第一篇：GMP認證現場檢查重點

GMP認證檢查要點及對策

第一部分：實件

實件主要是指人員一類的檢查。檢查的重點人員的學歷、資歷以及是否具有部門負責人的授權書，人員的健康證明，人員的培訓計劃與記錄，現場人員的問題回答等。

難點：

部門負責人的授權書。作為企業法人不具備藥學等相關專業的學歷人士，應當授權與具備相關專業學歷、資歷的部門負責人，主要是質量部門、生產部門或者技術研發部門等。授權書一般要求具體的記載授權某人負責或者分管的部門以及崗位職責、職權等內容，以及相關的年限要求等。

人員的健康證明文件。容易忽視的人員應當包括采購人員與設備維修人員。主要從現場人員的姓名中進行隨機挑選檢查。

人員的培訓與記錄。主要是培訓計劃（包括年度計劃），要求具體的培訓人員、培訓內容（包括培訓教案、培訓人員的資歷、培訓時間、考核方式或者考核檔案、對培訓不合格人員的措施等）。一般要求提供培訓教案以及考核試題與處理措施等文字資料。

現場人員的回答。主要考察GMP文件的培訓情況，實際上是上一問題的延續。考察方式主要有現場詢問與現場操作。現場詢問涉及程序文件、崗位操作SOP以及對GMP的內容。提問主要是迷惑性或者誤導性兩類。例如，檢查人員會要求打開窗戶散熱，以及指出原始記錄中錯誤的地方要求現場人員予以糾正等，詢問提取的溫度，提取生產線的如何清潔消毒等等。工作服的清洗消毒程序與操作；更有甚者要求現場人員回答“一個通過GMP認證的制藥企業生產出不合格的藥品，對其怎么評價”等奇怪而又正常的問題。主要要求回答人員第一保持穩定，頭腦反應迅速，不要急于回答，先考慮清楚詢問的核心，再根據程序文件上的規定進行回答，千萬注意不要使用自己的口頭語言，過多使用會給予檢查官員沒有經過認真培訓的印象。考察現場操作，主要集中在公用系統工程方面，純水、空調、空壓等方面。特別是純水，要求操作人員不僅會現場

取樣操作，而且還要能夠回答出現場提問，如整個水處理系統有多少取樣點，取樣抽驗的頻次，如何清洗消毒等等，要求現場操作人員對整個純水處理系統的設備附件、取樣點，特別是回水口等關鍵部件以及檢驗操作必須相當熟悉；空調操作人員主要涉及一些回風段，初效、中效、高效過濾器的清洗或者更換周期，以及判斷處理方法，消毒時間與頻率等。應該說，關于此部分是實件的難點。

第二部分：硬件

廠房：防止蚊蠅鼠蟲的措施，如擋鼠板，滅蠅燈，門簾，門條，粘鼠板等一個不能少。

壓差計、溫濕度計：主要檢查效期以及檢定標志等，另外會發生抄壓力表號碼核對校效報告等情況。現場檢查會開關門的方式檢查壓力變化情況，確認準確程度是否符合GMP要求。

操作間的門：檢查人員會檢查帶有負壓要求的操作間的門的開啟方向。如果在設計施工中出現的問題，造成既存事實，則在向檢察官員進行匯報時予以承認或者指出，求得諒解。

直排風口：檢查人員會現場查閱關于直排封口的清潔消毒程序文件，或者現場詢問。

產塵量大的房間回風口檢查，與上述問題如出一轍。

公衛間：檢查消毒劑的名稱、標志以及效期問題，考察清潔用具的使用途徑及分類。

地漏：檢查官員會就現場清潔消毒與地漏的實施情況進行對照，必要時會檢查消毒劑的配制記錄。同時也有要求現場人員進行清潔消毒操作示范的先例。洗手池：檢查人員會檢查下接水管有無沉降彎管等設置。

中間站:：檢查是否劃分區域管理，隨機檢查帳、卡、物的記錄是否與現場標志相符。

管道：管道的顏色標志、流向以及內容物的標志要求，別要忽略落水管道的標志。

庫房：檢查是否劃分區域，以及溫濕度計、陰涼庫的空調設置。

質檢室：檢查要求微生物檢驗室的物料傳遞方向與接種方向，滅菌柜的設置，毒性藥品或者試劑的存放設置。

廠區環境：垃圾以及煤場的堆放，露天堆放是否有遮蓋；是否有花卉存在等都屬于檢查官員關心的內容。

對于硬件設施，衛生是第一位的。沒有現場整潔的衛生，一切都是空談。

第三部分：軟件――檢查的重點，檢查的方式可以穿插于硬件巡檢之中，但是又單獨存在。

程序文件，包括各種操作SOP一般不太注意審查，除非是現場人員特別錯誤的回答而又不及時變通，會引起檢查官員的高度重視，調閱相關文件以外，一般基本不查。

生產原始記錄：逢檢必看。

主要審查原料、輔料、剩余物料的處理是否有交接，上下數據或者部門是否銜接一致；物料平衡與有限度要求的（如收率，工藝控制條件等）會加以復核。必要時，會調閱質量部門的檢驗報告。

庫房：查閱說明書的領頭或者尾數是否帳、卡、物相符，必要時會親自點數復核。

查閱原料、輔料以及包裝材料的出入庫記錄，檢查方式同上。

檢查現場物料的取樣證，以及是否現場有取樣痕跡。

詢問取樣數量以及如何取樣，檢查取樣的代表性問題。

檢查成品的出入庫記錄，便于追蹤檢查。

質量部門：檢查儀器間的溫濕度記錄。

檢查現場有無必要的檢驗儀器設備與使用記錄。

檢查現場有無報告數據或者檢驗數據。

檢查現場試劑的標配標示與配制時間、記錄。

驗證文件：純水、空調、空壓等公用系統中，重點是前兩者，重中之重是純水的回水口取樣。

清潔驗證主要檢查驗證的過程敘述，重點是檢查項目以及判斷標準，其中又以檢測方法最為重要，沒有可行的檢測方法沒有說服力；清潔劑與消毒劑的選型應當注意標明其級別以及使用部分的殘留驗證，否則會遭遇麻煩。

生產工藝驗證：注意數據的吻合性，不僅工序之間，同樣適用于庫房、質量部

門。

GMP認證的檢查，很多精力都在查閱軟件，即使硬再好，軟件出現漏洞是非常遺憾的。

淺談物料平衡的制定問題

根據一定要來源于大生產。不論是仿制品還是自己研發，如果缺少大生產的環節，制定的物料平衡數據將失去實際意義。為什么生產工藝驗證要求最低進行三批次？原因不僅僅在于對各項程序文件進行驗證其可行性，更重要的是檢測各項數據的準確性與可變性。低于三個批次則容易失去統計學的意義，因此三個批次的生產工藝驗證是進行物料平衡制定的時機之一。

2.控制好偏差及其范圍值。根據物料平衡的定義，允許一定的偏差范圍，強調偏差是制定合理的物料平衡的關鍵因素。例如，提取半成品的偏差，可能會因為加入溶劑量、浸泡時間、加熱至沸騰時間，藥材本身干燥程度引發吸水性問題，以及管道殘留、濃縮的相對密度，半成品的水分等綜合因素加以判斷分析，找出其中的影響收率的關鍵點進行控制與測算。又如，凡是涉及裝量（如壓片、膠囊填充、液體灌裝、顆粒分裝）的工序，都有裝量限度要求，物料平衡可以根據此限度要求設計一個合理的限度空間，作為正常的生產偏差范圍從而制定出一個物料平衡范圍。

3.合理考慮其生產損耗。物料在生產的遷移過程中，會發生吸潮或者失水等物理變化，生產過程中會因為設備的黏附等發生重量的減少，損耗在所難免。但是損耗的多少，可以根據多個批此的生產進行統計修訂，得出一個接近于生產實際、符合設備性能的損耗范圍，從而制定出物料平衡范圍。

4.對生產工藝在進行回顧性驗證時，考慮其各項數據從而修訂其物料平衡范圍。這是一個絕佳機會。應當說，此時的各項操作隨著大生產逐漸趨于穩定，如設備的磨合，性能趨于穩定，人員基本熟悉設備與操作，對工藝流程也相當熟悉，化驗檢測的技術水平也逐漸提高，因此此時的物料平衡范圍劃分，應該接近于企業的實際水平。

第二篇：GMP認證檢查工作指南

接GMP認證檢查工作指南

一、現場決不允許出現的問題

1、物料（含化驗室菌種、車間物料）帳、卡、物不符或沒有標簽

2、現場演示無法操作、不能說清如何工作

3、現場存在廢舊文件（包括垃圾桶、垃圾站），有撕毀記錄，隨意涂改現象

4、專家面前推卸責任、爭辯、訓斥下屬

5、環境溫濕度、壓差、潔凈區密封等方面存在問題

二、各部門車間指定負責回答問題的人員素質要求

1、有能力能勝任的

2、自信的

3、可靠、可信任的（以防故意搗亂）

4、有經驗的/有知識的

三、各部門必須注意的問題

（一）設備設施方面必須避免出現的問題

1、不合理安裝

2、管道連接不正確

3、缺乏清潔

4、缺乏維護

5、沒有使用記錄

6、使用（精度小范圍）不合適的稱量設備

7、設備、管道無標志，未清楚地顯示內容物名稱和流向。

8、有故障和閑置不用的設備未移走或標識不清楚。

（二）生產現場檢查時避免出現的問題或關注點

1、人流、物流、墻壁、地板、溫度、交叉污染。

2、每個區域，每次只能生產一個產品，或者必須沒有混淆、交叉污染的危險。

3、同一批物料是否放在一起。

3、在開始生產之前，對生產區和設備的衛生進行檢查。

4、產品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施。

5、進入生產區人數受控制，偏差受控制，中間過程受控制

6、計算產量和收率，不一致的地方則要調查并解釋。

7、簽字確認關鍵步驟

8、包裝物或設備進入生產區之前，清除其上不適當的標簽。

9、已經做了環境檢測。

10、避免交叉污染，定期有效的檢查，有SOP

11、避免灰塵產生和傳播

12、生產前要經過批準，（有生產指令）

13、中間產品和待包裝品：儲存條件符合，標識和標簽齊全。

14、熟悉重加工的SOP

15、在生產區域內不得有：吃東西、喝水、吃零食、抽煙，或存有食物、飲料，私人藥品等私人物品。

16、操作者不得裸手直接接觸原料、中間產品和未包裝的成品。

17、GMP檢查員的潔凈服按男女（車間及時與質量部確認）備足，備合體。員工不得將工作服穿出規定區域外。

18、操作工熟悉本崗位清潔SOP

19、設備在清潔、干燥的環境中儲藏。20、完整的清潔記錄，顯示上一批產品

21、記錄填寫清晰符合規范，復核人簽字 沒有涂改的，用墨水或其它不能擦掉的筆填寫。

22、記錄及時，和操作同步。

23、記錄錯誤更正：原來的字跡留存，修改者簽名和修改日期，加上修改的原因。沒有涂改。

24、包裝區域員工熟悉作廢的印刷包材的銷毀SOP，而且有記錄。

25、包裝線很好地分開，或用物理柵欄隔離，防止混淆。

26、在包裝場所或包裝線上掛上包裝的品名和批號。

27、對進入包裝部門的物料要核對，品名，與包裝指令一致。

28、打印（如批號和有效期）操作要復核并記錄。

29、手工包裝要加強警惕，防止不經意的混淆。

（三）化驗室現場檢查時的關注點

1、清潔：地板、墻、天花板，集塵/通風，光照，管道，記錄/記錄本

2、文件和記錄：取樣和留樣SOP及樣品和記錄的保存，穩定性試驗，與質量有關的投訴的調查，所有物料和產品的檢驗，檢驗的管理，質量標準，相關GMP文件，記錄本，檢驗結果，檢驗報告單，標簽，趨勢分析，歸檔

3、試劑、滴定液、毒品和危險品、標準品等

4、玻璃器皿:安全使用（裂紋、碎裂、打破、未校者不得出現在現場）

5、儀器校準：

6、PH計：操作、清潔、校準等SOP，緩沖液配制，標簽，記錄

7、天平：防震，校正、維護

8、分析方法驗證（藥典？非藥典）

9、穩定性實驗（加速、長期）

10、微生物實驗室（無菌、微生物限度）

（四）質量管理部現場檢查時的關注點

1、產品回顧：

2、審計：GMP自檢，對供應商的審計和藥政部門的按規定檢查的資料及整改報告.2、變更控制：

3、投訴：包括產品質量投訴、藥品不良反應報告和疑似虛假藥品的投訴

4、偏差管理

5、產品放行

6、返工/再加工管理

7、SOP 管理

8、人員和培訓

四、現場檢查時必須做到的

（一）文件和記錄方面（即如何向檢查官提供文件）:

1、僅提供檢查員要看的文件資料

2、所有遞交給檢查人員的文件，事先要一定要盡可能經部門負責人快速檢查一遍（以免出錯）

3、慎重回答檢查員對原始數據和各種記錄所提出的問題（以免使檢查員形成有“造假”的錯覺）。

（二）人員方面：

1、在GMP檢查人員到來之前，所有相關人員必須提前集中并就位

2、由公司指定人員負責會議安排和迎接檢查員

3、由公司指定領導向檢查員介紹所有相關人員

4、由公司指定人員陪伴檢查員進行現場，要保持陪同人員最少。

5、GMP認證檢查期間，各部門負責人必須將檢查過的內容、檢查員置疑的問題、檢查時被發現的指出的問題于當天下班前匯總到質量部

五、檢查員提問問題時必須注意的事宜

1、“不成文的說法（未在SOP中規定）”不要和檢查員交談

2、問啥答啥，禁止臨時發揮，不要展開或演繹問題（檢查人員大多時候會在不同的地點、時間，向不同的人員提出同樣的問題。如果答案是不一致的，他們會產生疑問，為什么會這樣？）

3、對檢查員提問進行回答時：（1）不能拒絕

（2）直接回答，不能含糊不清（3）絕不能出現相互矛盾的回答（4）確實不會回答時，坦誠承認（5）在回答問題時特別注意：

· 要自信地回答問題，確保你的回答是準確的 · 如果你不知道，放棄回答并提出讓更了解的人回答 · 如果問題的回答需要從專家的角度回答，請專家回答 · 如果你承諾了一個問題，一定要完成它。· 切記不要說謊！

（6）回答問題時避免出現的話語 ①我想這可能是----” ? 這意味著你不知道不了解

? 如果是你負責，這是不可以接受的---你應該知道 ? 不要試圖欺騙，不要說你不知這一狀況

? 停止你的錯誤，讓適合的人員提供正確的回答。②“ 是的，通常是...”

? 立即會引起檢查人員問不正常情況。? 應該避免，除非你有文件，驗證等支持不正常的情況。

? 切記-回答僅回答被問的問題。不要試圖猜測檢查人員的下一個問題。③“ 那不是我的問題 ”

? 引出一個非常負面的反應 不要把你責任范圍應負責的問題推給其它部門 ? 一定會引發調查就這一問題所相關的所有方面的問題意味著部門間的不和諧。檢查人員一定會從假想的這里一定有相關的問題而開始調查。④ 那太貴了 ”

· 所有負面的回應，都是不可接受的。· 提出可供選擇的方案

· 當檢查人員認為那是必需采取的措施，價格是不可接受的原因 · 通常會說明SOP沒有被很好的執行。· 對變更對產品質量的影響，沒有可靠的保證。· 這樣馬上就顯示出變更缺乏控制管理 ⑤說實話 … ”

· 給了一個印象，以上的回答都不是實情。· 成功的檢查是建立在誠信的基礎上的。· 不要讓粗心和無意漸漸地毀了誠信。⑥我們一直就是這樣… ” · 首先表明你沒有改正的意向。· 看起來不聽取檢查員的意見。· 你的知識水平太差了，欠缺培訓。

六、GMP認證檢查中各部門必須遵守的“十要”和“十不要”

（一）十要

1.將你所提供的回應，全部的整理歸納。2.做你或部門需作的事，講你或部門所需講的 3.確保所提供的資料或數據，在之前已被審核確認過 4.及時地給出正確的資料或信息 5.確保你及部門的區域干凈整潔

6.及時解決和處理細小的問題，在檢查員知道之前 7.如果你沒聽懂所問的問題，首先要弄清楚問題再回答 8.僅就問題而答，只拿所需之資料 9.要非常熟悉你的資料檔案 10.快速提供關鍵的文件檔案

（二）十不要

1.不要猜測。如果你不是最適合的人選，你就不要回答 2.不要胡聊。確保你的回答簡明而正確。

3.不要被檢查人員干擾，保持平靜和有序的心態完成 4.不要顯得沒有信心，吞吞吐吐。5.不要說謊或回避

6.不要給出不可能獲得支持的承諾 7.不要首先申辯而后回應 8.不要提供虛假的數據或信息

9.不要違反SOP, 同時也不許檢查人員違反

10.不要提供與本次認證無關的同類資料給檢查人員（以免節外生枝）

文件管理檔案

⑴現行文件目錄；

⑵一套完整的存檔受控文件并按文件編碼分類排列；

⑶文件發放記錄、關鍵文件會審記錄(如：文件管理程序、變更管理、偏差管理、物料管理、供應商管理、產品召回、退貨等涉及部門多和規定范圍廣的文件)；

⑷文件變更臺帳和變更記錄；

⑸過時、作廢文件回收、銷毀記錄（過時、作廢文件原件加蓋過時或作廢印章并與現行文件原件分開存放，以便專家追溯）。

二、質量檔案：按《質量檔案管理程序》執行，包括各品種生產批件

三、印刷包材檔案

⑴印刷包材藥監部門批件；

⑵供應商印刷前彩稿（或墨稿）的QA簽字審核件；

⑶ 標準樣張： ① 包材實樣經QA簽字的蓋章件和分發記錄（舊版本留檔一份并有回收和銷毀記錄）；

② 現行包材實樣的分發：QA、QC、采購、庫房、車間各一份，作為采購、驗收、檢驗、使用的標準；

四、機構職責

⑴公司組織機構圖、質量管理機構圖、各部門/車間的組織機構圖；

⑵GMP認證領導小組、自檢小組、供應商審計評估小組、藥品質量風險管理小組、藥品召回領導小組、變更控制小組、偏差處理領導小組、驗證委員會組成人員名單及公司批準證明文件； ⑶各級機構職能、崗位職責；員工花名冊，可再細分管理人員列表、質量管理人員列表、⑷技術人員列表；內容包括編號、崗位、姓名、性別、出生年月、學歷、畢業院校、專業、從藥年限、職稱、入司時間、備注；

五、人事健康檔案

⑴ 人事檔案： ① 個人簡歷(包括畢業院校、專業和工作經驗、從藥年限)、畢業證、職稱證；

② 中層以上干部的任免文件，總經理授權副總主管產品放行人員的授權委托書，取樣等指定人員的專項培訓記錄和授權書；

③ 關鍵崗位外部資格證：化驗員、鍋爐工、電工、計量員、中藥購銷（驗收）員；

④ 主管質量的企業負責人、質量部門負責人、生產部門負責人的備案表等； ⑵ 健康檔案 ：

①員工健康卡、歷年縣級以上單位健康體檢證明(體檢表、健康證等)； ②體檢結果異常處理情況證明、復崗體檢合格證明

③注意：包括整個生產質量系統(生產、質量、庫房、采購、動力、機修、行政后勤)，容易漏掉清潔工、臨時工、機修、廚師等；生產質量系統每年至少體檢一次，其他建議兩年一次；

六、培訓檔案

⑴公司培訓檔案 ：

①公司培訓規劃、每培訓計劃、培訓實施情況(培訓記錄)及培訓效果評估表；

②每次培訓簽到表和培訓教材(若為書本或文件可不收集)；

③培訓空白考卷(考試可為培訓一次考一次，也可為培訓一階段考核一次，但文件培訓必須在其生效日期前完成)⑵ 個人培訓檔案

① 員工培訓卡、考核試卷或其他方式的培訓效果評價記錄； ② 外出培訓總結、證明；

③ 培訓合格上崗證明、不合格調整工作崗位記錄；

④ 每人一檔，企業分層次對全員培訓。容易遺漏總經理、清潔工、機修等； ⑤ 具體崗位培訓要求可參見《公司培訓管理規程》；

七、供應商檔案 ⑴合格供應商清單；

⑵合格供應商資料按相應供應商的管理程序執行，注意原輔料標準和注冊證、內包材注冊證、進口注冊證等證件的效期和加蓋企業鮮（紅）章；

⑶ 特別注意經營企業的經營范圍，不能購買超范圍經營的物料。從經營企業購進物料需收集相關購進渠道資料加蓋生產企業或經營企業鮮（紅）章； ⑷ 非藥典、部頒品種的輔料與內包材在對方提供全檢報告書的情況下可不全檢，要求供方提供全檢報告書，最好當批（依據各省的要求，有時需要包括首次使用前的藥檢部門的全檢報告）；

八、設備儀器檔案

⑴設備開箱驗收記錄、關鍵大型設備選型報告；

⑵設備隨機資料(說明書、圖紙、裝箱單、備品備件清單、合格證、材質證明等)；⑶設備使用記錄、維護保養記錄； ⑷設備驗證報告；

九、材質證明

⑴ 純化水/注射用水貯罐、管道、閥門、取樣閥、泵等的不銹鋼材質證明，過濾器的材質證明（包括相應的試驗資料）；

⑵與藥品直接接觸的設備內表面、貯罐和藥液輸送管路的不銹鋼材質證明； ⑶潔凈工作服、潔凈區清潔工具不脫落纖維、不產生靜電的材質證明；

十、計量檔案 ⑴ 計量組織機構職責和管理（見計量管理規程）；

⑵ 計量管理員證書；另建議QC有人取得玻璃器皿檢定證書，可自行檢定除標配玻璃器皿外的玻璃器皿；

⑶ 計量器具臺帳；

⑷ 計量檢定計劃和檢定臺帳、檢定證書 ；

⑸現場計量器具計量標識 ；

十一、客戶檔案

⑴ 客戶清單；

⑵ 客戶合法經營證照并在效期內；

⑶ 銷售記錄，注意銷售單位不得填寫個人或不具資格或超范圍的單位；

十二、驗證檔案

⑴驗證領導小組和實施小組成立文件 ；

⑵ 驗證總計劃、驗證方案、驗證臺帳； ⑶ 驗證報告：包括驗證結論、驗證數據、評價和建議；

十三、物料、成品批檔案 ⑴ 檢驗記錄、報告；

⑵ 批生產記錄、審核放行記錄； ⑶ 其他各種檢驗臺帳和記錄。

⑷ 委托檢驗藥監局備案批件、委托檢驗協議；

十四、留樣穩定性檔案 CDk.⑴ 成品留樣觀察登記、檢驗記錄、結果匯總表、觀察總結； ⑵留樣品帳卡，要求帳卡物一致；

十五、環境監測檔案 ⑴ 新廠環保合格證書、消防合格證書； ⑵ 潔凈區省、市藥檢所（或符合資質要求單位）測試報告； ⑶ 飲用水用水點每年一次的防疫站全檢合格報告；

⑷ 飲用水企業定期部分項目監測記錄、報告、臺帳；

⑸ 純化水/注射用水定期監測記錄、報告、臺帳，管路、儲罐清洗滅菌記錄、驗證報告等；

⑹ 潔凈區(室)企業自己的監測程序、動態監測記錄、報告、臺帳和監測儀器的使用記錄 ；

⑺ 空氣凈化系統過濾器清洗更換記錄、驗證報告等；

⑻ 潔凈區清潔、消毒記錄，工作服洗滌記錄；

十六、退貨處理臺帳、記錄。

十七、質量查詢、用戶投訴及不良反應處理記錄

十八、自檢檔案：自檢計劃、自檢記錄、報告、整改措施的落實完成情況

十九、圖紙：設法取得圖紙的電子版本，便于以后制作申報資料。

⑴廠房設施設計圖及竣工圖（整個施工過程的變更記錄）

⑵廠區平面布局圖(包括周圍環境)、廠房布局圖（工藝布局、凈化級別、人流物流、緩沖）、倉貯區布局圖、質量檢驗實驗室布局圖）； ⑶空調凈化系統圖(包括系統圖、送風圖、回風排風圖)；

⑷純化水制備系統圖、分配系統圖、壓縮空氣系統圖；

二十、預防性維護計劃及實施記錄

二十一、取樣留樣、持續穩定性考察計劃及實施記錄 二

十二、風險評估報告

無菌產品GMP檢查檢查員通常要看的內容

一、廠房設施 廠房設施現場看一下

1.按照從物料，包裝容器，密封系統，中間物料，產品的順序看廠房設施的設計是否可防止污染。

2.檢查地板，墻，吊頂是否表面光滑，堅硬，且易于清潔 3.檢查硬件是否可充分控制壓差，微生物，灰塵，溫濕度。4.檢查高效過濾器的控制（完整性測試，維護等）

二、人員

在關鍵和控制區域觀察人員的行為方式

1.檢查人員的培訓記錄：關于GMP和無菌生產技術的 2.檢查人員的資質確認 包括更衣資質確認

3.檢查更衣要求是否適當，更衣程序是否得到了嚴格的遵守 4.檢查預先包裝好的無菌服的情況

5.檢查無菌區操作人員的培訓程序和培訓記錄 6.檢查再培訓的情況

三、物料，容器和包材密封系統 檢查儲存條件

1.檢查是否物料，藥品容器及密封系統的處理和儲存可有效防止污染。2.檢查是否原料容器的開封，取樣和再封口的處理方式可防止其內容物受到污染。

3.必要時檢查無菌設備和無菌取樣技術的應用方式。

4.檢查是否每個物料，容器和包材密封系統按照書面的質量標準進行了所有必要的檢驗。

5.檢查是否每批需要進行微生物檢查的物料，藥品容器或容器密封系統在使用前進行了微生物檢查。

6.必要時檢查微生物負載和或熱原負載的數據。

7.評價藥品容器和包材密封系統在使用前進行了清洗，滅菌和去除熱原的處理。

8.評價是否藥品包材是否有書面的質量標準，檢測方法，清洗方法，滅菌方法和去除熱原的方法，且實際是按照這些規程進行操作的。9.評價是否容器和包材的清洗清潔程序進行了驗證 10.評價是否容器和包材的滅菌工藝進行了驗證 11.評價是否容器和包材的除熱原程序進行了驗證

12.檢查所有物料，容器和包材的不合格報告（首次和最終的調查，要在限定的時間完成，且有必要的整改預防措施）

13.檢查容器密封系統的完整性測試，檢查容器密封系統的完整性驗證

四、設備

現場檢查所有關鍵生產設備

1.評價是否設備器具的清潔，維護，消毒規定有適當的時間間隔限制以防止污染

2.評價是否建立并遵守書面的設備器具的清潔消毒日程程序 3.評價是否保存設備器具的清潔消毒記錄 4.評價設備的清潔程序是否進行了驗證 5.評價是否設備的滅菌程序進行了驗證 6.評價是否設備的除熱原程序進行了驗證

7.檢查呼吸過濾器的控制（完整性測試，定期維護）8.檢查是否所有接觸產品的不銹鋼表面進行了鈍化處理 9.評價是否所有接觸產品的不銹鋼表面的焊接情況 10.評價設備上帶的儀表是否進行了適當的校驗

11.評價設備清潔滅菌后在使用前是如何進行保護防止污染的

12.檢查已經清潔消毒或滅菌了的設備上面是否標注有時間限制（清潔消毒或滅菌后到下次使用前的時間限制）13.檢查設備的設計是否和其用途相適應

14.檢查設備的結構，其接觸產品的表面是否和產品反應或吸附產品，是否可確保其生產的產品不會受到污染。

15.檢查已經滅菌的設備是如何進入無菌區的

16.檢查設備的設計是否可保證雙門的設備在無菌側和非無菌側的門不可能同時對開。

17.評價是否清洗設備（如洗衣機，洗桶機，洗塞機，洗瓶機）得到了適當的驗證。

18.評價除熱原設備是否得到了適當的驗證 19.檢查設備的維護保養維修

20.評價關鍵設備的不合格報告/事故或設備運行異常的報告（最早的和完整的調查，在限定的時間內完成，且要有適當的整改預防措施，明確涉及批次的情況和處理方式，最終處理）

五、生產和工藝控制：

在生產區走一遍觀察生產

1.檢查生產的每個階段的完成是否建立了適當的時間限度來保證藥品的質量 2.檢查與設定的時間限度是否存在任何偏差

3.檢查為了預防無菌藥品的微生物污染是否建立了書面的規程并按照規程進行生產

4.檢查除菌過濾之前產品的微生物負載的檢測數據 5.檢查是否最終產品的滅菌器是否進行了適當的驗證 6.檢查是否按照經過批準的裝載方式進行滅菌 7.檢查最終產品的滅菌周期是否進行了合適的驗證 8.檢查濕熱滅菌器的下水道是否有氣封防止污染空氣倒灌 9.檢查實際滅菌與SOP建立的滅菌周期參數是否有任何偏差 10.檢查滅菌/除熱原周期是如何選擇的

11.確認分裝區域的空氣潔凈度級別劃分是否適當

12.評價不合格批次（根本原因調查，包括時間限制，整改預防措施和不合格批次最終處理）

13.檢查產品的所有不合格批次的報告 14.檢查是否有返工和重新加工。

六、凍干：現場檢查設備 觀察裝箱/卸料

1.檢查凍干周期是否進行了驗證 2.檢查凍干機是否經過了驗證 3.檢查操作人員如何選擇合適的凍干程序

4.檢查是否打破真空用的過濾器的安裝方式適當且進行了完整性測試 5.檢查凍干機的清洗清潔 6.檢查凍干機的滅菌 7.檢查凍干機的維護保養 8.檢查和凍干相關的不合格報告 9.檢查不合格的凍干批次 10.檢查返工或重新加工

七、空調系統：現場檢查整個系統 觀察檢測

1.檢查空調系統圖紙 2.確認圖紙是否是最新版本

3.檢查圖紙是否標明了空氣流向和壓差 4.檢查是否有適當的溫濕度限度 5.檢查空調系統的監測

6.檢查壓差讀數，警告限，行動限，OOS結果 7.檢查空調系統的維護保養維修

8.檢查是否所有的濾器的安裝，檢測，監控適當 9.檢查空調系統的確認 10.檢查空調系統的驗證

11.檢查煙霧研究是否適當（流型測試）12.檢查煙霧流型測試是否是在動態下進行的 13.檢查換氣次數 14.檢查空氣流速 15.檢查與空調系統的不合格報告 16.檢查空調系統的接收標準

八、監控：

檢查環境監測：現場檢查環境監測用的所有的設備或儀器 1.檢查工廠是否使用適當的消毒劑

2.檢查消毒劑是否進行了適當的控制。是否進行了除菌過濾？ 3.檢查消毒劑的使用是否適當

4.檢查在關鍵區域是否有對于溫濕度的適當控制 5.檢查工廠的環境監測程序及趨勢分析數據 6.檢查工廠的監測程序中是否包括了如下內容 a.公用設施 i.水 ii.氮氣 iii.壓縮空氣

b.生產區域（A, B, C, D級或百，千，萬級）c.原料

d.產品料液的預過濾 e.QC實驗室（無菌檢查）f.人員

7.確認是否環境監測中用的所有方法和設備經過了適當的確認或驗證 8.評價取樣點是否充足 9.評價取樣頻率

10.評價環境監測的接收標準 11.評價警告限和行動限 12.評價環境數據

13.檢查工廠是否進行環境監測數據的趨勢分析并審核趨勢

14.檢查工廠是否對環境監測中得到的陽性菌落進行鑒別，尤其是關鍵區域監測到的。

15.評價偏差報告，調查和整改措施

16.評價所有的環境監測結果的OOS和不合格數據。17.評價塵埃粒子監測 18.評價浮游菌監測 19.評價表面菌監測 20.評價人員監測

21.檢查環境監測用的培養基的制備準備 22.檢查環境監測是否是在動態的情況下進行 23.評價是否有重新取樣的情況

九、水系統 現場檢查整個系統 觀察水系統的取樣 1.現場檢查所有設備 2.評價水的預處理系統 3.檢查水系統圖紙 4.檢查水系統操作記錄 5.檢查水系統維護記錄 6.檢查水系統監測記錄 7.檢查水系統確認報告 8.檢查水系統驗證報告 9.檢查在水系統中是否有任何計算機控制系統 10.檢查任何的水的OOS檢測結果 11.檢查水系統的清洗消毒

12.檢查水系統儲罐的任何呼吸濾器是否進行了適當的滅菌，安裝和檢測。13.檢查管道的傾斜度是否適當 14.檢查注射用水系統是否有死角 15.檢查注射用水系統是否有絲口連接 16.檢查是否使用了合適的閥門 17.檢查是否所有的不銹鋼進行了鈍化 18.檢查焊接是否適當

19.檢查與水系統相關的不合格報告

20.檢查多種水的接收標準：純化水，注射用水

21.評價任何在線檢測或監控高純水的程序和記錄，如TOC，電導率 22.評價任何的重新取樣和或重檢

十、微生物實驗室 現場檢查實驗室和設備

觀察無菌檢查，內毒素檢查或其他檢查

1.檢查工廠接收，準備，標識，儲存和使用微生物培養基，化學試劑的程序和記錄

2.檢查對于微生物培養基進行的檢測

3.檢查工廠對于原料，工藝中間樣品和成品的微生物負載，熱原負載和控制菌檢測的程序和記錄

4.檢查工廠對于抗菌試驗的程序的記錄 5.檢查工廠的水的檢測程序和記錄 6.檢查工廠接收，儲存，控制，檢測，使用和評價生物指示劑 7.檢查微生物菌種鑒別的規程和記錄 8.檢查滅菌柜是否進行了適當的確認 9.確認滅菌周期是否進行了適當的驗證 10.確認干熱烘箱是否進行了適當的確認 11.確認除熱原周期是否進行了適當的驗證 12.確認培養箱是否進行了適當的確認和監測 13.評價無菌檢查的規程和記錄 14.評價無菌檢查不合格批次 15.評價內毒素檢查的規程和記錄 16.評價內毒素檢查的不合格批次 17.評價兔法熱原檢查（如有）18.評價微生物實驗室的不合格報告 19.評價重新取樣或重檢

十一、培養基灌裝 觀察培養基灌裝

1.檢查工廠培養基灌裝的程序和記錄，包括促生長試驗方面。（頻率和次數，每次的時間，批次量，分裝速度，環境條件，培養基選擇，培養條件，檢測結果的解釋等）

2.確認培養基灌裝是否模擬了正常和最差條件的生產 3.檢查用于培養基灌裝的培養基的制備和檢測 4.檢查沒有培養所有灌裝的產品的理由 5.檢查工廠培養基灌裝的接收標準

6.檢查參加培養基灌裝的所有的人員（培訓及資質）7.檢查培養基灌裝中所有的陽性結果

8.檢查工廠是否對于培養基灌裝中發現的陽性結果進行了充分的鑒別 9.檢查培養基灌裝后在合適的溫度條件下進行了適當的培養

10.檢查用于培養基灌裝的培養箱是否進行了適當的確認（溫度分布驗證）和監測。

11.檢查是否培養基灌裝后觀察培養結果的所有人員都接受了充分的培訓，保證觀察結果的準確性。12.檢查所有失敗的培養基灌裝 13.檢查培養基灌裝不合格調查報告 14.檢查無效或不合格培養基灌裝

十二、無菌操作

觀察物品是如何進入無菌核心區域的 觀察人員著裝（無菌眼鏡等）活動 觀察在無菌核心區域的人員操作

1.觀察無菌操作是否是在100級（A級）動態環境下進行

2.觀察將無菌灌裝的產品在被放入凍干機前是否一直處于100級條件的保護之下

3.觀察是否保持，監測且記錄了合適的壓差

4.檢查工廠除菌過濾的驗證（完整性測試要與細菌截留能力的驗證相關聯，檢測微生物的活力研究）

5.檢查設備在進入無菌核心區域之前的滅菌 6.檢查物料是如何進入無菌核心區域的 7.檢查在線清洗和在線滅菌操作 8.檢查更衣程序 9.檢查預先滅菌的無菌服的滅菌是采用的經過驗證的滅菌周期進行的。10.檢查清洗消毒的規程和記錄 11.檢查工廠使用的是適當的消毒劑

12.檢查工廠是否對消毒劑進行除菌過濾后使用 13.檢查與無菌生產相關的不合格報告

第三篇：GMP認證現場檢查缺陷項整改報告

目 錄

１、現場檢查缺陷項描述及原因分析...........................................................................2 1.1 主要陷項（2項）描述及原因分析......................................................................2 1.2 一般缺陷項（15項）描述及原因分析...........................................................6

2、風險評估......................................................................................................................................7

3、整改措施....................................................................................................................................11

4、整改情況....................................................................................................................................14

藥品GMP認證初檢現場檢查缺陷項

整改報告

2012年8月我公司遷建拉薩經濟技術開發區的異地技改工程通過竣工驗收，并取得消防、環保相關合格批復。2012年11月完成藥品生產地址、注冊地址變更，取得地址變更后的藥品生產許可證、藥品注冊證補充申請批件。根據《藥品生產質量管理規范認證管理辦法》（試行）規定，2013年1月28日至31日國家GMP認證中心組織認證專家小組對我公司進行了GMP認證現場檢查。檢查綜合評定結果嚴重缺陷項為0項，主要缺陷項為2項，一般缺陷項15項。對此我公司及時擬定了缺陷整改方案，并嚴格按照方案規定進行整改。

１、主要缺陷項（2項）描述及原因分析 1.1 主要缺陷項（2項）描述及原因分析

1.1.1 “振動式藥物超微粉機和漩渦振蕩篩均未采用針對鐵屑的磁選裝臵，不能保證藥粉加工中的鐵屑剔除” ：（71條）”

前處理車間用于原生藥粉加工粉的粉碎機、振蕩篩，分別選用“LWF100-B振動式藥物超微粉碎機”和“ZS-515漩渦振蕩篩”。設備主體及接觸藥品部件均為不銹鋼材質，但兩臺設備均未配臵剔除鐵屑的磁選裝臵，不能保證去除藥材粉碎、過篩過程中可能產生的鐵屑。

分別選用濟南龍微制藥設備有限公司生產的和江蘇瑰寶集團有限公司生產的。

1.1.2 “未按藥典標準對批號為121201批的冰片、107-120201批薄荷腦進行含量測定，甘油、羥苯乙酯無委托檢驗即放行投入使用。（223條）” 檢查檢驗記錄時，批號為107-120201批薄荷腦購進時，因為對照品

未及時購買，加上有原廠檢驗報告，物料供應商為我公司穩定的長期供應商，QC人員未進行含量測定，根據廠家含量出具報告。121201批冰片，QC人員為技術檢測含量，而QC主管未嚴格符合。

甘油、羥苯乙酯委托檢驗項目，為紅外吸收光譜鑒別，我廠不具備檢驗條件，委托西藏自治區食品藥品檢驗所，但是由于藥檢所設備故障未能進行檢測，而作為目前藥典標準為注射用甘油質量標準，QC人員未認識紅外鑒別的重要性。

1.2 一般缺陷項（15項）描述及原因分析

1.2.1 “企業未按質量分析會管理規程組織三級質量信息匯報會，未結合產品的工藝風險進行分析，如未對滅菌前后姜黃（80℃）揮發油進行含量檢測對比。未對水系統和空調系統進行趨勢分析。（13條14條）”

公司質量部質量保證人員沒有嚴格按照質量分析會組織三級質量分析會，是日常監管工作疏忽造成的。而未對滅菌前后姜黃（80℃）揮發油進行含量檢測對比，是由于QC控制人員對于質量控制點把握不全面，對于考察項目不準確造成的。對于水系統和空調系統的趨勢觀察分析，我廠水系統和空調系統新建投入的公用設施，運行時間短，驗證已符合生產要求，做趨勢分析數據不足，準備在連續生產后，將前期運行數據納入到分析中，完成詳細的統計分析。執行以上操作，要提高質量控制人員的質量點把控能力，以及用于趨勢分析和風險管理的評估能力。

1.2.“GC操作人員對GC儀器操作不熟練，崗位培訓針對性不強；（27條）”

2013年1月30日，檢查組專家對質量控制室進行現場檢查中，問及FSV-1V浮游微生物采樣器操作步驟時，QC檢驗人員毛小娟對采樣器操作回答不完整，沒有對采樣量進行校準。主要原因為對QC儀器實際操作方面培訓的欠缺，沒有對QC進行系統性的培訓，崗位操作培訓不足。

1.2.3“面對中藥檢驗QC人員檢驗人員數量不足；（18條）”

我公司目前QC配臵兩人，雖然僅有冰黃膚樂軟膏一個制劑品種，平常檢驗量并不大，但對于中藥制劑的檢驗項目多，單個項目檢驗時間長，QC人員就顯得緊張。

1.2.4“按照潔凈區管理的直接入藥粉的粉碎工序采取單獨區域加工，但未建產單獨的人員、物流通道。（附錄5-8條）”

雖然前處理工序處于非潔凈級別控制區域，但位于前處理干燥工序和粉碎工序之間，沒有單獨的物流通道，存在一定的交叉污染風險，在干燥工序和粉碎工序之間，增加一物流入口，將人員和物流分開，可降低交叉污染的風險。

1.2.5“無檢測壓縮空氣含油量的設備；（75條）”

潔凈區使用壓縮空氣非直接接觸藥品，但對如果不控制好潔凈區壓縮空氣質量，對潔凈區潔凈區控制帶來一定的風險，壓縮空氣質量標準有對空氣油量的檢測，而公司目前缺少含油量檢測設備，不能有效控制壓縮空氣質量。

1.2.6 “中藥材大黃供應商提供的標識上無該藥材的采收時間；（附錄5-18條）”

檢查現場發現，中藥材庫中藥材大黃標識只有品名、規格、產地、數量、質量狀態，而沒有標識藥材采收季節。主要原因是質量管理部QC主管黃丹在制定供應商評估和批準操作規程時，對中藥材供應商采收時間的審計要求，而供應商到貨標示不全，我公司物料管理人員及質量相關人員疏忽造成。

1.2.7

“未對雙扉微波干燥機使用的裝料托盤與對應物料適用性進行設計確認；（140條-1）”

檢查中，雙扉微波干燥機用于盛放藥粉的托盤已有藥粉要色，說明

托盤材質對藥粉有一定的吸附性，在清洗時不可避免交叉污染和對藥粉質量的影響。主要原因是在設備設計確認過程中，因供應商提供了托盤材質證明，加上目前使用的材質為微波設備專用，所以沒有結合我公司品種進行單獨的適用性確認。

1.2.8 “未對GF120灌裝封口機與TFGFJ-60自動灌裝封尾機灌裝量比對試驗進行差異性統計分析評價；（148條）”

GF120灌裝封口機與TFGFJ-60自動灌裝封尾機為我公司長期生產使用的主要設備，經過多次驗證和長期運行，設備運行各方面參數穩定，灌裝產品質量（外觀、灌裝量）相當持續穩定，所以操作人員忽略了使用統計學方法對設備性能進行分析評價，在以后培訓中應加強統計學方法的培訓，提高操作人員和技術人員對質量趨勢和產品穩定性評估的能力。1.2.9

“黃芩潤藥操作未記錄在批記錄中：（附錄5-25條件2）”

由于操作人員認識水平欠缺，沒有充分認識潤藥對于藥材炮制和處理的重要性，在修改記錄的過程中，未能將潤藥記錄體現在批生產記錄中，不斷提高操作人員認識水平，提高產品質量控制和產品控制能力。1.2.10 “未對動態生產已灌裝的產品進行計數，不利于物料平衡計算。（187條）”

2013年1月28日，專家組對現場生產進行檢查時，制劑車間潔凈區生產的批號130101，每支裝20g的冰黃膚樂軟膏正在進行灌裝，而灌裝機未開啟計數器，沒有對已生出的軟膏進行數量統計。主要原因為：操作人員貪圖方便，責任心不強，未按照要求對各階段生產出的軟膏進行記錄，生產完成后才對批次生產的軟膏進行計數統計。1.2.11 “質量控制負責人管理實驗室的經驗較為欠缺，如對照品無領用記錄；天平、液相、氣相無使用記錄；搬運后的液相、氣相檢測儀器未進行確認；購入的培養基未進行促生長試驗即使用；中藥粉末儲存期穩定

性考察只考察外觀與含量，未對水分及微生物限度等影響質量的指標進行考核等。（218條）”

由于操作人員工作大意，上月檢驗記錄和原始記錄已歸檔，而本批次生產檢驗時，QC室負責人未及時發放空白記錄，造成本批次冰黃膚樂軟膏帶灌裝軟膏檢驗后，無檢驗輔助記錄。高效液相色譜和氣相色譜儀檢驗證書在有效期內，檢驗人員認識不足，沒有進行確認。同時，用于檢驗的微生物培養基是我廠長期使用的金科試劑，檢驗人員忽略了對培養基適用性考察。在制定對藥粉穩定性考察的方案時，沒有考慮到水分及微生物作為關鍵考察因素。說明QC室負責人對于產品的影響因素沒有深刻理解，沒有從質量控制手段對產品影響因素進行控制，需要進行不同層次，由淺入深的方式對QC人員進行培訓，讓QC人員不僅能理解和把握公司產品的關鍵控制點，而且能應用趨勢分析等手段對影響產品的因素進行分析。1.2.12 “未按藥典標準對批號為121201批的冰片、107-120201批薄荷腦進行含量測定，甘油、羥苯乙酯無委托檢驗即放行投入使用。（223條）”

1.2.13 “從事顯微檢驗操作的人員缺乏相關的實踐培訓，現場檢查發現顯微鑒別無配臵好的水合氯醛，詢問檢驗操作人員無法回答甘草的顯微特征；（219條）”

我公司用于冰黃膚樂軟膏制劑生產的中藥材黃芩、甘草批次用量很少，每一批次黃芩粉為4Kg，甘草粉為4Kg，全年用量黃芩約200Kg，甘草約200kg,每年購進一次，所以檢驗少，上次檢驗的水合氯醛已過期，加上QC檢驗人員黃蘭婷工作時間短，實踐培訓少，對顯微檢驗經驗不足所致。1.2.14 “建立物料供應商評估和批準的操作規程，但沒有按物料進行分類管理，審核的內容為中藥飲片企業的質量管理體系，未對中藥材經營

企業（或中藥產地）進行審計，未對質量評估方式、評估標準、審計內容、周期、審計人員的組成及資質進行規定。（256條）”

在制定物料供應商評估和批準的操作規程時，審核不嚴謹，沒有對物料進行分類管理，沒有對內容進行細化，對質量評估方式、評估標準、審計內容、周期、審計人員的組成及資質規定不詳細，文件制定不合理，操作性不強，應對文件進行修改，對物料供應商審計相關人員進行培訓，從實際操作中把質量控制手段落實到具體工作中。1.2.15 “銷售的批號為120102的冰黃膚樂軟膏產品銷售記錄中無銷售商聯系方式（295條）”

冰黃膚樂軟膏批號為120102，每支裝20g，于2012年2月27日開始銷售，2012年4月6日銷售完畢，因為新修訂的產品銷售記錄尚未執行，舊版產品銷售記錄中缺少銷售商聯系方式。而新修訂產品發運記錄中，完善了這一缺陷，記錄了產品銷售商的聯系方式。

2、風險評估

2.1 “1.1.1”條缺陷

本項缺陷是對設備的設計確認認識不全面，對于可能引入的雜質沒有做好預防措施，根據公司產品的屬性，存在一定的風險，通過對設備改造，增加磁選設臵，可降低因此帶來的風險，存在一定的質量風險，發生頻次低。

2.2 “1.1.2”條缺陷

本項缺陷是QC原則性不強，QC主管審核不到位所致，對產品有很大的質量風險，進過整改，提高QC責任心和原則性，對缺檢項目進行復檢，重新評估產品的風險。存在一定的質量風險，發生頻率低。

2.3 “1.2.1”條缺陷

本項缺陷由于質量控制室人員對風險管理的用于理解不到位，質量控制人員對風險分析控制點和要求掌握不準確，經過培訓和實踐會提高QC室人員應用質量控制手段對風險管理的能力。不存在潛在質量風險，發生頻次低。

2.4 “1.2.2”條缺陷

本項缺陷為崗位培訓針對性不強，造成檢驗人員操作不熟練，但經過培訓后，可以降低檢驗結果準確性的危險。無直接質量風險，發生頻次低。2.5 “1.2.3”條缺陷

本項缺陷會對檢驗人員工作量增大，對檢驗人員有一定壓力，對產品的檢驗質量無直接影響。無直接質量風險，發生頻次低。2.6 “1.2.4”條缺陷

本項缺陷是在設計過程中，沒有將人員、物流通道很好分開，存在一定的一定質量風險，交叉污染可能低。干燥工序和粉碎工序處于前處理一般生產區，對于微生物控制沒有決定的作用，但是為了降低交叉污染的可能性，通過在兩工序直接增加直接物流通道，通過一定的緩沖措施，可將風險降低到可控水平。通過整改后，可大大降低質量風險，將消除再次發生的可能。

2.7 “1.2.5”條缺陷

本項缺陷是因為檢驗人員沒有嚴格按照壓縮空氣的質量標準進行檢測，由QC責任心不強引起的，除了按照檢驗要求購買設備，更要加強檢

驗人員的責任心，提高質量意識和風險意識。通過相應整改可以降低由此帶來的風險到接受水平，消除由此帶來的發生頻次。2.8 “1.2.6”條缺陷

本項缺陷由文件制定的不嚴謹和物料管理人員對于中藥材管理要求的認識不清楚，存在一定的質量風險，通過修改文件和培訓，可以降低風險。不存在質量風險，發生頻次低。2.9 “1.2.7”條缺陷

本缺陷項是設備使用人員對設備設計確認認識不到位，考慮不全面引起，對產品質量無直接的影響。通過對設備的重新設計確認，對裝料托盤進行更換，可以降低由此帶來的風險。存在一定的質量風險，發生頻次低。2.10 “1.2.8”條缺陷

本缺陷是因操作人員認識水平有限，沒有考慮到應用統計分析手段對設備性能進行分析評估。通過培訓，可以提高操作人員的質量控制水平，同時將其他方面的控制手段進行應用，提高質量風險控制和分析水平。不存在質量風險，發生頻率低。2.11 “1.2.9”條缺陷

本項缺陷影響灌裝完成后的數據統計時間，對工序統計操作不利。對產品質量無直接影響。但可能日常生產管理和監控帶來一定影響。無潛在質量風險，發生頻次低。

2.12 “1.2.10”條缺陷

本項缺陷會影響灌裝完成后的數據統計時間，對工序統計操作不利。對產品質量無直接影響。但可能日常生產管理和監控帶來一定影響。無潛在質量風險，發生頻次低。2.13 “1.2.11”條缺陷

本缺陷項是人員培訓不到位引起的，加強人員培訓，提高業務水平和責任心可大大降低由此帶來的風險。存在一定的質量風險，發生頻率低。2.14 “1.2.12”條缺陷

本項缺陷是QC原則性不強，QC主管審核不到位所致，對產品有很大的質量風險，進過整改，提高QC責任心和原則性，對缺檢項目進行復檢，重新評估產品的風險。存在一定的質量風險，發生頻率低。2.15 “1.2.13”條缺陷

本項缺陷為培訓不到位，操作人員檢驗操作的時候按照XG-SOP-09-035-R00《藥材顯微鑒別法操作SOP》進行檢驗，不會對檢驗結果和產品質量造成直接影響。存在一定的風險，發生頻次低。2.16 “1.2.14”條缺陷

本缺陷項為文件制定不合理，會造成對物料供應商審計不到位，不會直接影響物料質量，但對質量控制和趨勢分析（如產地分析）有一定的影響，操作不方便。無直接質量風險，發生頻次低。

2.17“1.2.15”條缺陷

本缺陷項是因為文件制定不合理，在新修訂文件并執行后，能準確記錄產品的銷售，對于產品召回不存在直接影響，不會造成成品質量，無潛在質量風險，發生頻次低。

3、整改措施

3.1 針對“1.1.1”條缺陷 由生產技術部經理徐延生和設備管理部經理鐘奇武做出設備改造計劃：在粉碎工序裝藥前加一帶磁漏斗，藥材通過漏斗裝入粉碎機料斗時，可將鐵類雜質大大的吸出；篩粉機裝入藥粉裝前加一帶磁漏斗，藥粉通過帶磁漏斗時，可以講鐵類顆粒大大吸除。并通過實驗證實帶磁漏斗吸鐵能力。

3.2 針對“1.1.2”條缺陷，由質量管理部QA組織進行質量分析會，總

結之前生產的產品質量信息，總結存在的質量問題和潛在的質量風險，做出整改措施和偏差處理。由質量管理部QC對留樣的姜黃進行檢測，通過數據分析，說明滅菌對姜黃（80℃）影響，并作出分析和評價。由質量管理部QC制定水系統和空調系統考察方案和計劃，規定出相應責任人和實施計劃。

3.3 針對“1.2.1”條缺陷，由質量管理部QA組織進行質量分析會，總結之前生產的產品質量信息，總結存在的質量問題和潛在的質量風險，做出整改措施和偏差處理。由質量管理部QC對留樣的姜黃進行檢測，通過數據分析，說明滅菌對姜黃（80℃）影響，并作出分析和評價。由質量管理部QC制定水系統和空調系統考察方案和計劃，規定出相應責任人和實施計劃。

3.4 針對“1.2.2”條缺陷。由質量管理部經理郝治高制定出培訓計劃，并對GC操作人員進行現場操作培訓，GC操作人員通過培訓到達操作

要求作為考核合格。并進行不定期進行考核。

3.5 針對“1.2.3”條缺陷，由行政人事部經理夏道平和質量管理部經

理制定招聘計劃，對QC人員進行招聘，并通過考核后上崗。3.6 針對“1.2.4”條缺陷，由生產技術部經理徐延生、設備管理部經理鐘奇武制定出改造方案，通過風險評估和分析，對改造結構進行合理性確認。

3.7 針對“1.2.5”條缺陷，由質量管理部QC負責人提出采購計劃，并

由質量管理部經理郝治高對設備進行確認批準，并根據購進設備制定相應的操作SOP，并對QC操作人員進行相應的培訓考核。3.8 針對“1.2.6”條缺陷，由質量管理部QA負責人黃丹對供應商評估和批準管理規程進行修訂，由質量管理部經理郝治高批準后，組織物料管理部、質量管理部人員學習，掌握中藥材管理要求。3.9 針對“1.2.7”條缺陷，由生產技術部經理徐延生和設備管理部經理鐘奇武對微波干燥機進行裝料托盤設計確認，制定采購計劃，采購相應的設施，并對裝料托盤進行運行確認。

3.10 針對“1.2.8”條缺陷，由生產技術部經理徐延生組織操作人員、質量管理部QA對GF120灌裝封口機與TFGFJ-60自動灌裝封尾機灌裝量進行比對試驗差異性統計分析評價，并對分析結果做出結論。3.11 針對“1.2.9”條缺陷，由生產技術部車間主任王軍剛對前處理批生產記錄進行修改，經質量管理部審核后，由生產技術部經理徐延生批準，由生產技術部車間王軍剛對前處理操作人員進行培訓。3.12 針對“1.2.10”條缺陷，由生產技術部車間主任對灌裝SOP進行修訂，明確灌裝中，開啟計數器，灌裝后產品通過托盤流轉，并記錄每一托盤數量，隨時跟蹤和控制灌裝機運行情況，對灌裝質量做到監控有力有效。并對灌裝工序操作人員進行灌裝SOP培訓。

3.13 針對“1.2.11”條缺陷，由質量管理部QC黃蘭婷及時根據130101 批檢驗記錄，補填對照品領用記錄、高效液相、氣相色譜儀儀器設備運行記錄；由質量管理部經理郝治高制定培訓計劃對質量管理部QA、QC人員進行相應培訓。注重崗位人員職責、實踐操作和質量管理規程的培訓。培訓合格后，由質量管理部QC主管毛小娟重新制定 中藥粉穩定性考察計劃，制定考察方案，由QA主管黃丹對此考察計劃進行及時跟蹤和監督。3.14 針對“1.2.12”條缺陷，由QC室負責人毛小娟組織QC檢驗人員對冰片和薄荷腦進行含量檢測，并評估由此帶來的質量風險，并作出偏差處理。由QC室負責人毛小娟立即送樣自治區食品藥品檢驗所對甘油、羥苯乙酯進行紅外吸收光譜鑒別，停止對已生出的產品放行和發運，直到委托檢驗合格，對產品進行質量風險評估和偏差處理，確認對產品無質量風險后方可批準放行。否則，對生產出的批次產品作不合格品處理。3.15 針對“1.2.13”條缺陷，由質量管理部經理郝治高對質量控制QC進行中藥鑒定理論培訓和實踐操作培訓，通過實踐操作考核合格。3.16 針對“1.2.14”條缺陷，由QA主管黃丹對《供應商評估和批準管理規程》進行修訂完善，經質量管理部經理郝治高審核批準后，對物料管理部、質量管理部人員進行培訓，并通過考核。

3.17 針對“1.2.15”條缺陷，本身由于文件新舊版本差異引起，新版的產品發運記錄已經完善了這一缺陷。由物料管理部經理負責保存銷售商聯系方式，以便能更好的對銷售產品進行跟蹤，質量管理部QA負責對產品發運記錄的監督和跟蹤，保證產品發運記錄的完整性和準確性。

4、整改情況

1、對上述全部缺陷項，我公司已于2013年3月14日前嚴格按照相關規定進行了整改。

2、對于涉及文件系統的缺陷項，如“1.2.14”條，我公司按照文件修訂《文件管理規程》，依照“規范生產質量管理、符合GMP要求、便于操作、方便執行”和“規范、科學、全面、嚴謹”的原則，由質量部受權人負責牽頭組織相關部門進行了修改、審定。并及時組織了針對修訂的文件進行培訓。培訓后，經公司評估各相關部門及人員，均能完全掌握文件規定并能有效執行，培訓達到預期效果。

3、對于“磁選裝臵”、“裝料托盤”等硬件設計不合理情況，我公司已經按照要求，制定設計方案，并對相關設施進行采購和改造。4、2013年3月14日整改完成后，我公司自檢小組比照GMP條款對整改結果進行檢查、確認，整改達到預期目標。

5、在今后，公司將進一步加強對人員的培訓、檔案的管理、文件的制定審核等工作；縮短自檢周期，提高自檢頻次，從細節抓起，不斷查找和解決生產過程中存在的問題，以確保公司產品質量安全、有效。

西藏芝芝藥業有限公司 二O一三年三月十五日

第四篇：淺談藥品GMP認證現場檢查的方法及技巧

淺談藥品GMP認證現場檢查的方法及技巧

藥品GMP認證現場檢查是整個藥品GMP認證過程的重要環節。一個高水平的現場檢查不僅可以對企業實施GMP的適宜性、有效性作出客觀公正的評價，也必然推動企業提高實施GMP的水平，促進企業強化生產過程控制，始終如一的生產出合格的產品。

在有限的人員、有限的時間、有限的手段的前提下，怎樣高質量的完成現場檢查任務，客觀公正的評價企業的質量管理體系，全面系統的評價企業實施GMP的情況，必須講究檢查方法和技巧，提高現場檢查效率和檢查質量。

下面結合本人和其他檢查員的實踐，粗淺的談談現場檢查的方法和技巧：

1、多聽

（1）聽所在地藥監局的匯報。

（2）向企業各方面人員了解情況。

（3）必要時向供應商和客戶了解情況。

2、多看

（1）接到通知以后就開始看相關的檢查項目及檢查指南，看相關劑型的生產要求、工藝流程、環境要求以及生產、質量文件、物料等管理要點。

（2）按照檢查方案的要求對環境、生產車間、倉庫公用工程、化驗室等每個環節一項不漏地檢查。

（3）對每個環節的檢查必須檢查到位﹙如地漏、下水等﹚。

（4）看標準文件、批生產記錄、倉庫的驗收、入庫出庫記錄等。

（5）對以往現場檢查的記錄也必須認真的閱讀。

（6）查閱文件和記錄應注意的事項

a 要核實現行文件的有效性，了解工作崗位程序文件的使用、文件的執行、文件的更改管理等情況。

b 查閱記錄的真實性和可信度，對明顯不真實的記錄如：明顯涂改、編造、事后補記的記錄，應作為客觀證據，并追查。

案例：關于玻瓶線輸液批生產記錄日期不一致的問題：

某企業玻瓶生產線于2005年11月使用天然膠塞生產氯化鈉注射液（規格：500ml：25g）時，批生產記錄的生產日期寫為2005年6月12日，批號寫為05061201。但批生產記錄中的工器具濾器清洗滅菌記錄可明顯看出11月4日被改為6月12日，經與有關人員核實，承認11月4日是真實生產日期。

c 查閱記錄時，可核實現場觀察、面談等獲取的信息的真實性。

d 查閱記錄需注意連續性線索，對相關記錄作連續性檢查，較容易發現接口問題。e 查閱文件和記錄應采用公正、隨機、有代表性的抽樣原則，選取有代表性的樣本進行檢查。

(7）現場查看的區域：

a 庫房； b 生產區域；c 實驗室； d 穩定實驗室及留樣間； e 水處理站；f 公用設備；g 更衣室……

(8)現場查看的作用：

a用來判斷受檢企業在實際工作中是否遵守文件要求，生產條件是否符合《藥品生產質量管理規范》要求;

b 有利于發現問題及分析問題的產生原因，有利于檢查受檢企業是否存在違反《藥品生產質量管理規范》的缺陷。

3、多問

（1）問什么－問與本次現場檢查相關的問題。

（2）問誰－向直接相關和間接相關的人發問。

（3）怎么問－依據不同對象以及不同的問題采用不同的問話方式。

（4）提問的方式：a開放式提問；b封閉式提問；c探索式提問；d三種提問結合法：

（5）開放式提問：

要求面談對象解釋一些內容，需要能得到較廣泛的回答。

a對于自檢，公司的文件是怎么規定的？

b今年的自檢是怎么安排的？

c怎么控制自檢過程？

d誰參加了自檢？

e這些自檢的記錄保存在那里？

（6）探索式提問：

圍繞檢查主題，展開討論以便獲得更多的檢查信息的提問方式。

a一步造粒機上的溫度控制是關鍵的工藝參數嗎？如果是關鍵的工藝參數，要不要進行控制？

b傳遞窗傳遞物品時，需要紫外線照射15分鐘，但我沒有看到計時鐘，請問員工怎么來控制照射的時間？

（7）封閉式提問：

可以用“是”或“不是”就能回答的提問方式。

a有一個驗證管理程序嗎？

b這個程序是經過批準的嗎？

c這臺設備要不要進行驗證？

d你們的返回產品處理程序沒有對返工處理的產品進行復檢的規定，對嗎？

（8）三種提問結合法：

對不熟悉的工藝、設備等，應先讓企業相關人員講解，從中發現其關鍵的質量控制點，然后要求相關人員回答是怎樣控制的，然后提問相關人員對關鍵工藝參數是否做了控制，進一步檢查文件是否做了規定，看批生產記錄是否有記錄。

（9）提問時應注意的事項：

a 提問的目的要明確，時機要恰當。

b 提問時，表達要求準確、清楚、層次分明、邏輯性強。c 提問的方式要根據現場檢查需要合理選擇，提高現場檢查的效率。d 注意觀察面談對象的神態表情，與面談對象建立平等的、真誠的和友善的關系。e 努力理解面談對象的回答，不說有情緒的話。

4、多寫

（1）詳細記錄缺陷發生時間、地點、具體情節、相關人員等。

（2）記錄需要進一步核實的事項。

（3）記錄詢問及回答的主要內容。

（4）記錄現場檢查和資料審查時發現的問題

5、順向檢查法

即自上而下的檢查方法。從上一生產工序﹙或工作環節﹚追蹤到下一個工序或下幾個工序，從物料追蹤到成品。

案例：使用已過有效期原料藥

某企業原料藥亮氨酸（批號：2004092204）、山梨醇（批號：E026Z)、谷氨酸（批號：04080901）、鹽酸精氨酸（批號：04080289）、鹽酸賴氨酸（批號：2004101008）已過有效期，但在2006年7月至12月期間，仍用于生產復方氨基酸注射液，共27批，其中，19批成品已銷售，庫存八批。

本案例從物料追蹤到成品。

6、逆向檢查法即自下而上的檢查方法。從下一生產工序﹙或工作環節﹚追蹤到上一個工作環節。

案例:在非GMP車間安排藥品生產

某公司存在未經藥監部門許可在157醫院小藥廠外加工板藍根顆粒的情況。如批號20060102板藍根顆粒。該公司僅生產了50件，利用外加工板藍根顆粒分裝了231件。本案例是先查財務往來賬、成品賬，后查生產工序。

7、橫向檢查法

即檢查與本企業有供銷關系的供應商或客戶的資料，看物料和成品去向是否符合規定，進行審核供應商審核的情況。

8、復查法

（1）對企業例次接受檢查，特別是近期接受檢查存在的缺陷進行復查，相當一部分企業存在整改不徹底的問題。

（2）對物料或成品數量進行復核。

9、統計分析法

（1）對原料輔料、半成品、入庫出庫情況等進行統計分析。

（2）計算收率、物料平衡。

（3）計算檢驗報告書中的數據等。

案例: 計算投料量，發現低于處方的法定標準量投料

經對某公司復方地巴唑氫氯噻嗪膠囊的“投料原始記錄”進行核查，查實批號為20051201、20060201、20060203、20060202、20050901的復方地巴唑氫氯噻嗪膠囊存在硫酸胍生原料低于法定標準處方量投料現象。如20051201批生產 30萬粒，硫酸胍生原料應投0.36kg,實投0.12kg。

10、對比法

對不同批號或不同時段的簽名、檢測圖譜、驗證的數據等進行比較，發現是否存在不真實的問題。

11、舉一反三法

（1）一個批號的產品有問題，看相鄰批號是否有同類問題。

（2）質量管理體系一個環節有問題，看相關環節也有問題。

案例：關于更改生產批號和生產日期的問題

該企業的基礎輸液和其它輸液存在違規使用天然膠塞后，對批生產記錄進行了相應的修改。檢查時，先查一個批號，再查其他批號有無同類問題。①基礎輸液生產批號改在2005年6月30日前。

例一：2005年11月4日生產的葡萄糖注射液改2005年6月12日的批號，即05061201； 例二：2005年11月21日生產的氯化鈉注射液改2005年6月21日的批號，即05062101。②其它輸液生產批號改在2005年12月31日前。檢查時，先檢查一個品種，再檢查另一個品種有無同類問題。

例一：2006年1月3日生產的加替沙星氯化鈉注射液改2005年12月23日的批號，即05122301；

例二：2006年3月2日生產的滅菌注射用水改2005年12月27日的批號，即05122701；

（3）關于檢驗報告書、檢驗記錄修改日期的問題

更改生產批號(打提前批號）的產品，其檢驗報告、檢驗記錄按更改的生產日期和生產批號記錄。

12、收集證據的方法

（1）收集與缺陷有關的各種資料的原件或加蓋紅章的復印件。

（2）拍攝相關的照片。

（3）與當事人的談話記錄。

（4）與現場檢查有關的會議記錄、工作目錄等。

（5）注意取證及時性。

13、抽樣檢查法

在現場檢查中，對原輔料,成品的內在質量有懷疑，可以按抽驗的有關規定進行檢查。案例：某制藥企業，二個原料藥品種完成試生產3批，準備申請省級認證被舉報。舉報者稱：該公司偽造批生產記錄、工藝驗證數據，試圖欺騙認證現場檢查組。

經現場檢查，其二個產品六批次已填寫好的批生產、包裝記錄時，發現所有批生產、包裝記錄從起始原料投料、粗品合成、成品精制、干燥、包裝記錄十分完整，并與制訂的工藝規程相一致，最終產品每批批量與交貨記錄單上的數量相一致。檢查組現場決定，隨機抽取二個品種的4個批次小樣，在該公司實驗室雙方均在場做對照鑒別實驗。在鑒別實驗準備工作即將完成開始試驗時，該公司生產負責人承認試生產的二個產品六批次均是空白物淀粉。

14、抓住重點的檢查方法

（1）現場檢查中出現頻率比較高的問題要重點檢查，如委托檢驗、委托加工、廠外車間等。

（2）檢查項目中的關鍵項必須優先、重點檢查。

（3）對已出現過的嚴重缺陷項必須重點檢查。

15、由淺入深的方法

對企業存在缺陷，往往很難直觀地查出，必須先查外因問題，然后一步一步地深入下去。如查一個物料的進貨渠道可以先查付貨款的賬目，再查是否從該單位購進了某種物料。可以從電費的情況反映空氣凈化系統的運行情況等，可以從工資表看有關人員是否在職在崗。

16、時間順序檢查法

查看不同的資料看其日期的真實性、合理性。如果設備購進日期晚于設備的驗證日期，檢查報告書的日期晚于投料日期、檢查日期晚于生產記錄的日期、上崗證的日期晚于上崗培訓日期、標簽上的生產日期早于生產指令的日期等。

17、宣傳教育的方法

這是現場檢查中被忽視的環節。

現場檢查的目的既是對企業是否達到GMP要求做出評價，也是推進企業全面實施GMP要求的重要手段。因此，檢查過程必須宣傳GMP，提高企業的質量意識，加強對GMP條款的理解，增強企業實施GMP的自覺性。

18、客觀公正的原則

在檢查過程中，必須堅持客觀公正的原則，對企業既不要攻其一點，無限上綱，也不能消化缺陷，討好企業。檢查員要客觀公正的評價企業，堅持標準，不受各種因素干擾。

19、平等溝通的原則：

受檢企業與檢查組的法律地位是平等的，因此與企業的平等溝通十分重要，特別是末次會議之前，對不合格項目應逐一與企業進行核實，發現與事實有出入的要及時修正，對事實清楚，企業要求不要寫上或拒絕簽字，溝通說服不能奏效的，檢查員、觀察員簽字，如實上報。

20、實事求是的原則

（1）允許企業根據實施情況，選擇不同的做法達到GMP的要求；如口服固體制劑的可以是環氧樹脂自流平地面，也可以是水磨石地面等，墻壁可以用彩鋼板，也可以水泥抹面刷防腐、防霉、可清洗的涂料。倉庫可以劃區、也可計算機管理等。

（2）檢查員不懂的問題，不要不懂裝懂。

21、一查到底的原則

對有懷疑的環節，要一查到底，絕不手軟。如一個企業同時存在通過GMP認證的廠房和舊廠房，必要時，對舊廠房也要檢查，對平面圖未注明的倉庫，必要性也要檢查等。

22、律己的原則

（1）嚴格要求自己，認真執行廉政規定。

（2）有較強的時間觀念，充分利用檢查時間并提高檢查工作效率。

23、檢查員互相配合的原則

檢查組的每個成員，特別是組長一定要有全局的觀念，每個檢查員在主要完成方案規定檢查任務的同時對其它檢查員負責的檢查任務也應 關注，發現缺陷及時記錄，并告知相關檢查員。先完成檢查任務的檢查員可幫助未完成任務檢查員，盡最大努力減少漏檢缺陷。檢查組長對新檢查員要進行幫助和指導。

24、學習的原則

現場檢查本身就是檢查員提高檢查技能的最好課堂，要注意在檢查過程中向其他檢查員學習，向觀察員學習，向實踐學習，也包括向書本學習，白天檢查、晚上可以看書、查查資料，所學的知識用得上、記得牢，對提高現場檢查水平很有好處。

25、依法依規的原則

（1）依法依規撰寫不合格項目

（2）對無法套條款的缺陷，可以電話與中心聯系，也可以寫在需要說明的問題欄。

（3）無法定規定的缺陷，不可作為缺陷。

26、有理有據的原則

檢查員寫不合格項目必須有理有據、語言精煉、內容具體、規范易懂，切忌使用形容詞，缺陷的描述應具體、準確，不用模棱兩可。

總而言之，掌握檢查方法和技巧，提高檢查員的檢查水平，關鍵在于學習、實踐和總結。學習學習再學習、實踐實踐再實踐、總結總結再總結，應該是檢查員的座右銘，讓我們共同努力，爭取做一名優秀的藥品GMP認證檢查員。

第五篇：歐盟GMP認證現場檢查的親歷體會

質量受權人責任重大

—歐盟GMP認證現場檢查的親歷體會

2007年2月26～3月1日，我公司接受了意大利藥監局（AIFA：Agenzia Italiana del Farmaco）的歐盟GMP認證現場檢查。2007年7月19日，我公司整體獲得AIFA頒發的歐盟GMP認證證書（片劑、顆粒劑）。在認證檢查中，作為質量受權人（QP：Qualified Person），我參與了現場檢查的全過程，借此機會，談談AIFA對我公司進行歐盟GMP現場檢查的基本流程及本人在現場檢查過程中的一點感受和體會。

一、歐盟GMP現場檢查的基本流程

本次歐盟GMP現場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進行為期4天的現場檢查，組長Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生產控制部門的GMP高級檢查員，基本流程如下：

1、初次見面會

先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業簡單介紹公司的基本情況和參會人員，企業負責人及質量受權人（QP）做簡短的發言，最后由檢查員聲明檢查內容及流程。

2、現場檢查

現場檢查的順序為廠房外圍環境→倉庫→取樣室→生產區→實驗室→公用工程。在現場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機及記錄本，對生產現場中的相關設施、設備、記錄以及一些不符合歐盟GMP的地方進行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟GMP的項目或待補證據進行確認的項目。

3、文件檢查

檢查組長負責檢查各種流程圖和布置圖、廢棄物流程、驗證、企業組織架構圖、人員結構圖、相關人員的職責、人員培訓、產品（包括原輔料、供應商）的

質量回顧和評價、批生產記錄、生產SOP等文件。

另一名檢查員負責質量保證體系及設備管理體系的檢查。其檢查的內容包括批檢驗記錄、產品放行、產品召回、用戶投訴、產品重新加工、GMP自檢、產品的穩定性考察、超標管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質的質量情況及趨勢分析、設備管理的相關文件等等。

對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進行確認，并要求提供相關實例進行檢查，以確認是否已按文件的要求執行。如發現文件所描述的情況與現場檢查的情況不一致，再到現場進行核對和確認。檢查員認為文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、總結會

由檢查組長及成員對整個現場檢查情況作簡單的總結，對企業的配合及支持表示感謝，并表示將在15個工作日內給企業現場檢查的完整報告。

二、現場檢查之后的整改要求

1、缺陷項目的整改：企業在接到檢查員的現場檢查報告后，應當在30個工作日內對不合格項目進行整改，由質量受權人（QP）將缺陷項目的整改情況報告提交給檢查員。

2、檢查員對企業的整改情況報告進行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發現的問題、檢查期間所提取的相關證據以及企業對缺陷項目的整改報告情況進行匯總，呈報AIFA生產主管部門審批，由生產主管部門最后認定該企業是否符合歐盟GMP的要求。

三、歐盟GMP現場檢查的側重點

1、歐盟GMP認證高度重視質量受權人的資質和能力，指定必須由質量受權人全程陪同現場檢查，并隨時回答所有與質量部門有關的問題。

2、歐盟GMP認證重視對質量保證體系、風險控制和硬件的檢查。

2.1對質量保證體系的檢查，除了對實驗室及相關的主要文件如偏差、變更、產品收回、用戶投訴、產品放行、超標管理等進行詳細的檢查外，檢查組長還會著重考核QP人員的資質資歷、培訓情況、工作情況（如對偏差的處理意見是否

妥當、所批準的文件是否合適等）以及面談表現，并由此判斷該質量受權人的資質和能力是否可滿足歐盟認可的QP要求。

2.2 歐盟GMP比較注重風險管理，注重防患于未然，希望對于生產過程中可能發生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應的糾偏措施或應急預案。

對于原輔料、成品、供應商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每必須進行質量回顧及趨勢分析，如發現問題，應及時進行糾偏，并采取預防措施。

對于制水系統、壓縮空氣系統，除了每年必須進行質量回顧和趨勢分析外，還必須制定預警措施，以便及時發現問題。

對于每一個文件，都應訂入若出現異常情況如何處理的規定。

2.3歐盟GMP強調硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟GMP認為高標準的硬件支持是能夠避免人員違規操作的保證。他們不接受“硬件不足，軟件支持”的說法，他們認為人總是會有惰性，總是會有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。

比如在現場檢查時，如果發現過篩間有兩個過篩機，檢查員就認為操作人員可能在同一個操作間對不同品種進行過篩。

又如，對于微生物檢查室的傳遞窗，如果在文件中規定傳遞物品時設置開啟紫外消毒時間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動計時控制開關（即硬件上限定15分鐘后才能打開傳遞窗），那么檢查員就認為操作人員可能在外面剛把物品放進去，不足15分鐘就取出。

而對于整個空調控制系統，對潔凈區的壓差及溫濕度控制，檢查員認為僅靠生產車間人員定期或不定期進行檢查是不夠的，必須有超標時的報警裝置以及對整個系統進行監控的中控系統。

3、在檢查過程中始終關注可能影響產品質量的每一個細節問題。

檢查員在現場檢查過程中，對于每一個可能影響產品質量的細節均不放過。如在潔凈區內使用的普通電話，認為電話線太長，易積塵，不易清潔，應換成無繩電話；在進行內包裝時，應設有罩子保護設備上的內包裝材料，以避免被異物污染。

又如對倉庫的窗戶檢查員關注是否有防止陽光照射的措施，倉庫布局是否會影響氣流的微循環環境，溫濕度計的放置位置和個數是否具有代表性等。

而對于重點操作，檢查員還會要求操作人員現場操作。如檢查員會要求操作人員現場操作天平，從天平水平泡眼的調節、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規范，是否存在隱患。

4、在檢查過程中高度關注員工安全問題，充分體現“以人為本”的思想。在檢查過程中，檢查員除了關注GMP問題外，還高度關注操作人員人身安全問題，強調對人的保護。

如生產現場的安全門是否只在緊急情況時才能打開？是否有相關的明顯的狀態標志？打開是否方便？

又如使用激光打印機進行操作時，應設有罩子罩住激光打印頭，以避免人員操作時碰到打印頭，釀成安全事故。

四、歐盟GMP現場檢查的親歷體會

在準備迎接歐盟GMP認證、歐盟GMP現場檢查以及執行歐盟GMP的過程中，我個人有了一些體會和感受：

1、判定方式與中國不同

歐盟GMP認證在檢查現場不下最終結論，判定檢查通過與否并不受缺陷項目占檢查總項目比例的限制，而是最終取決于缺陷項目中的關鍵項目的情況。檢查組只是將現場檢查過程中所看到的情況、所發現的問題、檢查期間所提取的相關證據以及被檢查公司對缺陷項目的整改報告情況進行匯總，呈報給生產主管部門進行審批，由生產主管部門判斷被檢查企業是否通過GMP認證。

2、口服固體制劑的投料問題

在國內一般都認為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按100%計，因此在實際投料時，國內藥廠均按活性成分的實測含量進行折算后投料，以保證成品的標示量。也就是說，對含量低于100%的原料藥，國內藥廠會投入大于處方量的重量。

而在歐盟，只要活性成份的檢驗符合質量標準的要求，不管實測含量為多少，均相當于按理論量100%進行投料，即嚴格按法定工藝處方的重量進行投料。歐盟認為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點改變，都被認為是與法定工藝處方不符；活性成分在投料時含量的差異所引起的漂移，已在成品允許標示

量的限度范圍或裝量差異波動范圍中獲得上下限許可，因此不影響最終產品的質量。他們認為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對于中國企業隨時改變處方的做法覺得很難理解。

例如，歐盟所批準的上市藥品，除了注明規格外，同時還會標明該藥品的理論裝量或理論片重，并且在分裝或壓片時均以該理論量來進行控制，而不是按照制粒后顆粒的實測含量進行折算再確定裝量或片重。

3、對照品的效期問題

在國內，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報告書，不提供使用期限，不標明貯存條件，因此企業不知如何對其進行管理，也無法判斷在使用時對照品的質量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。

而歐盟對于對照品的管理很嚴格，對于從歐盟購買的對照品，使用單位在使用之日均可上歐洲藥典會的官方網站進行查詢。在輸入對照品的編號后，即可顯示所查詢的對照品是否真實，在查詢當天是否有效，分析報告書以及使用貯存的相關說明，并可將查詢結果打印作為對照品的使用依據。由此即可避免了由于對照品的質量問題而影響檢品的檢驗結果。

4、外購試劑及自制試劑的效期問題

在國內，所有的外購試劑生產廠家均未標明試劑的使用期限，對于外購試劑及自制試劑，大部分藥品生產企業都只是在SMP中隨意的規定使用期限，比如外購試劑有規定5年的、10年的，滴定液一般規定3個月，試液一般規定6個月等，甚至在一些國家的權威檢驗機構，還在使用存放了20年以上的試劑。

上述情況在歐盟是絕對不允許的。以前歐盟也與中國的現狀一樣，歐盟的藥品生產企業強烈抗議和要求化學試劑生產廠家對于其所生產的化學試劑，必須標明使用期限，因此現在歐盟的試劑均標明使用期限。

對于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對其使用期限重新進行規定，而對于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據驗證結果來確認，而不能隨意規定。

5、活性成份的定性問題

在國內，對于活性成份的檢驗，藥廠一般是按取樣規則進行取樣后，貼上取樣證，并取混合樣進行全檢，全檢合格，即出具檢驗報告書。

而歐盟對上述的取樣方式是不認可的，歐盟認為對于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產車間？歐盟的要求是對于每一件活性成份都應取樣進行定性檢驗，以確認其是否與標簽所標明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標簽上都應能體現該物料從待驗、取樣及檢驗合格的整個過程，以便生產車間進行核對。

6、純化水系統的在線監控及貯存問題

中國的GMP只對注射用水貯存條件有規定，對于純化水卻沒有具體的規定，且國內多數藥廠的純化水系統對純水的pH值、電導率沒有在線監控措施，對貯存溫度沒有要求。

歐盟認為對純化水的貯存溫度應進行控制，以避免在整個系統運行時容易滋生細菌，并認為在pH值、電導率及貯存溫度超標時采取人工手動排放的方法控制，會有滯后性及不及時性，因此對上述三個指標，必須設有在線監控措施，在出現問題時報警并自動排放不合格的水。

7、驗證問題

在國內，大部分的藥品生產企業都有只是做一些形式上的工作，編寫驗證報告，應付檢查的情況。

歐盟除了對生產工藝、設備、制水系統、空調系統等要求必須進行驗證外，對清潔驗證要求更嚴更細。每一個清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉容器更換品種時、同一品種從高規格更換為低規格時、陽性對照間操作不同菌種時，在實施前都要進行驗證，以確認按所規定的程序所進行清潔是否能達到預期的清潔效果，并且要求驗證方案必須采取圖文并茂的方式，對具體的取樣位置進行規定。

8、用戶投訴

歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負責，對投訴進行分類和編號，對不同類型的投訴應規定處理期限，對嚴重投訴應及時采取糾偏和預防措施，并且每要進行質量回顧，對投訴的內容及所出現的次數作圖分析，并將其作為員工培訓的一項重要內容。

9、產品召回

歐盟的要求與國家局剛剛頒布的“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員

會里，要求必須有醫學方面的專家負責非質量原因的召回，且在文件里應明確規定發生召回時信息發布的具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產品召回協議。

10、GMP自檢

歐盟認為并非行政級別高就可擔當企業的自檢人員，而認出為只有具備一定資質的人員才有資格擔當企業內部的自檢員。在進行GMP自檢時，自檢小組成員不能對其所在的部門進行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；質量保證部門的QA，歐盟認為只有第三方（如集團總部、供應商質量審計或國家權威部門）才有權力對其進行審計。

11、偏差

歐盟認為只要與所規定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發生的。所有的偏差都應調查清楚并采取相關的糾偏措施，在確認對產品的質量沒有影響后，方可放行成品。QA每都應對偏差情況進行匯總和分析，將其作為員工培訓的一項重要內容，并從中吸取教訓,積累經驗,以避免同樣偏差的再次發生。

12、變更

歐盟認為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進或提高產品質量而提出的。所有影響產品質量的變更，應對其安全性、環保性、緊急性以及是否需要進行驗證等方面進行全面評價，并確認是否與相關的環保方面或法規方面有沖突，最終由質量部門進行審批后，才能實施。在生產現場需要更換設備配件時，可實施緊急變更（應在文件里明確規定），但如果是使用不同廠家的可能影響到產品質量的重要配件，應進行同步驗證。

13、質量回顧

歐盟要求對所有的產品、供應商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統、壓縮空氣系統等的質量情況都應進行回顧和評價，并作趨勢分析，如發現問題，應采取相關的糾偏措施和預防措施。

14、超標（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗結果的處理

歐盟認為生產過程出現的偏移應做偏差處理，而檢驗結果超出標準規定的范

圍應做超標處理。超常檢驗結果是指檢驗結果雖符合規定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結果不一致，對于此類情況也應進行調查，確認是屬于實驗室問題還是生產問題，并及時進行糾偏。

檢察員對于OOS的程序查看得很細、很嚴，對于超標后如何進行管理、記錄、調查、是否需要復驗及最終評價等均要求有詳細的描述，由此來評價檢驗結果的可靠性。

五、結束語

由以上歐盟GMP現場檢查的重點可以看出，歐盟對QP人員的審查極為嚴格，因為歐盟GMP規定，質量受權人（QP）與企業法人共同承擔本企業的藥品質量，只有QP方可放行藥品上市。QP為連接政府監管部門與企業的橋梁，是藥品安全的守護者，只有通過保證藥品質量，才能保證人民的用藥安全。由此可見質量受權人責任重大，是藥品安全的第一責任人，把握著廣大患者的命運！

(海南贊邦制藥有限公司質量部 賈向群