第一篇：肝損傷專業(yè)知識培訓小結

肝損傷專業(yè)知識培訓小結

我院慢性精神疾病患者中，隨著住院時間的增加，老齡化趨勢的明顯，抗精神病藥物的長期治療，藥物性肝損的發(fā)病呈直線上升趨勢。為此，2014年6月26日下午，醫(yī)務科邀請了***我院分享了關于《精神科常見肝損傷的早期預防干預》。

在講座中，李主任詳解了什么是肝損傷、肝損傷的發(fā)病原因、損傷的通常處理原則及治療策略、引起肝損傷的常見藥物，精神藥物當然位列其中，還講述了保肝抗炎治療措施等。同時，李主任還生動例舉了國內(nèi)外的一些調查數(shù)據(jù)，如在我國被調查人群中，亞健康發(fā)生率為38.18%，肝損傷人數(shù)已達1.3億人，脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二大常見肝損傷，其中藥物性脂肪肝占到10%以上。

通過學習，使臨床醫(yī)生對于藥物性肝損從發(fā)病到治療都有了進一步的認識和體會。同時，在精神科治療工作中，如何針對不同原因引起的肝損傷采取不同的治療方案，提供了理論依據(jù)。

第二篇：培訓專業(yè)知識

一、安防系統(tǒng)的構成安防主要包括:閉路監(jiān)控系統(tǒng)、防盜報警系統(tǒng)、樓宇對講系統(tǒng)、停車廠管理系統(tǒng)、小區(qū)一卡通系統(tǒng)、紅外周界報警系統(tǒng)、電子圍欄，巡更系統(tǒng) 考勤門禁系統(tǒng)，安防機房系統(tǒng)，電子考場系統(tǒng)、智能門鎖等等

簡單的概括起來，各個子系統(tǒng)的基本配置包括：前端、傳輸、信息處理/控制/顯示/通信三大單元。不同的子系統(tǒng)，其三大單元的具體內(nèi)容有所不同，1.入侵報警系統(tǒng)

入侵報警系統(tǒng)(IAS)intruder alarm system 利用傳感器技術和電子信息技術探測并指示非法進入或試圖非法進入設防區(qū)域的行為、處理報警信息、發(fā)出報警信息的電子系統(tǒng)或網(wǎng)絡。

入侵報警系統(tǒng)的構成一般由周界防護、建筑物內(nèi)（外）區(qū)域/空間防護和實物目標防護等部分單獨或組合構成。系統(tǒng)的前端設備為各種類型的入侵探測器（傳感器）。傳輸方式可以采用有限傳輸或無線傳輸，有限傳輸又可采用專線傳輸、電話線傳輸?shù)确绞剑幌到y(tǒng)的終端顯示、控制、設備通訊可采用報警控制器，也可設置報警中心控制臺。系統(tǒng)設計時，入侵探測器的配置應使其探測范圍有足夠的覆蓋面，應考慮使用各種不同探測原理的探測器。

2.視頻安防監(jiān)控系統(tǒng)

視頻安防監(jiān)控系統(tǒng)（VSCS）video surveillance & control system 利用視頻技術探測、監(jiān)視設防區(qū)域并實時顯示、記錄現(xiàn)場圖像的電子系統(tǒng)或網(wǎng)絡。

本系統(tǒng)的前端設備是各種類型的攝像機（或視頻報警器）監(jiān)視器及其附屬設備，傳輸方式可采用同軸電纜傳輸或光纖傳輸；系統(tǒng)的終端設備是顯示、記錄、控制、通信設備（包括多媒體技術設備），一般采用獨立的視頻中心控制臺或監(jiān)控－報警中心控制臺。

3.出入口控制系統(tǒng)

出入口控制系統(tǒng)（ACS）access control system 利用自定義符識別或/和模式識別技術對出入口目標進行識別并控制出入口執(zhí)行機構啟閉的電子系統(tǒng)或網(wǎng)絡。

出入口控制系統(tǒng)一般由出入口對象（人、物）識別裝置、出入口信息處理、控制、通信裝置和出入口控制執(zhí)行機構三部分組成。出入口控制系統(tǒng)應有防止一卡進多人或一卡出多人的防范措施，應有防止同類設備非法復制有效證件卡的密碼系統(tǒng)，密碼系統(tǒng)應能授權修改。

4.電子巡查系統(tǒng)

電子巡查系統(tǒng) guard tour system對保安巡查人員的巡查路線、方式及過程進行管理和控制的電子系統(tǒng)。

5.停車場管理系統(tǒng)

停車庫（場）管理系統(tǒng) parking lots management system 對進、出停車庫（場）的車輛進行自動登錄、監(jiān)控和管理的電子系統(tǒng)或網(wǎng)絡。

6.防爆安全檢查系統(tǒng)

防爆安全檢查系統(tǒng) security inspection system for anti-explosion 檢查有關人員、行李、貨物是否攜帶爆炸物、武器和/或其他違禁品的電子設備系統(tǒng)或網(wǎng)絡。

7、安全排爆處理系統(tǒng)

安全排爆處理系統(tǒng)包括：排爆便攜式水切割處理系統(tǒng)、排爆機器人、排爆罐、排爆毯、排爆服、等，旨在把涉及安全隱患的物品安全處理掉。

8、車輛和移動目標防盜防劫報警系統(tǒng)

9、報警通信指揮系統(tǒng)

10、其他子系統(tǒng)

例如：對具有特殊使用功能要求的建筑物、構筑物或其內(nèi)的特殊部分、特殊部位，需要設計具有特殊功能的安全技術防范系統(tǒng)，如專用的高安全實體防護系統(tǒng)、防爆和安全檢查系統(tǒng)、安全信息廣播系統(tǒng)等。

二、安防行業(yè)概況

中國的安防產(chǎn)業(yè)是從20世紀80年代開始起步的，比西方經(jīng)濟發(fā)達國家大約晚20年。改革開放以前，由于受經(jīng)濟發(fā)展的限制，中國的安防主要以人防為主，安全技術防范還只是一個概念，技術防范產(chǎn)品幾乎還是空白。20世紀80年代初，安防作為一個行業(yè)在上海、北京、廣州等經(jīng)濟發(fā)達城市和地區(qū)悄然興起，尤其是處在改革開放前沿的深圳，依托本地先進的電子科技優(yōu)勢和得天獨厚的地理位置，逐漸發(fā)展成為全國安防產(chǎn)業(yè)的重要基地。

中國安防產(chǎn)業(yè)的發(fā)展已基本成型，且頗具規(guī)模。進入21世紀，安全技術防范產(chǎn)品行業(yè)又有了進一步的發(fā)展，智能建筑、智能小區(qū)建設異軍突起，以及高科技電子產(chǎn)品、全數(shù)字網(wǎng)絡產(chǎn)品的大量涌現(xiàn)，都極大促進了技防產(chǎn)品市場蓬勃發(fā)展。中國正在發(fā)展成為世界上最龐大的安全防范產(chǎn)品市場已是不爭的事實，“世界工廠”的逐步形成使中國安防行業(yè)成為國民經(jīng)濟新的增長點和新興的朝陽產(chǎn)業(yè)。安防產(chǎn)業(yè)日漸成為中國經(jīng)濟建設領域里一支十分重要的生力軍。

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，社會公共安全也受到人們越來越多的關注，安防產(chǎn)業(yè)作為一個新型的產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度非常迅猛，智能化安防技術的發(fā)展已取得了舉世矚目的成就，隨著企業(yè)和住宅小區(qū)需求的凸現(xiàn)，數(shù)字化智能安防當前面臨新的發(fā)展契機，由于數(shù)字化智能安防行業(yè)的特殊性，國家對智能安防產(chǎn)業(yè)的發(fā)展一直都給于政策上的鼓勵。近年來，為了解決企業(yè)和住宅小區(qū)的安全防范問題，建設部、公安部兩部先后簽署下達了多種相關文件，以強化企業(yè)和住宅小區(qū)的智能化安全防范設施。

北京成功申辦奧運會(奧運安保工程項目僅設備采購就高達3億美元)和中國加入世界貿(mào)易組織成為推動中國經(jīng)濟發(fā)展的強大動力，也給中國安防行業(yè)帶來巨大的商機和挑戰(zhàn)。中國安防行業(yè)隨著國家社會經(jīng)濟同步發(fā)展，回顧歷史，成就斐然；看當前，盡管我們的安防科技水平與國際先進科技成就仍有一定距離，但我們的發(fā)展趨勢，總體處于上升階段；展望未來，前景無限光明。

目前房地產(chǎn)開發(fā)商在建筑智能化上的投資約占建筑總投資的5%－8%，公共建筑智能化系統(tǒng)的投資要高于住宅小區(qū)的智能化投資，其中安防系統(tǒng)是最主要的花費。尤其是2008年北京奧運會及2010年上海世界博覽會的舉行，在對安防系統(tǒng)提出更高要求的同時，也給安防產(chǎn)品帶來巨大的市場空間。據(jù)統(tǒng)計，2005年1－6月我國房地產(chǎn)開發(fā)投資額為6193.1億元，如果以6％保守的計算智能化工程投資，就是370多億元，此外，中國加入WTO后，經(jīng)濟發(fā)展的國際化對辦公建筑的智能化水平提出了更高要求，不僅對新建辦公樓，而且對已有辦公建筑和城鎮(zhèn)住宅的智能化改造也在逐步進行，同樣會有不小的商機。

根據(jù)公安部、建設部、電子信息產(chǎn)業(yè)部的要求：各種小區(qū)、大廈、大樓、公司、道路、車站、碼頭、銀行、超市、廣場、工廠、醫(yī)院、學校、賓館甚至家庭

等都需安裝安防監(jiān)控系統(tǒng)。根據(jù)公安部在全國范圍內(nèi)倡導的平安城市要求，需要將全市視頻監(jiān)控系統(tǒng)聯(lián)網(wǎng)；甚至我國經(jīng)濟發(fā)達省份浙江省根據(jù)省公安廳要求各村出入口必須安裝視頻監(jiān)控系統(tǒng)，并與公安視頻監(jiān)控系統(tǒng)聯(lián)網(wǎng)。安防監(jiān)控應用已經(jīng)由城市化建設逐漸向農(nóng)村普及，因此安防監(jiān)控系統(tǒng)應用是目前社會生活中的熱點應用，可以說安防監(jiān)控無處不在。

第三篇：世界肝炎日活動小結

7.28世界肝炎日活動總結

2016年7月28日是“世界肝炎日”,今年我國“世界肝炎日”的宣傳主題是“愛肝護肝 享受健康”。為號召社會各界積極行動起來，關注肝炎防治工作，共同抗擊肝炎，根據(jù)上級文件精神要求，結合我鎮(zhèn)實際，我院積極、主動、科學、有效地開展肝炎防治宣傳活動。緊緊圍繞“愛肝護肝 享受健康”宣傳主題，營造濃厚的宣傳教育氛圍，組織我院醫(yī)務工作人員4人深入泥溪鎮(zhèn)社區(qū)，開展宣傳教育活動，宣傳病毒性肝炎防治常識，提高公眾對防治病毒性肝炎的認知，號召社會各界積極行動，不斷提高我縣居民肝炎防治意識，最大限度地預防和減少傳染病在我鎮(zhèn)的發(fā)生。

為使本次活動開展的有聲有色，制作宣傳橫幅1副。通過發(fā)放宣傳資料、現(xiàn)場咨詢、現(xiàn)場講解教育等宣傳肝炎相關知識，營造全民抗擊疾病、維護生命健康的氛圍。使居民更加深入的了解了肝炎的傳播情況以及預防措施，加強了防護意識以及對待肝炎的積極態(tài)度，現(xiàn)場宣傳的氣氛很融洽，不斷的有群眾詢問肝炎的一些防控知識以及治療情況，我院醫(yī)務人員都耐心的詳細做了解答，群眾對此次宣傳活動評價很高，也更加的激勵我們的工作熱情。

本次活動設立咨詢點1個，開展講座1次，懸掛橫幅1副，接受咨詢?nèi)舜螖?shù)152人次。通過本次宣傳活動，對提高我鎮(zhèn)群眾對肝炎防治知識等相關疾病的認識起到了積極的效果。今后，我鎮(zhèn)衛(wèi)生院將繼續(xù)認真組織開展各類傳染病防治宣傳活動，并把這項工作常規(guī)化，結合我院實際情況，進一步豐富活動內(nèi)容，創(chuàng)新活動形式，提高人群對傳染病的防治意識，保護全鎮(zhèn)人民身心健康。

泥溪鎮(zhèn)衛(wèi)生院

2016年 7月

第四篇：《藥物性肝損傷診治指南》2015年全文WORD版

藥物性肝損傷診治指南

中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組

2015年10月

一、背景

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-4]。TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學理論指導下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中成藥，NM是指應用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術制備的天然藥用物質及其制劑。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段。

美國于2003年創(chuàng)立了DILI協(xié)作網(wǎng)絡（DILIN），2004年啟動了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年發(fā)布了LiverTox網(wǎng)站（http://www.tmdps.cn）[8]。LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風險和收益提供了重要依據(jù)。近年來國內(nèi)有多個非肝病專業(yè)學會發(fā)布了各自領域的DILI相關專家共識，但相應的證據(jù)選擇和評估標準欠規(guī)范。為提高我國臨床醫(yī)生對DILI的認知并開展相關科研工作，避免診療實踐中的困惑，中華醫(yī)學會肝病學分會組織國內(nèi)有關專家系統(tǒng)總結了國內(nèi)外研究進展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根據(jù)循證醫(yī)學原則，對涉及DILI臨床診治的部分提出了相關建議。隨著DILI研究新證據(jù)的確認，指南將適時更新。

本指南采用GRADE系統(tǒng)對推薦意見的級別（見表1）和循證醫(yī)學證據(jù)的質量（見表2）進行評估。

在形成推薦意見時，不僅考慮到證據(jù)的質量，還要權衡干預的利弊與負擔、患者偏好和價值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實施性等。

二、流行病學

（一）發(fā)病率和流行趨勢

在發(fā)達國家，DILI發(fā)病率估計介于1/100 000～20/100 000或更低[1,9]。2002年法國報道DILI 年發(fā)病率約為13.9/100 000，2013年冰島報道DILI年發(fā)病率約為19.1/100 000[1,10]。我國目前報道的DILI發(fā)病率主要來自相關醫(yī)療機構的住院或門診患者[6,11,12]，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%[6]；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應用TCM-NM-HP-DS等較為隨意，醫(yī)務人員和公眾對藥物安全性問題和DILI的認知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢[6]。又由于各地藥物種類、用藥習慣（劑量和療程）、ADR報告制度執(zhí)行力的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等[9]，使得DILI的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異[6,11,12]。

（二）引起DILI的藥物 已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同藥物可導致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷，詳細信息參見LiverTox和HepaTox網(wǎng)站。

在歐美發(fā)達國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補充劑（HDS）是導致DILI的常見原因。其中，對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%[1]，美國DILIN數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20%以上。國內(nèi)有報道相關藥物涉及TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等[6]。

國內(nèi)報道較多的與肝損傷相關的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質疏松、關節(jié)炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等。但由于組分復雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷[3]。我國中成藥被要求按照《藥品注冊管理辦法》完成藥學、藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴格評審合格后方可批準上市。《藥典》規(guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（GMP）和《藥品經(jīng)營質量管理規(guī)范》（GSP）進行生產(chǎn)和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的TCM-NM而無需批準。此外，很多屬于非處方藥的TCM-NM和民間TCM驗方應用十分普遍，且HP-DS更是易于購得。在美國，絕大多數(shù)HDS未按照藥品標準研發(fā)，無需臨床前和臨床安全性及有效性驗證，也無需通過食品和藥物管理局（FDA）批準即可上市[7]。以上因素均增加了濫用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的風險。因此，歐盟已要求HDS應嚴格按照《歐盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品指令》注冊后方可上市。

（三）危險因素

1.宿主因素包括遺傳學因素和非遺傳學因素。

遺傳學因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和人類白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關[3]。不同種族的患者對DILI的易感性可能存在差異[15]。

非遺傳學風險因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有DILI的主要風險因素。

（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素[16]。但冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對較高的一個因素[17]。

（2）性別：女性可能對某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點[18]。TCM-NM-HP-DS[19]引起的肝損傷在女性中也更多見。（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高[20]，F(xiàn)DA已給予黑框警示。

（4）基礎疾病：有慢性肝病基礎的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風險更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結核藥發(fā)生DILI的風險。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素[22,23]。

自身免疫性肝病也可能增加患者對DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風險增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的風險[25]。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴重程度獨立相關。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險因素[15]。

2.藥物因素藥物的化學性質、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風險增加不容忽視的因素，如當抗結核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發(fā)生率將增加[26,27]。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風險的重要因素。

3.環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風險[3]。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。

三、肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性

耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)。

適應性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學指標恢復正常。

易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應性緩解。

肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性的不同反應。例如，1968－1971年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結核爆發(fā)[28]，201例結核菌素試驗陽性者預防性服用異煙肼，定期監(jiān)測顯示絕大多數(shù)患者在療程中并未出現(xiàn)血清生化試驗異常，即為耐受；有3例在療程中曾出現(xiàn)血清ALT升高達15～30 ULN，伴TBil＞3 mg/dL，但未經(jīng)停藥至1年時檢測發(fā)現(xiàn)均自行恢復至基線水平，即為適應。在他克林和其他一些藥物的臨床研究中[29-31]，也發(fā)現(xiàn)存在這種不同反應。

四、發(fā)病機制

DILI發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通常可概括為藥物的直接肝毒性和特異質性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構成的“下游”事件。

藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通常可預測，也稱固有型DILI[32,33]。藥物的直接肝毒性可進一步引起免疫和炎癥應答等其他肝損傷機制。

特異質性肝毒性的發(fā)生機制是近年的研究熱點。藥物代謝酶系（細胞色素P450等Ⅰ相代謝酶系和多種Ⅱ相代謝酶系）、跨膜轉運蛋白（ATP結合盒B11等）及溶質轉運蛋白（陰離子轉運多肽1B1等）的基因多態(tài)性可導致這些酶或轉運蛋白功能異常[34-37]，而HLA的基因多態(tài)性可導致對某些藥物較易產(chǎn)生適應性免疫應答[38]，這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點可增加宿主對DILI的易感性。藥物及其活性代謝產(chǎn)物誘導的肝細胞線粒體受損和氧化應激可通過多種分子機制引起肝細胞損傷和死亡[39-47]。持久和過強的內(nèi)質網(wǎng)應激反應（ERSR）將打破非折疊蛋白反應（UPR）對應激的緩解效應，促進DILI進展[48-52]。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號通路，促進細胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生[53-56]。適應性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件。首先，細胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險信號可活化抗原遞呈細胞而誘導適應性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作為半抗原與宿主蛋白結合形成新抗原。若適應性免疫應答針對新抗原中的宿主蛋白，將導致自身免疫應答；若識別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將導致抗藥物免疫應答[57-63]。此外，適應性免疫應答不僅可以介導IDILI，還可能引起肝外免疫損傷，產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。炎癥應答主要是與免疫激活及一系列相關細胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是DILI發(fā)病機制的重要假說之一。外源性炎癥既是DILI的獨立易感因素，也是促使DILI進展的因素[64]；而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應答，促使DILI進展[64-68]。最后需要指出，藥物在啟動肝損傷的同時也將激發(fā)恢復性組織修復（RTR）[69,70]。肝損傷啟動后，若RTR缺乏則損傷迅速進展，若RTR及時而充分則能限制和逆轉肝損傷。因此，RTR是肝損傷進展或消退的內(nèi)在決定性因素[70]。

五、DILI的病理

DILI損傷的靶細胞主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細胞，損傷模式復雜多樣，與基礎肝病的組織學改變也會有相當多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對固定；而在大多數(shù)DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個案報告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學檢查應結合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對組織學改變進行評估，同時描述肝損傷的類型和程度，這對于明確診斷至關重要。DILI病理組織學類型見附表1[71]。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因為大多數(shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關性[72-74]。損傷類型也可提示病理生理學機制，例如肝細胞彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷[75]，肝細胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物或血管損傷[76]。由于DILI病理學表現(xiàn)的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴重程度分級系統(tǒng)可用。附表2[71]對評估和描述不同肝組織學改變的嚴重程度提出了一些指導性建議，可供病理診斷時參考。

六、DILI的臨床分型和表現(xiàn)

（一）DILI的臨床分型 1.固有型和特異質型是基于發(fā)病機制的分型。固有型DILI具有可預測性，與藥物劑量密切相關，潛伏期短，個體差異不顯著。固有型DILI已相對少見，除非收益明顯大于風險的藥物，才能批準上市。特異質型（IDILI）具有不可預測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關性，動物實驗難以復制，臨床表現(xiàn)多樣化[32]。多種藥物可引起IDILI[3,77]。

IDILI又可分為免疫特異質性DILI和遺傳特異質性DILI。免疫特異質性DILI有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后1～6周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等，再次用藥可快速導致肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質性DILI通常無免疫反應特征，起病緩慢（最晚可達1年左右），再次用藥未必快速導致肝損傷[3,77]。2.急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據(jù)[2,3,78]。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%～20%可發(fā)展為慢性[15,79-81]。有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標異常[82]。膽汁淤積型DILI相對易于進展為慢性[24]。

3.肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細胞類型的分類。

由國際醫(yī)學組織理事會（CIOMS）初步建立、后經(jīng)修訂的前三種DILI的判斷標準為[3,77,83]：（1）肝細胞損傷型：ALT ≥3 ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異常”。R＝（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）。在病程中的不同時機計算R值，有助于更準確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新R值（new R, NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進行計算[84]。膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%，有認為此估算可能偏低[69]。肝血管損傷型DILI相對少見，發(fā)病機制尚不清楚，靶細胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）[85,86]、紫癜性肝病（PH）[87,88]、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結節(jié)性再生性增生（NRH）等[71]。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的血管內(nèi)皮細胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關，臨床上主要由大劑量放化療[86]以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起[85]。土三七等引起的SOS/VOD近10年來我國已報道100余例。應注意感染、免疫紊亂、各種能導致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨或共同起作用。4.DILI相關肝臟良性和惡性腫瘤

（二）DILI的臨床表現(xiàn)

急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀[3,6]。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等[77]。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)[77]。

七、實驗室、影像和病理檢查

（一）實驗室檢查

多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質患者可能會出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高（＞5%）。需注意基礎疾病對患者血常規(guī)的影響。

血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標。血清ALT的上升較AST對診斷DILI意義可能更大[89]，其敏感性較高，而特異性相對較低，一些急性DILI患者ALT可高達正常值上限100倍以上，但也應注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升，如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進展為更嚴重的肝損傷。

對于ALP升高，應除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。

血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時間國際標準化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA）等指標加以判斷。

（二）影像檢查

急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴大等影像學表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴張。影像學對SOS/VOD的診斷有較大價值，CT平掃見肝腫大，增強的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等[85]。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學檢查和必要的逆行胰膽管造影對鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價值。

（三）DILI新的生物標志物

理想的DILI生物標志物應有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區(qū)分DILI的嚴重程度，鑒別適應性和進展性DILI，幫助判斷DILI的預后等。目前臨床常用指標為血清ALT、ALP、TBil以及INR，盡管可幫助判斷DILI嚴重程度及預后，但對DILI診斷缺乏特異性[3,84,90]。

近年報道多種新的與DILI相關的血清學、生化學和組織學生物標志物，如與細胞凋亡相關的細胞角蛋白18片段（CK-18Fr）[91]，可溶性Fas和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-α和TNF受體（sTNF-α/sTNFR），以及可溶性TNF相關性凋亡誘導性配體（sTRAIL）[91]；與細胞壞死相關的如全長CK-18（CK-18FL），高遷移率族B1蛋白（HMGB1）[91]，miR-122等微小RNA[92-97]；線粒體特異性生物標志物[91,97]；針對CYPs等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體[84,96]；反映膽汁淤積的生物標志物[98]；反映對DILI易感性的遺傳學生物標志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉運蛋白等的基因多態(tài)性[92,93]。但上述標志物對DILI診斷均缺乏特異性，臨床應用價值尚需廣泛驗證。目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VOD的重要生物標志物[85,99]，APAP有毒代謝產(chǎn)物N-乙酰基-對-苯醌亞胺（NAPQI）[3,96]和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標志物[93,100]。

（四）病理組織學檢查

經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI或需進行鑒別診斷時，行肝活檢病理組織學檢查有助于進一步明確診斷和評估病損程度。

八、診斷和鑒別診斷

當前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。

（一）診斷要點

1.DILI發(fā)病時間差異很大，與用藥的關聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標志物。因此全面細致地追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因，對于建立DILI診斷至關重要。

2.當有基礎肝病或多種肝損傷病因存在時，疊加的DILI易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往有肝病史者超過6%[80]；而既往有肝病史的患者約1%可出現(xiàn)DILI[101]。如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸病（IBD）應用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷[102]，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導致病毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導致的DILI，甚或這三種情況同時發(fā)生。因此，當存在多種可能病因時，仔細甄別肝損傷的最可能原因非常重要。有研究認為發(fā)生在已有肝病基礎上的DILI發(fā)病率和嚴重程度均可能被低估。

3.鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應）[103]，此后可自行完全恢復。為避免不必要的停藥，國際嚴重不良反應協(xié)會（iSAEC）于2011年將DILI的生化學診斷標準建議調整為出現(xiàn)以下任一情況[104]：（1）ALT≥5 ULN；（2）ALP≥2 ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標準，而主要是對治療決策更具參考意義。4.下列情況應考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物1~3個月，肝臟生化指標未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時；（5）長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。

（二）因果關系評估方案

DILI的診斷評估方案主要有Roussel Uclaf因果關系評估法（RUCAM）[105]。RUCAM 由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）[105]。曾有過多種評估法[106]，實踐證明，RUCAM仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具[3,107]。其特點是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復性相對較好；（2）主次參數(shù)全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應用；（3）對不同類型DILI的評分標準進行了區(qū)分。其缺點是：有些評分標準的界定較含糊，需要改進參數(shù)和權重，填表指導應更清楚完整[105,108]。有評估認為Maria & Victorino評估法[106,109]和Naranjo計分系統(tǒng)[110]均遜于RUCAM。2004年日本學者提出在改良RUCAM基礎上增加藥物淋巴細胞刺激試驗（DLST）或稱LTT[111]，但由于缺乏標準化和可重復性不夠，其一直未獲美國FDA批準。中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組于2007年推出一簡要方案[112]，其主要不足是將肝細胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計分，并對R值作了不恰當?shù)暮喕Ｗ罱绹岢龅慕Y構性專家觀點程序（SEOP）[113]，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進一步評估的工具。RUCAM和SEOP之間的評估一致率存在差異[113]。本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間；（2）病程長短和生化異常的動態(tài)特點；（3）危險因素；（4）合并應用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權重，以及血液生化異常非肝損傷相關因素的排除。對于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應。對難以確診DILI的病例，必要時可行肝活檢組織學檢查。

RUCAM量表根據(jù)評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級[105]。極可能（Highly probable）：＞8分；很可能（Probable）：6～8分；可能（Possible）：3～5分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤0分。

SEOP評估結果分為6級。明確(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的懷疑；極可能(Highly likely)：量化可能性75%～95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，證據(jù)優(yōu)勢支持存在因果關系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，證據(jù)優(yōu)勢不支持因果關系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足(Insufficient information)：因缺乏關鍵證據(jù)而無法進行有意義的評分。

（三）診斷流程

DILI的診斷流程參見圖2。

（四）DILI嚴重程度分級

目前國際上通常將急性DILI的嚴重程度分為1～5級[92]。美國DILIN前瞻性研究[2,82]對其進一步數(shù)據(jù)化。結合我國肝衰竭指南，對分級略作修正：

? 0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。? 1級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀[3,114]。

? 2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5。上述癥狀可有加重。

? 3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。

? 4級（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10mg/dL或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L）[115]，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦病；或（2）與DILI相關的其他器官功能衰竭。

? 5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

（五）DILI的規(guī)范診斷格式

完整的DILI診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。診斷舉例：

? 藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴重程度3級。

? 藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴重程度2級。

（六）鑒別診斷

1.鑒別診斷要點DILI臨床表型復雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對建立DILI診斷有重要意義。為此，需通過細致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點、病原學檢查、生化學異常模式、影像學乃至病理組織學檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆狀核變性、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。對于應用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV或HCV標志物陽性的患者，若出現(xiàn)肝功能異常或肝損傷加重，應注意鑒別是HBV或HCV再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之[116]。對正在接受ART的AIDS患者，若合并HBV或HCV標志物陽性且出現(xiàn)肝損傷，也應注意ART所致肝損傷與肝炎病毒復制再激活所致肝損傷之間的鑒別。

此外還應排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。

2.與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎上出現(xiàn)DILI；（2）藥物誘導的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對糖皮質激素應答良好且停藥后不易復發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學同樣也為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一[117, 118]，AIH特征性組織學表現(xiàn)包括漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI[117, 118]。

對初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復發(fā)跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復發(fā)則多可診斷為AIH[119]。推薦意見：

1.DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應結合用藥史、臨床特征和肝臟生化學指標動態(tài)改變的特點、藥物再刺激反應、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。肝活檢組織學檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）

2.推薦RUCAM因果關系評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應用量表。＞8分為極可能（Highly probable），6～8分為很可能（Probable），3～5分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）

3.完整的DILI臨床診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。（1B）

4.在自身免疫性肝炎（AIH）基礎上發(fā)生的DILI、藥物誘導的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應詳細采集用藥史和分析自身免疫指標，動態(tài)觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥后的反應，必要時行肝組織學檢查加以鑒別。（2C）

5.有基礎肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應用具有潛在肝毒性的藥物時應注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時應十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）

九、DILI的治療

DILI的基本治療原則是[120]：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟唬?）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結核治療等DILI發(fā)生風險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生[121]，但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。

（一）停藥

及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為ALF/SALF。有報道，肝細胞損傷型恢復時間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周[6]。

由于機體對藥物肝毒性的適應性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時性波動很常見，真正進展為嚴重DILI和ALF的情況相對少見，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險。

美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則[122,123]。出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評估，因此在臨床實踐中僅供參考。對固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。

（二）藥物治療

重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基[124-127]，臨床越早應用效果越好。成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），總療程不低于3 d。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。NAC是2004年被美國FDA批準用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組8年24個中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率[128-131]。2011年美國肝病學會（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療[132]。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應用NAC治療早期ALF患者[3]。因在兒童非APAP引起的ALF隨機對照治療研究中結果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒[3]。

糖皮質激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應充分權衡治療收益和可能的不良反應。

由于在注冊的隨機對照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI[133]。有經(jīng)驗表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇[134,135]和甘草酸制劑[136,137]；炎癥較輕者可試用水飛薊素[138]。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）[139,140]。有報道腺苷蛋氨酸（SAMe）[141-143]治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。對SOS/VOD早期應用低分子肝素等抗凝治療有一定效果[86]。妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應關注妊娠結局的改善，注意預防早產(chǎn)，加強胎兒監(jiān)護以把握終止妊娠時機。

（三）肝移植

對出現(xiàn)肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植[128]。推薦意見：

6.DILI的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）

7.為避免貿(mào)然停藥可能導致原發(fā)疾病加重的風險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。（1B）8.對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150 mg/(kg·d)給藥，療程至少3 d。（1A）

對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC。（2B）

9.糖皮質激素應用于DILI的治療應十分謹慎，需嚴格掌握適應證，充分權衡治療獲益和可能的風險。宜用于治療免疫機制介導的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質激素治療應答良好，且在停用糖皮質激素后不易復發(fā)。（1B）

10.異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（1A）

11.輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持。（2B）不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應用，也不推薦預防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）

12.對藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）

十、DILI的預后

急性DILI患者大多預后良好。慢性DILI的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月～3年恢復[78]；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。韓國一項回顧性研究提示[144]，213例DILI患者其30 d短期預后不良的比例高達13.1%，終末期肝病模型評分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預后的獨立預測指標，而入院時肝損傷的臨床類型（肝細胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30 d短期預后的關系不大。

藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊列研究初步結果顯示[79]，660例藥物相關性肝損傷成年患者，發(fā)病6個月內(nèi)有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴重肝損傷直接相關。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%[128]。Hy’s法則對判斷DILI預后有重要參考價值。其核心內(nèi)容是[3]：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3 ULN和TBil＞2 ULN的肝細胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)1例Hy’s法則案例是令人擔心的，如出現(xiàn)2例就強烈提示該藥在擴大人群的應用中可能引起嚴重的DILI問題[145]。地來洛爾臨床試驗中，1000個受試者中出現(xiàn)了2例符合Hy’s法則的案例，因此未獲美國FDA批準；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝損傷。他索沙坦臨床試驗中，因出現(xiàn)1例Hy’s案例而被要求上市前提供更多安全性數(shù)據(jù)，最終被放棄。新近歐美一項多中心、大樣本研究顯示[84]，R或NR＞5對預測DILI的臨床分型和重型DILI均有較大幫助。推薦意見：

13.Hy’s法則對判斷DILI預后有重要參考價值。若在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應高度重視相關藥物的肝毒性問題。（1B）

十一、DILI的預防、管理與展望

（一）預防和管理

我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護人員和公眾對DILI的認知和警惕性相當欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢較為嚴峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風險和增加獲益。目前已有多種方法用于DILI的風險管理，主要包括：

（1）對藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預防措施。（2）上市后嚴密監(jiān)測藥物不良反應，在監(jiān)測和評價過程中充分引入藥物警戒理念[146]。我國現(xiàn)已建成擁有34個省級藥品不良反應監(jiān)測中心、20萬基層用戶和超過660萬份個案報告的國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)，ADR個案報告可通過基層單位自發(fā)上報，為其及時發(fā)現(xiàn)和快速應對提供了良好的技術和制度保障[147]。

（3）遵循臨床指南合理用藥[148-150]。控制藥物處方量，避免濫用藥物。

（4）用藥期間定期進行肝臟生化學檢測。

（5）加強用藥知情同意管理，促使患者對DILI保持警覺。（6）加強安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯誤認識。如能開發(fā)出可靠的預測DILI的易感和損傷加重的新生物標志物并經(jīng)驗證和轉化應用，將會對DILI的風險管理有很大幫助。

（二）展望

LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡互動平臺的建立和應用是近年來DILI研究領域的重大進展之一[7,8]。其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術語、診斷量表、最新資訊以及病例報告-管理-隨訪互動系統(tǒng)等，不僅大大方便了醫(yī)護人員和公眾及時了解關于DILI的科學知識，充分警覺和規(guī)避DILI風險，同時也將對未來DILI的臨床和基礎研究產(chǎn)生重大影響和推動，重點包括：

（1）DILI大數(shù)據(jù)庫的構建、完善和合理應用。建立高靈敏的預測預警系統(tǒng)。

（2）開展更多術語定義明確、診斷標準統(tǒng)一、設計規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機對照和合理干預的臨床研究，推進對DILI病因、自然史、臨床表型、治療及預后的深入理解。（3）應用基因組學、轉錄組學、蛋白組學及代謝組學等“組學（-omics）”技術評估DILI發(fā)病前后及個體之間相關遺傳學、免疫學、分子生物學及生物化學事件的變化，對海量信息進行科學的統(tǒng)計處理，探討DILI信號轉導及調控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關聯(lián)，推動對DILI發(fā)病機制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI易感性BM”和“DILI特異性BM”，以便早期識別對特定藥物的潛在易感者、適應者和耐受者，提高對DILI進行預測、預警、預防和診斷、評估及預后判斷的準確性。

（4）不同病因所致肝損傷的共性和個性問題。

（5）基于新的診斷標志物研發(fā)新的DILI診斷量表或評估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。

（6）研發(fā)更適合中國人群的DILI生化學診斷標準，優(yōu)化發(fā)生DILI后的停藥標準。

（7）研發(fā)更為有效的DILI治療藥物和治療模式。推薦意見：

14.據(jù)DILI風險管理的不同目標，采取不同的策略和方法，包括識別高風險患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測基線和后續(xù)肝臟生化指標的改變，以及權衡整體獲益和風險。（1B）

15.臨床醫(yī)師應嚴格按照病情需要和藥品說明書處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強針對公眾的健康教育和風險管理，警惕TCM-NM-HP-DS的潛在不良反應，促使改變其安全無毒的錯誤觀念，警惕民間偏方、驗方及有毒植物等的肝毒性。（1B）

16.HepaTox網(wǎng)站和LiverTox網(wǎng)站等網(wǎng)絡互動平臺的建立、發(fā)展、完善和應用有助于醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對DILI的認知，在臨床實踐和科研中可充分加以運用。（1B）

（本指南受國家“十二五”重大專項課題支持，課題編號：2012ZX09303-001）參考文獻略

第五篇：腹部腸管火器傷后內(nèi)毒素血癥與肝損傷

【摘要】 目的：探討腹部火器傷腸管穿透后血漿內(nèi)毒素水平的動態(tài)變化及其在傷后繼發(fā)性肝損傷中的作用。方法：健康長白仔豬42頭隨機等分為對照組和腹部火器傷腸管穿透傷后1、2、4、8、12和24 h實驗組。測定各組動物血漿內(nèi)毒素和血清alt、ast水平，并在光鏡下觀察各組肝臟組織學變化。結果：實驗組各組血漿內(nèi)毒素和血清alt、ast水平均明顯高于對照組，內(nèi)毒素于傷后8 h出現(xiàn)高峰，傷后12 h仍維持在高峰值水平（p&0.05），alt、ast于傷后2 h和傷后12 h出現(xiàn)兩個高峰（p<0.01）。相關分析表明，傷后內(nèi)毒素與alt、ast水平均呈正相關（r值分別為0.534、0.352，p<0.05）。傷后各組出現(xiàn)逐漸加重的肝細胞水腫、變性、壞死。結論：腹部火器傷腸管穿透后，內(nèi)毒素血癥在火器傷后繼發(fā)性肝損傷中起重要作用。

【關鍵詞】 腹部損傷 火器 肝損傷 內(nèi)毒素類

嚴重創(chuàng)傷打擊下，機體腸道屏障功能破壞可引起腸道細菌移位和內(nèi)毒素血癥，進而可誘發(fā)多器官損傷，肝臟是體內(nèi)易受內(nèi)毒素攻擊的主要器官。本文采用腹部火器傷腸管穿透模型［1-2］，觀察傷后血漿內(nèi)毒素的動態(tài)變化及肝臟結構和功能改變，探討內(nèi)毒素在火器傷腸管穿透后繼發(fā)性肝損傷中的作用。1 材料與方法

1.1 實驗動物及分組 選用解放軍63650部隊提供的健康長白仔豬42頭，2～3個月齡，體質量（31.2±1.4）kg，雌雄不限。實驗動物被隨機分為7組：對照組和腹部火器傷腸管穿透傷后1、2、4、8、12和24 h實驗組，每組6頭。1.2 實驗方法

1.2.1 腹部火器傷模型 槍傷前動物常規(guī)禁食12 h，自由飲水。5%鹽酸氯胺酮注射液20 mg/kg+0.05%硫酸阿托品注射液0.04 mg/kg對豬耳后肌肉注射麻醉后，將豬行走位懸吊于戈壁軍用靶場門廊上，四肢 自然 下垂，完全暴露腹部，于臍水平后方2 cm處右側腹壁皺襞下緣無毛區(qū)標記射擊點。采用軍用54式手槍，7.62 mm手槍彈，經(jīng)專業(yè)機構校準：子彈出膛初速度430～435 m/s，彈丸重量5.5 g，撞擊能量508.48～520.37 j，專業(yè)射手用手槍距豬側腹壁30 cm處瞄準射擊點，從右側腹壁垂直射入，左側對應位置射出彈頭。對照組除不致傷外，其余步驟與致傷組相同。

1.2.2 標本采集 實驗各組分別于傷后1、2、4、8、12和24 h各時相點用無熱原注射器抽取豬耳緣靜脈血，對照組回實驗室后立即抽血，一部分置入無熱原肝素抗凝試管，離心提取血漿，置入無熱原試管-80 ℃保存用于內(nèi)毒素檢測，一部分置入肝生化負壓儲血管，用于alt、ast檢測。對照組抽血后立即開腹，實驗組回實驗室后于相應時相點抽血后麻醉開腹，每組動物均取肝左中葉下段肝組織，10%中性甲醛固定。1.3 觀察指標

1.3.1 血漿內(nèi)毒素 顯色基質鱟試劑試管法測定內(nèi)毒素含量，操作按說明書進行。所用試劑為廈門鱟試劑廠產(chǎn)品。

1.3.2 血清生化 取血靜置30 min離心后，東芝全自動生化分析儀（tba-40fr）測血清中alt、ast水平。

1.3.3 肝臟病理組織學觀察 常規(guī)石蠟切片，he染色后光鏡下觀察肝臟組織變化。1.4 統(tǒng)計學處理 實驗數(shù)據(jù)以x±s表示，用spss 13.0行單因素方差分析，lds-t檢驗進行兩兩比較，兩變量相關分析用pearson直線相關分析。p≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。