月1日，我公司接受了意大利藥監局（AIFA：Agenzia Italiana del Farmaco）的歐盟GMP認證現場檢查。2007年7月19日，我公司整體獲得AIFA頒發的歐盟GMP認證證書（片劑、顆粒劑）。在認證檢查中，作為質量受權人（QP：Qualified Person），我參與了現場檢查的全過程，借此機會，談談AIFA對我公司進行歐盟GMP現場檢查的基本流程及本人在現場檢查過程中的一點感受和體會。

一、歐盟GMP現場檢查的基本流程

本次歐盟GMP現場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進行為期4天的現場檢查，組長Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生產控制部門的GMP高級檢查員，基本流程如下：

1、初次見面會

先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業簡單介紹公司的基本情況和參會人員，企業負責人及質量受權人（QP）做簡短的發言，最后由檢查員聲明檢查內容及流程。

2、現場檢查

現場檢查的順序為廠房外圍環境→倉庫→取樣室→生產區→實驗室→公用工程。在現場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機及記錄本，對生產現場中的相關設施、設備、記錄以及一些不符合歐盟GMP的地方進行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟GMP的項目或待補證據進行確認的項目。

3、文件檢查

檢查組長負責檢查各種流程圖和布置圖、廢棄物流程、驗證、企業組織架構圖、人員結構圖、相關人員的職責、人員培訓、產品（包括原輔料、供應商）的

質量回顧和評價、批生產記錄、生產SOP等文件。

另一名檢查員負責質量保證體系及設備管理體系的檢查。其檢查的內容包括批檢驗記錄、產品放行、產品召回、用戶投訴、產品重新加工、GMP自檢、產品的穩定性考察、超標管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質的質量情況及趨勢分析、設備管理的相關文件等等。

對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進行確認，并要求提供相關實例進行檢查，以確認是否已按文件的要求執行。如發現文件所描述的情況與現場檢查的情況不一致，再到現場進行核對和確認。檢查員認為文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、總結會

由檢查組長及成員對整個現場檢查情況作簡單的總結，對企業的配合及支持表示感謝，并表示將在15個工作日內給企業現場檢查的完整報告。

二、現場檢查之后的整改要求

1、缺陷項目的整改：企業在接到檢查員的現場檢查報告后，應當在30個工作日內對不合格項目進行整改，由質量受權人（QP）將缺陷項目的整改情況報告提交給檢查員。

2、檢查員對企業的整改情況報告進行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發現的問題、檢查期間所提取的相關證據以及企業對缺陷項目的整改報告情況進行匯總，呈報AIFA生產主管部門審批，由生產主管部門最后認定該企業是否符合歐盟GMP的要求。

三、歐盟GMP現場檢查的側重點

1、歐盟GMP認證高度重視質量受權人的資質和能力，指定必須由質量受權人全程陪同現場檢查，并隨時回答所有與質量部門有關的問題。

2、歐盟GMP認證重視對質量保證體系、風險控制和硬件的檢查。

2.1對質量保證體系的檢查，除了對實驗室及相關的主要文件如偏差、變更、產品收回、用戶投訴、產品放行、超標管理等進行詳細的檢查外，檢查組長還會著重考核QP人員的資質資歷、培訓情況、工作情況（如對偏差的處理意見是否

妥當、所批準的文件是否合適等）以及面談表現，并由此判斷該質量受權人的資質和能力是否可滿足歐盟認可的QP要求。

2.2 歐盟GMP比較注重風險管理，注重防患于未然，希望對于生產過程中可能發生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應的糾偏措施或應急預案。

對于原輔料、成品、供應商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每必須進行質量回顧及趨勢分析，如發現問題，應及時進行糾偏，并采取預防措施。

對于制水系統、壓縮空氣系統，除了每年必須進行質量回顧和趨勢分析外，還必須制定預警措施，以便及時發現問題。

對于每一個文件，都應訂入若出現異常情況如何處理的規定。

2.3歐盟GMP強調硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟GMP認為高標準的硬件支持是能夠避免人員違規操作的保證。他們不接受“硬件不足，軟件支持”的說法，他們認為人總是會有惰性，總是會有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。

比如在現場檢查時，如果發現過篩間有兩個過篩機，檢查員就認為操作人員可能在同一個操作間對不同品種進行過篩。

又如，對于微生物檢查室的傳遞窗，如果在文件中規定傳遞物品時設置開啟紫外消毒時間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動計時控制開關（即硬件上限定15分鐘后才能打開傳遞窗），那么檢查員就認為操作人員可能在外面剛把物品放進去，不足15分鐘就取出。

而對于整個空調控制系統，對潔凈區的壓差及溫濕度控制，檢查員認為僅靠生產車間人員定期或不定期進行檢查是不夠的，必須有超標時的報警裝置以及對整個系統進行監控的中控系統。

3、在檢查過程中始終關注可能影響產品質量的每一個細節問題。

檢查員在現場檢查過程中，對于每一個可能影響產品質量的細節均不放過。如在潔凈區內使用的普通電話，認為電話線太長，易積塵，不易清潔，應換成無繩電話；在進行內包裝時，應設有罩子保護設備上的內包裝材料，以避免被異物污染。

又如對倉庫的窗戶檢查員關注是否有防止陽光照射的措施，倉庫布局是否會影響氣流的微循環環境，溫濕度計的放置位置和個數是否具有代表性等。

而對于重點操作，檢查員還會要求操作人員現場操作。如檢查員會要求操作人員現場操作天平，從天平水平泡眼的調節、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規范，是否存在隱患。

4、在檢查過程中高度關注員工安全問題，充分體現“以人為本”的思想。在檢查過程中，檢查員除了關注GMP問題外，還高度關注操作人員人身安全問題，強調對人的保護。

如生產現場的安全門是否只在緊急情況時才能打開？是否有相關的明顯的狀態標志？打開是否方便？

又如使用激光打印機進行操作時，應設有罩子罩住激光打印頭，以避免人員操作時碰到打印頭，釀成安全事故。

四、歐盟GMP現場檢查的親歷體會

在準備迎接歐盟GMP認證、歐盟GMP現場檢查以及執行歐盟GMP的過程中，我個人有了一些體會和感受：

1、判定方式與中國不同

歐盟GMP認證在檢查現場不下最終結論，判定檢查通過與否并不受缺陷項目占檢查總項目比例的限制，而是最終取決于缺陷項目中的關鍵項目的情況。檢查組只是將現場檢查過程中所看到的情況、所發現的問題、檢查期間所提取的相關證據以及被檢查公司對缺陷項目的整改報告情況進行匯總，呈報給生產主管部門進行審批，由生產主管部門判斷被檢查企業是否通過GMP認證。

2、口服固體制劑的投料問題

在國內一般都認為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按100%計，因此在實際投料時，國內藥廠均按活性成分的實測含量進行折算后投料，以保證成品的標示量。也就是說，對含量低于100%的原料藥，國內藥廠會投入大于處方量的重量。

而在歐盟，只要活性成份的檢驗符合質量標準的要求，不管實測含量為多少，均相當于按理論量100%進行投料，即嚴格按法定工藝處方的重量進行投料。歐盟認為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點改變，都被認為是與法定工藝處方不符；活性成分在投料時含量的差異所引起的漂移，已在成品允許標示

量的限度范圍或裝量差異波動范圍中獲得上下限許可，因此不影響最終產品的質量。他們認為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對于中國企業隨時改變處方的做法覺得很難理解。

例如，歐盟所批準的上市藥品，除了注明規格外，同時還會標明該藥品的理論裝量或理論片重，并且在分裝或壓片時均以該理論量來進行控制，而不是按照制粒后顆粒的實測含量進行折算再確定裝量或片重。

3、對照品的效期問題

在國內，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報告書，不提供使用期限，不標明貯存條件，因此企業不知如何對其進行管理，也無法判斷在使用時對照品的質量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。

而歐盟對于對照品的管理很嚴格，對于從歐盟購買的對照品，使用單位在使用之日均可上歐洲藥典會的官方網站進行查詢。在輸入對照品的編號后，即可顯示所查詢的對照品是否真實，在查詢當天是否有效，分析報告書以及使用貯存的相關說明，并可將查詢結果打印作為對照品的使用依據。由此即可避免了由于對照品的質量問題而影響檢品的檢驗結果。

4、外購試劑及自制試劑的效期問題

在國內，所有的外購試劑生產廠家均未標明試劑的使用期限，對于外購試劑及自制試劑，大部分藥品生產企業都只是在SMP中隨意的規定使用期限，比如外購試劑有規定5年的、10年的，滴定液一般規定3個月，試液一般規定6個月等，甚至在一些國家的權威檢驗機構，還在使用存放了20年以上的試劑。

上述情況在歐盟是絕對不允許的。以前歐盟也與中國的現狀一樣，歐盟的藥品生產企業強烈抗議和要求化學試劑生產廠家對于其所生產的化學試劑，必須標明使用期限，因此現在歐盟的試劑均標明使用期限。

對于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對其使用期限重新進行規定，而對于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據驗證結果來確認，而不能隨意規定。

5、活性成份的定性問題

在國內，對于活性成份的檢驗，藥廠一般是按取樣規則進行取樣后，貼上取樣證，并取混合樣進行全檢，全檢合格，即出具檢驗報告書。

而歐盟對上述的取樣方式是不認可的，歐盟認為對于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產車間？歐盟的要求是對于每一件活性成份都應取樣進行定性檢驗，以確認其是否與標簽所標明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標簽上都應能體現該物料從待驗、取樣及檢驗合格的整個過程，以便生產車間進行核對。

6、純化水系統的在線監控及貯存問題

中國的GMP只對注射用水貯存條件有規定，對于純化水卻沒有具體的規定，且國內多數藥廠的純化水系統對純水的pH值、電導率沒有在線監控措施，對貯存溫度沒有要求。

歐盟認為對純化水的貯存溫度應進行控制，以避免在整個系統運行時容易滋生細菌，并認為在pH值、電導率及貯存溫度超標時采取人工手動排放的方法控制，會有滯后性及不及時性，因此對上述三個指標，必須設有在線監控措施，在出現問題時報警并自動排放不合格的水。

7、驗證問題

在國內，大部分的藥品生產企業都有只是做一些形式上的工作，編寫驗證報告，應付檢查的情況。

歐盟除了對生產工藝、設備、制水系統、空調系統等要求必須進行驗證外，對清潔驗證要求更嚴更細。每一個清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉容器更換品種時、同一品種從高規格更換為低規格時、陽性對照間操作不同菌種時，在實施前都要進行驗證，以確認按所規定的程序所進行清潔是否能達到預期的清潔效果，并且要求驗證方案必須采取圖文并茂的方式，對具體的取樣位置進行規定。

8、用戶投訴

歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負責，對投訴進行分類和編號，對不同類型的投訴應規定處理期限，對嚴重投訴應及時采取糾偏和預防措施，并且每要進行質量回顧，對投訴的內容及所出現的次數作圖分析，并將其作為員工培訓的一項重要內容。

9、產品召回

歐盟的要求與國家局剛剛頒布的“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員

會里，要求必須有醫學方面的專家負責非質量原因的召回，且在文件里應明確規定發生召回時信息發布的具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產品召回協議。

10、GMP自檢

歐盟認為并非行政級別高就可擔當企業的自檢人員，而認出為只有具備一定資質的人員才有資格擔當企業內部的自檢員。在進行GMP自檢時，自檢小組成員不能對其所在的部門進行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；質量保證部門的QA，歐盟認為只有第三方（如集團總部、供應商質量審計或國家權威部門）才有權力對其進行審計。

11、偏差

歐盟認為只要與所規定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發生的。所有的偏差都應調查清楚并采取相關的糾偏措施，在確認對產品的質量沒有影響后，方可放行成品。QA每都應對偏差情況進行匯總和分析，將其作為員工培訓的一項重要內容，并從中吸取教訓,積累經驗,以避免同樣偏差的再次發生。

12、變更

歐盟認為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進或提高產品質量而提出的。所有影響產品質量的變更，應對其安全性、環保性、緊急性以及是否需要進行驗證等方面進行全面評價，并確認是否與相關的環保方面或法規方面有沖突，最終由質量部門進行審批后，才能實施。在生產現場需要更換設備配件時，可實施緊急變更（應在文件里明確規定），但如果是使用不同廠家的可能影響到產品質量的重要配件，應進行同步驗證。

13、質量回顧

歐盟要求對所有的產品、供應商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統、壓縮空氣系統等的質量情況都應進行回顧和評價，并作趨勢分析，如發現問題，應采取相關的糾偏措施和預防措施。

14、超標（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗結果的處理

歐盟認為生產過程出現的偏移應做偏差處理，而檢驗結果超出標準規定的范

圍應做超標處理。超常檢驗結果是指檢驗結果雖符合規定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結果不一致，對于此類情況也應進行調查，確認是屬于實驗室問題還是生產問題，并及時進行糾偏。

檢察員對于OOS的程序查看得很細、很嚴，對于超標后如何進行管理、記錄、調查、是否需要復驗及最終評價等均要求有詳細的描述，由此來評價檢驗結果的可靠性。

五、結束語

由以上歐盟GMP現場檢查的重點可以看出，歐盟對QP人員的審查極為嚴格，因為歐盟GMP規定，質量受權人（QP）與企業法人共同承擔本企業的藥品質量，只有QP方可放行藥品上市。QP為連接政府監管部門與企業的橋梁，是藥品安全的守護者，只有通過保證藥品質量，才能保證人民的用藥安全。由此可見質量受權人責任重大，是藥品安全的第一責任人，把握著廣大患者的命運！

(海南贊邦制藥有限公司質量部 賈向群

第四篇：獸藥GMP現場檢查缺陷匯總

獸藥GMP檢查缺陷匯總

2010年以來，獸藥企業即將進入第二輪GMP復驗高峰期，為幫助企業正確把握獸藥GMP相關政策和要求，順利做好獸藥GMP復驗準備工作，在學習和貫徹農業部相關文件的基礎上，結合獸藥GMP復驗工作經驗，我們對各類獸藥GMP管理規定進行了認真疏理和解析，對GMP復驗準備工作中硬件、軟件及生產質量管理等主要問題進行了總結和分析，供大家參考。

1、廠區規劃及工藝布局

獸藥生產應有良好的廠區規劃，生產車間布局合理，潔凈區域劃分明確，生產工藝路線流暢，人、物流無明顯交叉，有配套齊全的輔助車間、倉庫和設施設備等。早期通過獸藥GMP驗收的企業，在廠區規劃和工藝布局上有些與現今要求存在明顯差距，可根據存在缺陷的嚴重程度決定是否對硬件進行改造以及如何改造。一般要求有獨立的廠區，不與獸藥之外的產品如飼料等共用廠區，因此在規劃前期就要考慮這個問題。另外，一般不允許購買或租用多層廠房中的一層用于獸藥生產，我省曾有租用多層廠房的一層樓面用于獸藥GMP改造而未通過驗收的實例。1.2 調整廠區、廠房布局后未備案

企業通過驗收后，廠區、廠房布局、設施設備有較大調整時，應到獸醫行政管理部門申請、備案，必要時須重新驗收。一些企業通過獸藥GMP驗收后又自行增加飼料生產車間、非藥品生產車間、職工宿舍等，有的設置不合理，嚴重影響廠區環境，污染獸藥生產區。一般情況下，不改變影響原驗收范圍時，先申請、再改動、再備案；影響原驗收范圍時，必須要重新驗收。1.3 劑型不全

早期通過驗收的企業在GMP證書驗收范圍只標有粉劑或散劑，沒有預混劑等劑型。可在原有生產條件下，通過增加預混劑生產工藝規程、產品驗證，補充完善相關質量標準，復驗時增加預混劑生產線驗收。此外，如有其它劑型可共用生產線的，在驗收時要盡可能的將可以共用的劑型全部列入。

1.4 潔凈區域設置、劃分不合理

1.4.1 潔凈區設置不合理或缺少功能間

早期建設的一些車間在潔凈區域劃分、物流傳遞路線、功能間設置等方面存在問題，如十萬級進入萬級區缺少緩沖，潔凈區缺少器具間、潔具間、洗衣間等。硬件上不符合要求的，在復驗時必須要進行改正。

1.4.2 盲目提高或降低潔凈區域的凈化級別

原則上企業應按不同劑型、不同潔凈度的要求分別設置生產線，各工序在各自的區域內生產，不提倡隨意提高或降低潔凈區域的凈化級別。以往有一些水針車間把應設在十萬級潔凈區的注射劑稱量、濃配工序與稀配、灌封等萬級工序一并設計在萬級潔凈區，甚至出現大萬級問題，即注射劑車間只設萬級潔凈區和一般生產區，不設十萬級生產區；或者將軋蓋間設在灌裝間，將其潔凈級別由十萬級提高到萬級等。這一類工藝布局在生產過程中極易造成萬級區潔凈環境污染，屬于影響較大的缺陷，應按要求合理調整布局，劃分萬級生產區和十萬級生產區，將生產前段的稱量、濃配等工序和稀配、灌封等工序徹底分開，減少萬級區污染的風險。1.4.3 粉針車間缺少百級區

粉針車間待分裝的藥粉及滅菌后瓶、塞都應在百級潔凈環境下存放。有的車間在存放區沒有百級層流罩，有的在分裝線上百級層流罩面積偏小、不能覆蓋全部分裝設備和生產操作區，這些均需要整改。

1.4.4 水針與口服液共用功能間問題

在不同時生產的情況下，最終滅菌小容量注射液與口服溶液劑除稱量間、配液間、輸液管道、灌裝間必須單獨設置，其它工序及人物流通道在十萬級區可共用一套設施和空間。1.5 增加大容量注射液生產線

由于規模養殖比重增加等原因，市場對多頭份使用的50mL以上大容量注射液需求呈增長趨勢，有些企業已考慮增加大容量注射液車間。原來已建有小容量注射液生產車間的企業，如果車間面積足夠寬裕，可以考慮對硬件設施進行適當改造，增加大容量注射液的洗瓶、洗塞、灌裝等必要生產區域，添置必要生產設備，將大容量非靜脈注射液與小容量注射液生產線一并申報驗收，但應注意空氣凈化、工藝用水等公共設施及滅菌柜的配套能力。原有車間條件不允許改造的，需另建獨立的大容量注射液車間；新建的最終滅菌大容量靜脈注射劑車間，其灌裝、放膜、上塞間應有局百凈化區域。

1.6 原料藥生產線對合成部分的要求

化學原料藥生產過程包括兩部分：化學合成和精烘包。規定要求至少要在廠區內完成最后一步合成反應，然后將合成的粗品傳遞進精烘包車間完成產品精制加工。目前原料藥已經開始區分無菌原料藥和非無菌原料藥，其要求的潔凈級別是不同的，但都應配置完備的輔助功能間；精制過程中使用易燃易爆有機溶劑的，要有符合要求的溶劑回收系統和排風、防爆設施。1.7 消毒劑和殺蟲劑共用車間、設備問題

出于安全考慮，含氯固體或液體消毒劑生產區要求設為獨立建筑物，與其它生產線完全分開（如果與其它生產線是分開的，但建筑物不是獨立的，將來的劑型范圍就有限制，只能是非氯固體或液體消毒劑）。液體消毒劑與液體殺蟲劑（固體消毒劑與固體殺蟲劑）可共用功能間，如關鍵設備（如配制罐、分裝機等）共用，則只能生產水產用藥，如未共用，則生產范圍是全部消毒劑和殺蟲劑。液體消毒劑與固體消毒劑共用生產線時，最常見的結構是一條走道，左右兩邊分設液體消毒劑和固體消毒劑。此種情況下，在設計的時候要注意的一個關鍵問題是，液體配液間與固體混合間一定不能門對門，否則同時配制時，極易發生安全事故。1.8 中藥前處理 1.8.1 中藥粉碎

有些早期通過驗收的企業未建有中藥粉碎車間，復驗時如需保留中藥散劑劑型，須補建中藥粉碎車間，并建立相應生產工藝規程和質量控制標準。中藥粉碎車間的設置要相對獨立，不應對粉散劑主生產區和其它車間有嚴重噪音、震動、粉塵污染等不良影響。

用于粉碎的原藥材可以是中藥飲片，也可以是經凈制處理的中藥凈藥材，但不可以直接使用未經凈制處理的藥材。

有些企業雖建有中藥粉碎車間，但仍直接采購藥粉用于生產；或者驗收時聲稱購買飲片生產，從而不設中藥前處理（粉碎用）等，但實際上驗收通過后不能做到，此類行為在禁止之列。1.8.2 中藥提取

中藥提取車間可以企業自建，也可以委托加工，但委托加工有規定期限。《具備中藥提取物加工資質企業名錄》、《具備中藥提取物加工資質企業及品種目錄》由農業部認定并公布。即無中藥提取車間又未委托加工的企業產品批準文號到期后將不予換發，目前可以憑與具有委托加工資質單位簽訂的委托合同申報有關產品批準文號。是否建中藥提取車間，各企業應慎重考慮。1.9 倉庫

1.9.1 面積與生產規模不相適應

驗收后隨著企業產品品種和產量的不斷增加，原先建設的倉庫面積與生產規模已不相適應，導致庫存產品不能按要求分區、分批存放，倉庫物料管理混亂，有的甚至堆放到車間、辦公區域。1.9.2 倉庫設置不全

常見的情況是無陰涼庫、陰涼留樣室，無危險品庫、液體原料庫、中藥倉庫等。各企業需根據其生產的劑型、物料種類及儲存要求，擴建倉庫或進行布局調整，增加必要的特殊管理倉庫。1.9.3 倉庫有改擴建或搬遷的未備案

倉庫需改擴建或搬遷時，應按獸藥GMP管理要求進行，不應對生產或庫存產品造成影響，同時應報獸藥主管部門備案。2 設施設備

2.1 廠房設施缺少應有的維護保養

一些企業忽視對公共設施的維護保養，廠區、車間外墻破損、開裂，車間隔斷損壞發霉，地面污染變色嚴重。在復驗準備工作中，應視具體情況進行整修。

2.2 設施設備銹蝕污染

空氣凈化系統、制水系統等公用設施未定期進行有效的維護保養，甚至有明顯損壞；生產設備銹蝕、老化；車間積塵、污染物未及時清理，管道、設備出現大面積霉斑等。2.3 缺少除塵設施或除塵效果達不到要求

車間除塵應做到所有產塵點定點捕塵，避免粉塵擴散。有的車間在產塵大的功能間未設有除塵或捕塵裝置；有的車間雖有除塵裝置但風力太弱，達不到除塵效果。車間如采用系統捕塵的，應在各個捕塵點設開關閥門，減少能耗，提高產塵點捕塵風力，保證有效捕塵。2.4 缺乏足夠的壓差監控裝置

跨越不同潔凈級別的人流通道、物料傳遞通道均應安裝壓差計，常見問題是粉針車間灌裝加塞至軋蓋、軋蓋至外包間的傳遞窗口，未安裝壓差計并采取有效的隔斷措施。帶自鎖功能的聯鎖傳遞窗可以不安裝壓差計。

2.5 潔凈區域內工藝用水設置混亂

有的企業在潔凈區的注射用水和純化水管道安裝混亂，可使用飲用水的清洗間等只安裝了純化水甚至是只有注射用水。最終滅菌注射液生產車間潔凈區可設置飲用水設施，主要用于地面、墻面等環境清潔；與藥物接觸的生產設施設備及容器需用純化水清洗后再用注射用水沖洗；非最終滅菌注射液生產車間開口工序潔凈生產區內不應設置飲用水。2.6 空氣凈化檢測不能正常開展

部分企業沒有或借用塵埃粒子計數器，未定期正常開展塵埃粒子檢測，也沒有對潔凈區的沉降菌進行檢測，對產品質量帶來安全隱患。潔凈生產區空氣凈化系統除企業日常監測外，在復驗前應取得有檢測資質第三方出具的空氣凈化檢測報告。2.7 計量器具未能定期檢定

生產和檢驗用的計量檢定儀器設備如天平、分光光度計、液相色譜儀等，應按規定檢定周期進行檢定，計量檢定證書需存檔。一些小型儀器和易損耗的容量儀器，如溫度計、壓力表、容量瓶、滴定管、移液管等，檢定時易被忽視，數量不足的也應及時補充送檢。2.8 無抗生素檢測、無菌檢測設施設備

有些企業因只生產粉散劑等簡單劑型，且在驗收時未生產抗生素類藥品，沒有設置效價檢測室；或雖有效價檢測室，但未配備超凈工作臺、相關檢測設備、菌種等，不具備抗生素效價檢測能力，但在通過驗收后報批了抗生素類藥品產品批準文號；有些企業雖建有無菌室、效價檢測室，但未正常開展工作。上述企業應立即添置必要的設施設備，按要求嚴格開展相關檢驗，嚴把產品質量關。

2.9 借用檢測儀器設備

企業配備的生產、檢驗設備必須滿足現有全部文號產品的原輔料和成品質控需要。個別企業為應付驗收，臨時借用關鍵檢測儀器設備，這是被嚴格禁止的。在復驗時將作為檢查重點，如經發現，將被取消驗收資格。3 文件、記錄與檔案 3.1 文件

3.1.1 文件不成體系或體系混亂

有些企業不同生產線分次驗收，每驗收一次編寫一套GMP管理文件，有的文件內容重復甚至自相矛盾。其實，獸藥GMP是對企業全面生產、質量管理活動的系統管理，其文件系統應是一個內容全面、條理清晰、完整規范的有機體系。在日常運行中除了定期對文件進行系統性修訂外，還要結合管理實際和具體情況，根據企業生產質量管理中控制要素的變化，隨時對文件進行增補、修訂和調整，如產品工藝規程、質量標準、驗證等都應及時進行補充和變更（已經取得批準文號的產品都要有相應的工藝規程、質量標準、檢驗操作規程、工藝驗證、生產記錄、檢驗記錄等）；文件的分類和編碼也應當方便文件的補充修訂和查找。3.1.2 文件修訂、發放管理不規范

有些企業在文件修訂時，只是在原文件上劃改，或未經審核、批準直接替換原文件；有的文件發放、回收沒有記錄等。文件的起草、審核、批準、發放或廢除、收回都必須按照規定程序進行，企業應保存相應的記錄。3.2 記錄 3.2.1 批生產記錄

常見問題一是記錄表式設計不合理，不能反映生產全過程，不能進行有效溯源；二是記錄內容不符合要求，對生產過程中環境控制、物料平衡、裝量檢查等重點環節記錄不全，有的記錄內容與生產工藝技術指標有明顯出入；三是記錄不規范，有的不簽名或不簽全名，有的隨意涂改等。3.2.2 批檢驗記錄

一是歸檔不完整，缺少請驗單、取樣記錄等；二是檢驗項目不全，有的原料因為沒有紅外、氣相等儀器而未檢，成品檢驗沒有按照質量標準全項檢驗等；三是檢驗記錄原始性不夠，常常沒有測定過程、原始數據和圖譜就直接給出檢驗結論；四是記錄數據處理不規范，如有效位數取舍，平行樣偏差計算沒有按要求進行等。3.2.3 留樣及留樣觀察記錄

一是未能按規定批批留樣，部分企業留樣室只有少量留樣；二是留樣產品包裝不是上市包裝或模擬包裝，無法通過留樣觀察追溯產品質量；三是留樣數量不足，或未進行重點留樣，不能滿足長期留樣觀察和穩定性試驗需要。3.2.4 出入庫記錄

有的企業沒有出入庫記錄，或是記錄內容不全，沒有經手人簽字，記錄庫存量與實際存量不符、與生產車間領用、退庫量不符等。

3.2.5 工藝用水監測記錄和潔凈車間環境監測記錄

工藝用水監測常見問題是沒有現場未配置監測儀器設備和試劑，也沒有在線檢測記錄；純化水、注射用水未定期進行全項檢測。沉降菌監測除未定期正常開展外，有的檢測記錄中只有結果，沒有原始數據。

3.2.6 委托實驗合同及檢測數據(紅外檢測、動物實驗等)

有些企業未辦理紅外光譜、動物實驗等委托檢驗合同，或委托合同已過期；有的雖簽訂了委托檢驗合同，卻不能提供相應的紅外試驗圖譜或動物實驗記錄。3.2.7 設施、設備的使用、清潔和維修保養記錄

應建立設施、設備的使用記錄、清潔記錄和定期維修保養記錄，各類記錄應存檔。3.2.8 銷售及售后服務記錄

企業應有完整的銷售記錄、投訴與不良反應記錄、退貨記錄等。產品出現質量問題時（如質量抽檢不合格），應立即采取有效措施，對問題產品快速溯源，分析找出原因，提出整改處理意見，回收和銷毀不合格產品等。各類記錄應齊全，并做好歸檔工作。3.3 檔案

3.3.1 人員檔案

未按要求建立一人一檔，新進員工沒有建立人員檔案。有些企業把人員檔案理解為把所有人的學歷、簡歷等裝訂在一起就行了，檔案資料內容不全，不便于管理。3.3.2 儀器設備檔案

按獸藥GMP要求儀器設備檔案內容應包括：生產廠家、型號、規格、技術參數、說明書、設備圖紙、備件清單、安裝位置及施工圖，檢修和維修保養內容及記錄、驗證記錄、事故記錄等。很多企業儀器檔案材料不全，在初次建檔完成后，沒有將每年的使用、維護、維修記錄等補充到檔案材料中。

3.3.3 供應商審計檔案

有些企業通過驗收后忽略了對供應商的審計工作，對新增加的主要供應商只注重供貨產品價格的高低，對供應商的資質、管理體系、質量信譽等未進行認真、嚴格的審查，也沒有建立相應的供應商檔案。

許多企業的供應商檔案只有一家的，原則要求每個物料至少對2個以上的供應商進行考察、審計，每個供應商要有3批的供應商檢驗報告，而且企業也要對供應商的3批小樣進行檢驗，附上3批自檢的報告。3.3.4 產品質量檔案

很多企業未建立全部批準文號產品的質量檔案或檔案內容不全，完整的產品質量檔案內容應包括：產品簡介；質量標準沿革；主要原輔料、半成品、成品質量標準；歷年質量情況及留樣觀察情況；與國內外同類產品對照情況；重大質量事故的分析、處理情況；用戶訪問意見、檢驗方法變更情況、提高產品質量的試驗總結等。3.3.5 綜合檔案

主要包括：企業有關證照及證明材料，如企業營業執照、生產許可證、環境評價證明、消防驗收證明、水質檢驗報告（指以地下水或井水等非城市自來水管網水作為工藝用水的）、檢驗員及水電鍋爐等特殊工種人員的上崗證書等。其中，2006年1月農業部公布批準的的獸藥GMP檢查驗收評定標準（化藥、中藥）中增加了“企業應具有有關管理部門核發的消防安全合格證”的規定。人員與培訓 4.1 人員流動頻繁

據了解，當前獸藥生產企業人員流動較為頻繁，不少企業現在職的人員與前次驗收相比有了很大變化，但企業對新的生產、質量等關鍵崗位負責人沒有任命和授權，質檢負責人變更后也沒有到省所備案；新補充的質量檢驗人員未經過足夠的培訓，未取得省級獸藥監察所頒發的上崗證；新上崗工人未進行足夠的崗位操作培訓等。企業應立足于培養自有管理人才，管理人員和檢驗人員都必須專職，不允許在多個廠兼職或臨時“借用”人員。4.2 缺乏全面、系統的培訓

企業應制定長期培訓計劃和培訓計劃，每年按計劃開展各類培訓，尤其注意做好對新進員工的培訓工作。培訓內容主要包括獸藥管理法律法規、獸藥GMP知識、崗位操作技能、微生物知識、中藥知識、倉儲及檢驗等。有些企業沒有制定培訓計劃，培訓缺乏系統性、針對性，培訓效果不理想，未建立完整、詳細的培訓記錄，未對培訓效果進行考核和評價等。5 其它

5.1 物料管理

5.1.1 原料藥不符合規定要求

獸藥生產所用的原料藥應取得獸藥或藥品批準文號，其原料標簽上應注明相關產品批準文號。有些企業為降低成本使用低級別的原料藥，如使用青霉素工業鹽生產青霉素粉針，使用口服級安乃近生產安乃近注射液等，有的甚至使用化工級原料或醫藥中間體用于生產，這些都是獸藥管理法規所禁止的。

5.1.2 輔料及包裝材料不符合規定要求

生產有潔凈級別要求的獸藥產品，其輔料應為藥用級別的物料，其內包裝材料應為藥包材專業生產企業生產。一些企業往往容易忽視對輔料和藥包材的審計，采購一些沒有資質的企業生產的低級別產品或劣質產品，極易導致質量安全事故的發生，這也是GMP驗收中的關鍵項缺陷。5.1.3 標簽說明書內容不符合規定要求

企業印刷的標簽說明書等標示材料，其內容、式樣、文字等必須和農業部審批件一致，商品名不能任意更改。這個問題是很多企業的通病，必須加以改正。5.2 驗證

5.2.1 驗證組織管理不到位

很多未能正常組織開展驗證工作，無專門驗證機構，日常的驗證管理工作無專人負責，驗證管理缺少系統性和性，未制定驗證計劃。

5.2.2 未按要求開展驗證及再驗證工作

新增品種沒有做工藝驗證，未按規定周期開展再驗證工作，主要原輔料變更、工藝變更時未及時進行再驗證等。

5.3.3 驗證方法存在缺陷

空氣凈化系統、制水系統、純蒸汽、滅菌設備驗證等關鍵項驗證內容不完整，混合設備、配液罐等在混合時間點、取樣點選擇上不合理，清潔驗證在殘留量標準確定方法上不合理，檢測方法沒有經過試驗確認等。

5.3.4 驗證文件系統性、追溯性差 驗證方案、驗證數據記錄和驗證報告沒有作為一個整體進行歸檔，驗證數據沒有進行匯總評價等。5.3 自檢

5.3.1 未定期開展自檢工作

自檢是企業通過自查發現問題，自我完善和提高的過程。正常情況下企業應每年至少開展一次全面自檢，有些企業不能堅持正常開展自檢工作。5.3.2 未制定自檢計劃

自檢前應制定自檢計劃，確定人員分工，按自檢工作程序的規定開展自檢，自檢過程中應做好記錄并形成自檢報告。

自檢記錄應包括按照GMP檢查評定標準的內容逐條檢查的內容。5.3.3 對發現的問題未進行整改

企業應對自檢過程中發現的各類問題認真分析原因、落實整改措施并跟蹤驗證，從而達到防微杜漸，保證企業正常、健康運行。目前一些企業的自檢工作只是流于形式，沒有真正達到自檢的目標；有的企業很少組織開展自檢，不能及時發現企業存在的各類問題及質量隱患。

復驗時，對上次GMP認證的整改項目、飛行檢查以及主管部門日常監督檢查的整改項目等要重點進行自查、整改，檢查員會重點關注這些缺陷。

第五篇：GMP認證現場檢查重點

GMP認證檢查要點及對策

第一部分：實件

實件主要是指人員一類的檢查。檢查的重點人員的學歷、資歷以及是否具有部門負責人的授權書，人員的健康證明，人員的培訓計劃與記錄，現場人員的問題回答等。

難點：

部門負責人的授權書。作為企業法人不具備藥學等相關專業的學歷人士，應當授權與具備相關專業學歷、資歷的部門負責人，主要是質量部門、生產部門或者技術研發部門等。授權書一般要求具體的記載授權某人負責或者分管的部門以及崗位職責、職權等內容，以及相關的年限要求等。

人員的健康證明文件。容易忽視的人員應當包括采購人員與設備維修人員。主要從現場人員的姓名中進行隨機挑選檢查。

人員的培訓與記錄。主要是培訓計劃（包括計劃），要求具體的培訓人員、培訓內容（包括培訓教案、培訓人員的資歷、培訓時間、考核方式或者考核檔案、對培訓不合格人員的措施等）。一般要求提供培訓教案以及考核試題與處理措施等文字資料。

現場人員的回答。主要考察GMP文件的培訓情況，實際上是上一問題的延續。考察方式主要有現場詢問與現場操作。現場詢問涉及程序文件、崗位操作SOP以及對GMP的內容。提問主要是迷惑性或者誤導性兩類。例如，檢查人員會要求打開窗戶散熱，以及指出原始記錄中錯誤的地方要求現場人員予以糾正等，詢問提取的溫度，提取生產線的如何清潔消毒等等。工作服的清洗消毒程序與操作；更有甚者要求現場人員回答“一個通過GMP認證的制藥企業生產出不合格的藥品，對其怎么評價”等奇怪而又正常的問題。主要要求回答人員第一保持穩定，頭腦反應迅速，不要急于回答，先考慮清楚詢問的核心，再根據程序文件上的規定進行回答，千萬注意不要使用自己的口頭語言，過多使用會給予檢查官員沒有經過認真培訓的印象。考察現場操作，主要集中在公用系統工程方面，純水、空調、空壓等方面。特別是純水，要求操作人員不僅會現場

取樣操作，而且還要能夠回答出現場提問，如整個水處理系統有多少取樣點，取樣抽驗的頻次，如何清洗消毒等等，要求現場操作人員對整個純水處理系統的設備附件、取樣點，特別是回水口等關鍵部件以及檢驗操作必須相當熟悉；空調操作人員主要涉及一些回風段，初效、中效、高效過濾器的清洗或者更換周期，以及判斷處理方法，消毒時間與頻率等。應該說，關于此部分是實件的難點。

第二部分：硬件

廠房：防止蚊蠅鼠蟲的措施，如擋鼠板，滅蠅燈，門簾，門條，粘鼠板等一個不能少。

壓差計、溫濕度計：主要檢查效期以及檢定標志等，另外會發生抄壓力表號碼核對校效報告等情況。現場檢查會開關門的方式檢查壓力變化情況，確認準確程度是否符合GMP要求。

操作間的門：檢查人員會檢查帶有負壓要求的操作間的門的開啟方向。如果在設計施工中出現的問題，造成既存事實，則在向檢察官員進行匯報時予以承認或者指出，求得諒解。

直排風口：檢查人員會現場查閱關于直排封口的清潔消毒程序文件，或者現場詢問。

產塵量大的房間回風口檢查，與上述問題如出一轍。

公衛間：檢查消毒劑的名稱、標志以及效期問題，考察清潔用具的使用途徑及分類。

地漏：檢查官員會就現場清潔消毒與地漏的實施情況進行對照，必要時會檢查消毒劑的配制記錄。同時也有要求現場人員進行清潔消毒操作示范的先例。洗手池：檢查人員會檢查下接水管有無沉降彎管等設置。

中間站:：檢查是否劃分區域管理，隨機檢查帳、卡、物的記錄是否與現場標志相符。

管道：管道的顏色標志、流向以及內容物的標志要求，別要忽略落水管道的標志。

庫房：檢查是否劃分區域，以及溫濕度計、陰涼庫的空調設置。

質檢室：檢查要求微生物檢驗室的物料傳遞方向與接種方向，滅菌柜的設置，毒性藥品或者試劑的存放設置。

廠區環境：垃圾以及煤場的堆放，露天堆放是否有遮蓋；是否有花卉存在等都屬于檢查官員關心的內容。

對于硬件設施，衛生是第一位的。沒有現場整潔的衛生，一切都是空談。

第三部分：軟件――檢查的重點，檢查的方式可以穿插于硬件巡檢之中，但是又單獨存在。

程序文件，包括各種操作SOP一般不太注意審查，除非是現場人員特別錯誤的回答而又不及時變通，會引起檢查官員的高度重視，調閱相關文件以外，一般基本不查。

生產原始記錄：逢檢必看。

主要審查原料、輔料、剩余物料的處理是否有交接，上下數據或者部門是否銜接一致；物料平衡與有限度要求的（如收率，工藝控制條件等）會加以復核。必要時，會調閱質量部門的檢驗報告。

庫房：查閱說明書的領頭或者尾數是否帳、卡、物相符，必要時會親自點數復核。

查閱原料、輔料以及包裝材料的出入庫記錄，檢查方式同上。

檢查現場物料的取樣證，以及是否現場有取樣痕跡。

詢問取樣數量以及如何取樣，檢查取樣的代表性問題。

檢查成品的出入庫記錄，便于追蹤檢查。

質量部門：檢查儀器間的溫濕度記錄。

檢查現場有無必要的檢驗儀器設備與使用記錄。

檢查現場有無報告數據或者檢驗數據。

檢查現場試劑的標配標示與配制時間、記錄。

驗證文件：純水、空調、空壓等公用系統中，重點是前兩者，重中之重是純水的回水口取樣。

清潔驗證主要檢查驗證的過程敘述，重點是檢查項目以及判斷標準，其中又以檢測方法最為重要，沒有可行的檢測方法沒有說服力；清潔劑與消毒劑的選型應當注意標明其級別以及使用部分的殘留驗證，否則會遭遇麻煩。

生產工藝驗證：注意數據的吻合性，不僅工序之間，同樣適用于庫房、質量部

門。

GMP認證的檢查，很多精力都在查閱軟件，即使硬再好，軟件出現漏洞是非常遺憾的。

淺談物料平衡的制定問題

根據一定要來源于大生產。不論是仿制品還是自己研發，如果缺少大生產的環節，制定的物料平衡數據將失去實際意義。為什么生產工藝驗證要求最低進行三批次？原因不僅僅在于對各項程序文件進行驗證其可行性，更重要的是檢測各項數據的準確性與可變性。低于三個批次則容易失去統計學的意義，因此三個批次的生產工藝驗證是進行物料平衡制定的時機之一。

2.控制好偏差及其范圍值。根據物料平衡的定義，允許一定的偏差范圍，強調偏差是制定合理的物料平衡的關鍵因素。例如，提取半成品的偏差，可能會因為加入溶劑量、浸泡時間、加熱至沸騰時間，藥材本身干燥程度引發吸水性問題，以及管道殘留、濃縮的相對密度，半成品的水分等綜合因素加以判斷分析，找出其中的影響收率的關鍵點進行控制與測算。又如，凡是涉及裝量（如壓片、膠囊填充、液體灌裝、顆粒分裝）的工序，都有裝量限度要求，物料平衡可以根據此限度要求設計一個合理的限度空間，作為正常的生產偏差范圍從而制定出一個物料平衡范圍。

3.合理考慮其生產損耗。物料在生產的遷移過程中，會發生吸潮或者失水等物理變化，生產過程中會因為設備的黏附等發生重量的減少，損耗在所難免。但是損耗的多少，可以根據多個批此的生產進行統計修訂，得出一個接近于生產實際、符合設備性能的損耗范圍，從而制定出物料平衡范圍。

4.對生產工藝在進行回顧性驗證時，考慮其各項數據從而修訂其物料平衡范圍。這是一個絕佳機會。應當說，此時的各項操作隨著大生產逐漸趨于穩定，如設備的磨合，性能趨于穩定，人員基本熟悉設備與操作，對工藝流程也相當熟悉，化驗檢測的技術水平也逐漸提高，因此此時的物料平衡范圍劃分，應該接近于企業的實際水平。