第一篇：疫苗臨床試驗技術指導原則

疫苗臨床試驗技術指導原則

一、前言

二、基本原則

三、概述

（一）臨床試驗分期

（二）疫苗臨床試驗前研究和實驗室評價

（三）疫苗特殊性考慮

四、方法學考慮

（一）受試人群

（二）結果判定

（三）診斷方法的驗證

（四）病例檢測和確定

（五）不良事件監測和報告

五、統計學考慮

（一）概述

（二）Ⅲ期試驗設計要求

（三）效力

（四）安全性

（五）樣本量

（六）隨訪持續時間

六、倫理學考慮

（一）概述

（二）受試者保護

（三）倫理委員審查

七、Ⅰ期臨床試驗

八、Ⅱ期臨床試驗

九、Ⅲ期臨床試驗

十、Ⅳ期臨床試驗

十一、研究設計

（一）平行組設計

（二）多中心試驗

（三）優效性、非劣效性試驗

（四）觀察隊列試驗

（五）病例對照試驗

十二、橋接試驗

附錄1：術語定義

附錄2：疫苗臨床試驗方案基本要求

疫苗臨床試驗技術指導原則

一、前言

本指導原則中的疫苗，是指能誘導宿主對感染病原、毒素或其他重要抗原性物質產生特異、主動保護性免疫的異源預防用生物制品。

人用疫苗包括：含用化學和/或物理方法滅活但仍具有免疫原性的微生物滅活疫苗；對人無毒或減毒但保留免疫原性的活微生物，即減毒活疫苗；由生物體或其分泌物提取及重組DNA等技術獲得的抗原制備的疫苗。

疫苗的研發主要分為兩部分：臨床前研究和臨床試驗。本指導原則僅對預防用疫苗的臨床試驗提出總的要求，疫苗臨床試驗的全過程應嚴格按照《藥品臨床試驗管理規范》（GCP）進行。

GCP是有關臨床試驗的方案設計、組織實施、分析總結等全過程的基本要求，宗旨是保護受試者的權益并保障其安全，保證藥品臨床試驗的過程規范可信，結果科學可靠，其一般原則也適用于疫苗。但疫苗因具有其內在和應用特殊性，如來源于活生物體、其組成復雜，用于健康人群且以兒童為主要接種對象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的檢測方法以保證其批間質量的穩定和一致性。

本疫苗臨床評價技術指導原則的基本目的，是為疫苗臨床試驗提供總的要求，各類疫苗的臨床試驗應在本指導原則的基礎上，根據疫苗的各自特征和疾病流行情況，并參照相關的其他指導原則，確定具體的臨床試驗方案。

本指導原則適用于新疫苗、新的聯合疫苗以及其他需要通過臨床試驗評價的疫苗所進行的臨床試驗。

新疫苗是指國內外或國內未上市的疫苗，以及改變已上市疫苗抗原組分、使用新佐劑等《藥品注冊管理辦法》中規定的按新藥管理的其他疫苗。

聯合疫苗是用于預防由不同病原體種或同一病原體血清型病原體引起的單一感染性疾病或者預防多重感染性疾病的疫苗。

DNA疫苗或重組微生物作為疫苗或疫苗成分的特殊疫苗，除符合本指導原則的一般要求外，還應符合國家的特殊要求。

國家食品藥品監督管理局將根據疫苗研究的情況適時對本指導原則進行修訂。

二、基本原則

（一）必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，受試者的權益、安全和意志高于研究的需要。對特殊的受試者群體（如兒童），尤其是需要采用安慰劑對照時，其倫理學方面必須予以充分的考慮。

（二）為受試者保密，尊重個人隱私，防止受試者因接種疫苗而受到歧視。

（三）臨床前安全性、藥效學研究結果支持進行臨床試驗。

（四）疫苗接種的目標人群為健康人群，特別是嬰幼兒，因此，疫苗各期臨床試驗的設計、實施等均應符合國家GCP的基本要求。

三、概述

（一）人體臨床試驗分為四期：即Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期和Ⅳ期。

Ⅰ期重點觀察安全性，觀察對象應健康，一般為成人。

Ⅱ期試驗目的是觀察或者評價疫苗在目標人群中是否能獲得預期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息。

Ⅲ期試驗的目的為全面評價疫苗的保護效果和安全性，該期是獲得注冊批準的基礎。

Ⅳ期臨床試驗是疫苗注冊上市后，對疫苗實際應用人群的安全性和有效性進行綜合評價。

（二）疫苗臨床試驗前研究和實驗室評價

1．疫苗臨床前研究結果證實試驗疫苗適合于人體試驗。

2．應確定試驗疫苗的性質，包括適宜動物模型中安全性、免疫原性指標；應提供效力和免疫原性資料，建立和完善疫苗免疫原性（如血清陽轉率、抗體滴度、細胞免疫等）和效力的檢測指標和方法。

3．試驗疫苗的生產和質量控制

（1）應提供疫苗生產、質量控制資料；試驗疫苗和安慰劑應按GMP要求生產，并通過國家檢定。

（2）臨床試驗所用疫苗的菌毒種批和/或細胞批應與注冊后生產的代次一致。臨床試驗所用疫苗應有完整的批制造及檢定記錄，并保持工藝穩定一致。

（3）臨床試驗用疫苗的質量標準應與上市疫苗的一致；臨床試驗的數據應能反映疫苗質量的穩定和一致性。

4．由于常用的藥品毒性試驗可能不適用于疫苗，缺乏合適的動物模型及動物模型反應模式與人體不同，研究者應對疫苗安全性評價的設計進行充分的考慮。

5．應提供疫苗不同免疫程序、劑量、途徑等多項研究資料。

6．DNA疫苗、重組疫苗、合成肽疫苗應分別按相應生產、質控和臨床前評價要求進行；應證明佐劑、新型添加劑和疫苗的相配性和相容性。聯合疫苗應盡可能在動物模型上進行合適的免疫原性研究，評價單個抗原的反應性。

減毒活疫苗應提供毒力返祖、可能傳播和與野毒株進行遺傳信息交換等的研究資料。

7．應提供疫苗擬用人群的流行病學以及相關傳染病疫情監測資料，目的是確定疾病的發病率、感染與發病之比例、臨床表現、診斷標準、高危人群（年齡、性別、種族或人群、地理、社會特征及季節等有關因素）等。在此基礎上確定試驗所需人群樣本數量及臨床試驗時間。

8．對于注射用疫苗通常不要求進行藥代動力學研究，因其不能為確定合適的推薦劑量提供有用信息，但在其他途徑給藥時，則應考慮。

（三）疫苗的特殊性考慮

1．用于健康人群，應避免或者減少不良反應事件的發生。對目標人群為兒童和嬰幼兒的疫苗，由于兒童和嬰幼兒對不良反應的耐受力低，應按照成人、兒童、嬰幼兒的順序進行。

2．疫苗來源于活生物體，其成分復雜，需建立特定的檢測方法測定，以保證疫苗的質量和其批間質量的均一性。

四、方法學考慮

（一）受試人群

1．受試者的選擇

Ⅰ期臨床試驗通常在健康、免疫功能正常的成人中進行。Ⅱ、Ⅲ期則應選擇能代表將來免疫接種的目標人群。

若疫苗接種對象為兒童或其他特殊人群，通常應在健康成人進行Ⅰ期試驗之后，再在小規模目標人群中接種；用于嬰幼兒的疫苗，在進行人體安全性評價時，應按先成人、后兒童、最后嬰幼兒的順序（各20-30人）分步進行。

2．受試者入選和排除標準

在進行大規模人群試驗之前，應建立明確的受試者入選和排除標準。

（1）試驗的任何階段均應有具體的入選和排除標準，受試者應符合年齡要求，住地固定。根據醫學倫理學的原則，對參加試驗的受試者，都要在詳細解釋試驗方案及內容后取得其本人同意，并在知情同意書上簽字（征求兒童父母或監護人的同意），疫苗接種史等應記錄在案。

（2）排除的對象為不符合醫學或其他標準者，如具有心、腎衰竭指征，患可疑進行性神經性疾患、癲癇/嬰幼兒痙攣，或在1-2周內接種過其他疫苗及長期使用抗生素者。

（3）入選和排除標準還應考慮免疫狀態（如過敏體質、免疫缺陷、免疫抑制和/或免疫機制不成熟）和影響免疫應答的因素（如年齡、煙、酒史等）；在試驗期間可能離開試驗地址的、有社交或語言障礙的、或有其他情況影響交流的人也在排除之列。

（4）必要時，應建立第二、三針疫苗接種的禁忌癥標準，應包括在第一和第二針后出現嚴重的反應（如神經系統反應），如48小時內高熱超過40℃、發生過敏反應者。

（5）為保證試驗結果的代表性和適用性，應注意入選的標準不宜過嚴，排除標準也不宜過多。

（二）結果判定

判斷標準應盡量使用國際或國內的統一標準。

1．安全性

安全性是臨床試驗的主要判定終點之一。在試驗設計中應重點考慮不良事件。臨床試驗疫苗的安全性評價結果在將來實際應用中應具有代表性和預見性。

2．免疫原性

免疫原性數據一般在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中獲得。免疫原性數據包括免疫前后血清中抗體濃度的峰值、幾何均值、可信區間等。

3．疫苗效力

疫苗效力（Ⅱ、Ⅲ期）是指臨床試驗中對受試者的臨床保護力和/或用免疫學檢測指標作為替代終點的結果。方案中應對臨床病例的定義作具體描述，不能用微生物學方法證實的也應在方案中作適當的界定。無論是臨床保護還是替代終點均應提交數據。使用臨床保護終點判定效力的試驗應在那些可以實施主動免疫接種并可獲得預期效果的地區進行，且設對照試驗。應確定并驗證疫苗效力計算方法。

4．疫苗群體保護效果

疫苗群體保護效果依賴于疫苗接種覆蓋的范圍，同時也有賴于其預防疾病和控制感染的效果，即疫苗自身的效力；疫苗群體保護效果還依賴于個體、人群對疫苗的易感性、暴露于感染原的機率和免疫后獲得的保護力，同時還受人群特征的影響（如年齡分布），因此，應在方案中對預期的疫苗群體保護效果給予描述和限定。

5．影響結果的因素

對于特定的臨床試驗，其結果受科學性、邏輯、經濟、倫理等因素的限制。隨機對照試驗是確定疫苗有效性的關鍵研究，當用于臨床保護判定終點的隨機對照試驗不可行時，應在方案中考慮替代方法。原則上，非對照的開放試驗只能提供有關血清學反應（免疫原性）及疫苗耐受性的資料。試驗方案應具可行性與有效性。評價血清學試驗與保護力的關系應注意替代終點與臨床保護終點的關系，兩者可能不成線性或正相關。

（三）診斷方法的驗證

申請者應在試驗方案中提供診斷方法的驗證資料。診斷的真實性影響疫苗安全性和有效性評價；診斷感染的可靠性在評價新疫苗方面十分重要；診斷應有明確的臨床指征及實驗室檢測結果支持。

（四）病例檢測和確定

1．病例

效力試驗開始前，應確定病例的定義并在試驗方案中闡明診斷標準，確定檢測方法和試劑的靈敏度及特異性可能對病例診斷的影響。應在整個研究期間和所有研究地點保證所用的檢測、確定病例方法和標準一致性。

2．病例檢測

對接種和未接種疫苗人群中病例的檢測和確證方法應完全一致。若試驗人群暴露于病原機會高，那么小量人群和短時間內可以準確估計疫苗效力。若暴露于病原機會低，那么受試人數（樣本大小）和/或持續時間需增加以便有機會檢測出足夠的病例，從而準確估計效力。

3．破盲后若疫苗試驗失敗，如何以及何時進行受試者的免疫效果評價和感染微生物分型，應事先在方案設計中注明。應用血清學和/或微生物學等方法確診，以評價病例在人群中的分布以及對疫苗株與流行株的血清型或基因型進行比較。

（五）不良事件監測和報告

1．不良事件是指臨床試驗中受試者產生的非預期不良醫學事件，與疫苗/接種疫苗不一定有因果聯系。對其進行監測和及時報告至關重要。應對不良反應調查員進行適當的培訓；報告和評價局部和全身性不良反應應采用標準方法，記錄應完整。

2．試驗方案中應從以下方面對不良事件報告進行說明。

（1）誰報告（試驗者，受試者，父母/監護人）；

（2）如何報告（調查表，日記卡等）；

（3）隨訪持續時間；

（4）報告間隔時間。

3．應詳細記錄接種疫苗的不良反應，包括局部（如疼痛，硬結，紅斑等）和全身反應（如發熱，惡心，不適，頭痛，過敏反應等），對嚴重非預期的醫學事件，由主要研究者決定是否破盲，通知倫理委員會或醫學委員會及藥品管理當局，必要時中止試驗。

五、統計學考慮

（一）概述

早期的臨床試驗通常帶有探索性，數據較少不具備統計學意義。但如果研究的目的是為提供結論性意見，如在Ⅱ期試驗中確定Ⅲ期試驗的合適使用劑量時，則必須進行嚴格的設計和統計學分析。

（二）III期臨床試驗方案

1．應設立隨機對照和盲法程序。

2．應說明主要和次要研究目的。

3．方案應明確考慮分析結果的變量、檢驗的無效假設和備擇假設、顯著性水平、把握度，應詳細說明用于評價每個終點的統計學方法。

4．研究報告中應詳細說明已完成全部試驗的受試者在效力、安全性結果分析中排除的理由。

5．統計學評估應包括可信區間。

（三）效力

1．對用臨床保護判定疫苗效力的臨床試驗，采用隨機雙盲安慰劑對照試驗（Ⅲ期試驗）是評價疫苗效力的有效方法。

2．安慰劑可以是一種無活性的物質或適用于另一種疾病的疫苗，這一類型的試驗被稱之為優效性試驗，目的是評價接種疫苗后所預防的疾病的發病率下降的百分比。疫苗的效力必須優于安慰劑。

3．應對效力進行點值估算和相應可信區間（一般為95%）評價。試驗樣本大小由受試人群的發病率以及疫苗預期效力水平來決定。

4．當用已獲批準的疫苗進行廣泛免疫接種使疾病發病率降至很低水平，血清學參數被認為與臨床保護作用相關時，免疫原學指標可用于評價疫苗效力。這種情況下，對照是已獲批準的疫苗，新疫苗效力以不低于已獲批準疫苗水平為原則，該種試驗設計稱為非劣效性試驗（單側等效）。

（四）安全性

1．早期臨床試驗的安全性評價通常僅對初步數據進行描述，對進一步的評價，可用統計學檢驗以發現可能與疫苗相關的不良事件。

2．如果大規模臨床試驗目的是檢測一些前瞻性的特定的嚴重不良事件，最好考慮用進行多因素的安全性分析和相關性假設的檢驗。應進一步觀察與疫苗可能相關的不良反應數據，以便確定因果關系。

3．非劣效性試驗的不良反應可以通過測定不良反應差異或比率的結果來確定。對比率而言，試驗設計要證明新疫苗不良反應的相對危險率相對于對照不大于一個特定的比值；對危險率差異來說，試驗設計要證明新疫苗不良反應的危險與對照相比不大于預先界定值。

（五）樣本量

疫苗臨床試驗樣本的大小取決于方法學和統計學考慮，同時是基于所采用的方法學、統計學及臨床和流行病學的科學判定，并且視制品而異。在滿足統計學要求的前提下，應不低于法規規定的樣本量（見藥品注冊管理辦法）。

臨床試驗中受試者的數量必須足夠以確保結果可靠，疫苗效力試驗的樣本量應足夠大，以得到精確的效力區間估計。通常情況下，不同的判定終點所需的樣本量不同。

設計方案應說明每一個主要判定終點（免疫原性，安全性和效力）的研究所需樣本量的計算，最終估計值決定了試驗所需的受試者數目，同時應仔細考慮對疫苗獲準上市審批所需的數量與可行性之間的平衡。

1．非劣效性試驗

以臨床保護為判定終點的疫苗效力非劣效性試驗通常需要的樣本量比安慰劑對照的優效性試驗和以測定免疫原學指標為判定終點的非劣效性試驗的樣本量要大。

2．免疫原性評價

當免疫學指標是唯一的效力判定終點時，受試者應具有目標人群的代表性，樣本大小應根據研究目的和研究設計決定，同時應考慮免疫反應測定的可變性。

3．效力評價

決定效力樣本量的原則是以方法學和統計學因素為基礎的，同時還有流行病學和科學依據，包括預期的疾病發生率和流行情況（區域性傳播，流行性傳播，或低發病的疾病）。不同產品、不同試驗考慮的細節也有所不同。

4．安全性評價

常見不良反應的比較研究及為發現嚴重的、不常見不良反應事件的隊列研究通常需要大樣本才足以發現小的差別。評價常見的局部反應，每組需要近300名受試者。但是，考慮到疫苗的類型、疾病指征和目標人群的不同，為提供可靠的安全性數據，注冊前的隨機對照試驗較合適的樣本是5000人以上。

人群中的不常見和罕見不良反應的監測需要對人群進行長期前瞻性研究，在進入市場之前這種試驗通常不可行，需從上市后監測研究中獲得，其研究方法為回顧性隊列研究和/或病例對照方法。

（六）隨訪持續時間

應在方案中明確說明隨訪持續時間、間隔和次數。應通過臨床試驗的結果評價疫苗的接種程序。原則上，所有疫苗需建立長期的評價計劃，應在最后一次疫苗接種后至少觀察六個月，但隨訪持續時間還依賴于選擇的判定終點（臨床保護、免疫學指標和安全性）、疫苗接種策略和疫苗的特點和類型。

長期隨訪可在整個受試人群或一個相關分組人群中進行。

計劃免疫疫苗，隨訪時間應至少為最后一次疫苗接種后觀察一年，以獲得有關持續性保護和加強免疫方面的血清學和臨床資料。當研究目的是評價安全性時，應以個案病例為基礎考慮隨訪時間。應該獲得盡可能多的受試者在整個隨訪時間內的信息，直到記錄所有的最終結果。

六、倫理學考慮

（一）概述

臨床試驗是在人體上實施，因此應遵循醫學論理的原則，保證受試者的權利、安全和健康。任何研究均應由獨立的倫理安全委員會審查獲得許可，并與國家GCP標準一致。沒有知情同意，受試者不能參加臨床試驗。對于兒童，應獲得其父母或者監護人的同意并有書面的同意證明書。受試者是健康嬰幼兒、孕婦和老年人時，應特別注意倫理考慮。用于嬰幼兒的疫苗，在進行人體安全性試驗時，應按先成人、后兒童、最后嬰幼兒的順序（各20人）分步進行。

（二）受試者保護

疫苗臨床試驗的受試者不應處于嚴重疾病和傷害的危險中，應采取適當措施確保受試者從科學創新中受益。同時，不應與現行國家計劃免疫沖突和帶來影響。經濟落后地區人群感染疾病的危險性較大，不應將他們置于對其不利的研究中。

（三）倫理委員審查

倫理委員會的基本任務是審查疫苗研究建議書及其支持文件，應特別關注方案中的知情同意過程、文件和方案的可行性和適用性。

1．研究者的資格、經驗是否符合要求；是否有充分時間參加臨床試驗；人員配備及設備條件是否符合要求。只有在符合這些要求，保證受試者安全、有效的前提下才能許可該臨床試驗，并使臨床試驗不至于因為設計不當和技術條件不夠而失敗。

2．試驗方案是否適當。受試對象的選擇要合理，并且使受試者在試驗中可能獲得的治療利益大于承受的風險。方案中應事先確定在什么條件下必須終止試驗，以保證受試者不受嚴重損害。試驗設計前應充分掌握情報資料，了解藥物的安全性和有效性，并力求提高效力，減少不良反應。

3．受試者入選的方法和向受試者或監護人或法定代理人提供有關的信息資料是否完整、易懂；獲取知情同意書的方法是否適當。

4．受試者因參加臨床試驗而受到損害或發生死亡時如何給予治療或補償以及相應的保險措施。

5．臨床試驗的最后結果要對病人有利。試驗全過程，自始至終要充分考慮受試者獲得的利益應大于承受的風險。6．對試驗方案提出的修正意見是否可接受。

7．審查受試者所承受風險的程度。

七、Ⅰ期臨床試驗

（一）當有動物模型可以評價免疫原性/效力時，在臨床試驗開始前應提供在動物模型上的研究數據。如果沒有適宜動物模型，用替代方法和/或體外試驗獲得的相關數據也可作為支持臨床試驗計劃的依據。

（二）通常Ⅰ期臨床試驗是小范圍研究（20-30人），重點是確保臨床耐受性和安全性。Ⅰ期臨床試驗應在適宜的實驗室條件支持下，仔細監測和實施。應避免同時使用其他疫苗或治療藥物。

（三）Ⅰ期臨床試驗所需劑量、疫苗接種時間、接種途徑或疾病發生的危險等,可能存在某些方面的差異。原則上應在成人中進行。必要時，可采取高、中、低三種劑量，每組8-10人，觀察臨床耐受性。

（四）減毒活疫苗（病毒或細菌）可能在接種者和接觸過程中造成嚴重感染。評價應主要考慮排毒、接觸傳播、遺傳穩定性和返祖（毒力回升），因此，需對研究現場進行嚴密監控與調查，候選減毒疫苗早期研究應對疫苗初步劑量范圍、免疫應答、感染臨床表現和過敏原性（速發、早期和后期）作出評價。Ⅰ期臨床試驗應提供排毒、返祖、接觸傳播和遺傳穩定性的研究結果。

八、Ⅱ期臨床試驗

（一）Ⅱ期臨床試驗目的是為證明疫苗在目標人群中的免疫原性和安全性，最低樣本量為300例。應嚴格設計，適當實施和分析以從中得出支持大范圍的Ⅲ期效力試驗將采用的適宜劑量的結論。

（二）應評價與宿主免疫應答有關的多種可變因素，如年齡、性別、母體或已存在的抗體，疫苗劑量、不同劑量的順序或者間隔、疫苗免疫次數、接種途徑，有條件時也應考慮基因型。

（三）減毒活疫苗接種后，還應動態監測至第2、3周或者更長。

（四）免疫應答

1．應仔細評價疫苗抗原的免疫應答，特別是與保護作用有關的特定免疫原誘導的免疫應答，如抗體水平、型別、亞型、特異抗體功能以及抗體滴度出現和持續時間。也應記錄其他相關信息，如中和抗體、交叉反應抗體、細胞免疫和可能影響免疫應答的其他因素（如已存在的抗體，同期使用的疫苗和藥物）。如果疫苗保護作用的基本機制是細胞的免疫，則在劑量探索試驗中應建立合適的檢測方法，以評價疫苗的保護作用。

2．符合免疫學指標（通常是血清陽轉）判定標準的受試者，為有應答者（血清陽轉）。應確定有應答者的百分比，并根據確定的判定標準（抗體和/或細胞免疫）進行描述。

3．對尚不清楚免疫學指標和保護作用是否相關的疫苗，應仔細研究免疫學反應的模式。應在整個研究階段根據預先規定的間隔定期收集所有受試者的血清。對某些疫苗（如鼻腔接種疫苗）應考慮是否需要另外收集其他體液樣品。Ⅱ期試驗的免疫學數據應記錄包括滴度的幾何均數（GMT）、中位數、標準差（SD）和免疫前后血清抗體范圍的數據。若疫苗判定終點是誘導抗體產生，應對免疫前、后抗體滴度或濃度達到規定（或已知保護性的）抗體水平的情況進行說明；必須使用已驗證的檢測方法。

4．在劑量反應關系基礎上根據每個劑量的抗原量來推薦初始免疫的劑量、次數、持續時間及加強免疫的必要性。需考慮免疫持續時間以及加強免疫的必要性。

九、Ⅲ期試驗

（一）概述

Ⅲ期臨床試驗是為提供疫苗效力和安全性數據而設計的大規模臨床試驗。最低試驗例數應不低于500例。血清學數據至少來自根據預定的時間間隔采集血清樣本，至少收集一個中心受試者的血清樣品，以及所有確定為疫苗免疫失敗的人。Ⅲ期試驗中應盡可能采取隨機對照雙盲和多中心設計。

若含相同抗原成分的疫苗已廣泛應用，或疫苗相關疾病的發病率很低，可考慮用與臨床保護相關的免疫學指標作為疫苗效力評價的替代終點，也可以用其他與保護作用相關的參數來評價。

在方案設計時，應考慮因各種原因退出試驗人數對樣本量的影響，并應對退出的原因進行分析。

（二）保護效力試驗應考慮的因素

1．疫苗效力指免疫人群相對于未免疫人群發病率下降的百分率，為直接保護作用。

2．試驗設計

效力試驗通常有兩種方法，分別為試驗性研究和觀察性研究。Ⅲ期試驗中，評價疫苗對預防疾病或感染的金標準是前瞻性隨機雙盲對照的保護性效力試驗。

3．隨機雙盲對照試驗

（1）效力試驗應按雙盲、隨機和對照要求設計。受試人群的免疫接種策略、地理分布和流行病學特征,決定了雙盲、隨機對照試驗的選擇和可行性。

（2）幾種可能應用的方法

①前瞻性隊列研究；

②暴露前隊列研究：如對旅行者接種疫苗的研究。

（3）應對疾病的發生進行雙盲評價，以減少潛在的判定偏倚，真實反映疫苗的效果。隨機化可避免研究分組產生偏倚，可發現疫苗和對照間的細小差別。

4．獲得效力數據的其他替代研究方法

（1）根據疾病的發生率、流行病學情況、人口特征及疫苗的預期效力，可選擇其他替代研究方法，但那些非隨機雙盲對照試驗提供的效力數據必須經過驗證。

（2）替代方法包括

①續發率研究或家庭內接觸研究（可隨機化），為一種特殊類型的暴露前隊列研究，樣本小于其他隨機對照試驗；

②非對照、開放性研究：僅用在獲取血清學反應和耐受等附加信息時使用；

③觀察性隊列研究：如果倫理學依據不支持雙盲隨機對照試驗、需要長時間隨訪或臨床保護判定終點的（如新生兒乙型肝炎疫苗接種）及所需個體數目太大不能作隨訪等非常情況，可考慮應用觀察性隊列研究。但實施大規模和長時間的試驗難度較大，因此，申請者應充分考慮所確定的樣本大小和試驗持續時間；

④病例對照研究。

5．對照選擇

（1）對照選擇由多個因素決定，安慰劑對照通常在比較組中使用。當試驗疫苗為聯合組份時，可用已獲批準的非研究組份作為對照疫苗，也可用與研究無關的預防其他傳染病的疫苗，因此對照可認為是對其他疾病有效的疫苗，而陽性對照是可預防相同疾病的疫苗；

（2）安慰劑對照：常用在評價新疫苗的保護效力時使用。無活性安慰劑或對其他疾病有效，但對所研究疾病無效的疫苗可作為單價疫苗對照。試驗組與安慰劑組按1：1比例分配，而其他類型的研究該比例可為2或更高。

對多價疫苗，如其中包含預防新傳染病的組份，對照中不應含有該組份；如這種新傳染病疫苗已獲批準或其效力和安全性已被證明，可包含在對照組中，但應單獨進行接種；

（3）當不符合倫理學或由于發病率較低，計算效力所需隨訪期較長而造成隨機對照試驗或續發率試驗不可行時，可應用觀察性隊列研究獲取支持性數據，這些數據可估計疫苗的效力；

（4）發病率低，不能使用前瞻性對照試驗時，可采用病例對照研究。

6．效力試驗的一般考慮

（1）試驗規模是以用臨床保護判定終點或用與保護作用有關的免疫學指標為判定終點來確定。以臨床保護判定終點為基礎的效力試驗，通常需要大樣本，可能各組需幾千名受試者。如果受試人群的預期發病率較低，為準確評價效力，也需大量受試者。若疾病發病率高，較小樣本即可。

（2）如果以臨床保護作用相關的免疫學指標為效力判定終點，在滿足統計學評價的前提下，每組受試者所需要數目可以較小。

（3）陽性對照

①如疫苗含一種新抗原或為不同劑型的已知抗原（如液體與凍干、佐劑改變、賦型劑、防腐劑或抗原劑量改變）或接種途徑改變（如流感疫苗氣霧吸入取代肌肉注射），需要應用抗原性相似的陽性對照進行比較；

②當陽性對照疫苗效力穩定性和有效性受疫苗質量、抗原變異、接種覆蓋率及其他保護措施、地區、流行病學、社會經濟及其他人群特征等因素所影響時，應考慮另設安慰劑對照作為內部對照。

（4）保護作用的考慮

①臨床試驗是以預防疾病作為判定終點，但有時可能存在實施與倫理上的困難，應努力發現、建立保護作用與免疫學指標之間的相關聯系；

②保護作用與免疫學指標相關聯的研究可以群體或個體為基礎。血清學分析所用實驗室方法需經驗證；

③以群體為基礎的與保護作用相關聯的特定抗體水平，是根據絕大多數免疫組人群免疫后具有該抗體水平來確定，而絕大多數易感人群（未免疫）檢測不出，為此必須在Ⅲ期隊列研究中測定免疫和未免疫人群中具有代表性和具有統計學意義樣品的免疫學指標。與保護效果相關的抗體水平實際上是Ⅲ期試驗疫苗的效力；

④對以個體為基礎的與保護相關聯指標的研究，免疫前和至少一次免疫后進行抗體水平測定。分析抗體水平與發病間的關聯，目的是了解獲得保護性的最低抗體水平（臨界水平）。在Ⅲ期隊列研究中，若以個體為基礎，必須測定免疫后抗體水平，對用于測定與保護作用相關的免疫學指標的方法（抗體或細胞免疫）必須驗證和標準化，以便不同臨床試驗數據間有可比性。為建立免疫應答與疫苗保護效力之間的聯系，應確定他們之間的定性和定量 關系。

（5）保護作用持續時間和加強免疫的必要性。

①隨機對照試驗可為保護期長短和是否需要加強免疫提供早期指征；

②對含新抗原疫苗的長期隨訪除考慮抗體應答與臨床保護的關聯外，還需對抗體反應的質量和動態進行觀察，如抗體滴度、血清陽轉率和回憶誘導等動態信息；

③疫苗效力試驗完成后及疫苗批準上市后仍應對已受試群體進行長期隨訪研究，收集血清學資料，以進一步確定與保護作用相關性，以及為是否需要加強免疫及加強免疫程序提供數據。

（6）Ⅲ期試驗的安全性評價

①Ⅱ、Ⅲ期試驗中，對安全性評價的描述和定義，一定程度上應與將來實際應用情況一致；

②應盡可能提供用來預防相同傳染病、抗原性相似的陽性對照數據比較的結果。應在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中特別注意安全性問題。包括基因改變的活疫苗對環境影響等；

③應徹底調查常見的不良反應，了解所研究產品的特征（如與其他藥物、疫苗相互作用、年齡或流行病學特性導致的不同效果的因素等）。這些結果需通過進行大規模的隨機試驗而獲得，涉及到臨床流行病學、生物統計、實驗室檢測等很多方法；

④隨機研究必須考慮到能發現常見不良反應（≥1/100～≤1/10）及罕見不良反應（≤1/10000〉的可能性；

⑤安全性評價對象應包括所有甚至僅（至少）接種過一個劑量疫苗的受試者，且安全性監測應從入選開始；

⑥在試驗的早期階段就應制定對所有受試者進行監測的計劃和方案。若有Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗的安全性數據，Ⅲ期中可以僅嚴密監測部分受試者（如每組幾百人），以確定受試人群中常見和不嚴重的局部和全身反應。對其他的Ⅲ期受試者，應監測是否有重大或未預期的嚴重反應，如住院、死亡等事件；

⑦嚴重不良事件

涉及嚴重不良事件的資料須詳細記錄：病人試驗編號或身份證號碼；研究證明不良事件類型、發生時間、病人臨床特征，包括任何亞臨床疾病；同期預防接種和用藥及采取的措施和治療；事件起止、持續時間、結果及研究者對因果關系的評價。

雖然以群體為基礎的研究通常不易得到引起不良事件的真正原因，但應盡可能調查每個病例與疫苗接種相關的生物學聯系或/和因果關系。在注冊技術審評中，須對不良事件報告進行審議，根據嚴重程度采取相應措施，如暫停產品開發（或僅是短期）或增加其他臨床安全性研究以證實疫苗與反應事件之間的關系。

嚴重不良事件跟蹤監測期的長短應根據其特性而定。應建立標準的病例報告書，用以記錄嚴重不良事件信息，該報告書應從Ⅰ期臨床開始使用。

免疫接種后的一些嚴重不良事件可能非常少，在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中觀察不到。因此在Ⅳ期臨床試驗期間還應進行監控。

十、Ⅳ期臨床試驗

疫苗上市后使用時，對其有效性、安全性和質量的監測稱為Ⅳ期臨床試驗。

（一）Ⅳ期臨床試驗的目的是監測疫苗在大量目標人群常規使用狀態下的各種情況，目的是發現不良反應并監控有效性/效力。對不良反應和有效性更精確的評價可通過主動監測和仔細統計Ⅳ期臨床試驗的數據獲得。對于偶發疾病及罕見疾病，需調查整個群體以保證統計學的可信性，但一般研究常局限于分組人群。

（二）多數情況下Ⅳ期臨床試驗采取病例對照或者觀察性隊列研究。

（三）上市后監測和研究主要針對如下方面

1．疫苗的最佳應用（與其他疫苗同時使用的年齡、疫苗株的改變等）。

2．某些高危人群中的有效性（老人、免疫耐受病人、患某些疾病的病人）。

3．長期效果和安全性監控。

（四）為保證上市后監控，申請者有義務在申請注冊時遞交上市后的監測計劃，監測結果（效力、不良反應與質量）應向國家食品藥品監督管理局報告。上市后監測項目應與疾病流行病學、基礎設施和目標區域的情況相適應。開始實施上市后監控項目前，應清楚界定有效性、安全性及質量基本標準。

（五）在Ⅳ期臨床試驗計劃中應對以下方面進行評價

1．目標疾病影響（發病率、病死率）。

2．疾病流行的潛在可能性。

3．該病是否為國家、區域或國際疾病監控項目特定目標。

4．有關傳染病信息收集是否會引起重大的公共衛生影響。

（六）安全性評價

1．上市后監測可能是唯一能發現臨床試驗中不常發生的長期或急性不良反應事件的途徑。

2．Ⅳ期臨床試驗的目的還在于發現Ⅱ/Ⅲ期未能發現的極少數或非預期事件。

3．為收集安全性數據，可采用主動或被動監控，范圍可針對全部或分組人群。常用不良反應事件自愿報告（被動調查），可有效發現嚴重或致命的不良反應和異常臨床反應。

4．研究特殊不良事件常用個例對照與歷史性對照相關的回顧性暴露隊列研究方法。

（七）疫苗群體保護效果評價

隨機、對照Ⅲ期臨床試驗有效性評價后，應確定新疫苗常規應用的有效性。疫苗有效性包括直接和間接保護。應考慮到疫苗有效性受下列因素影響：

1．分組人群接種覆蓋范圍。

2．人群免疫狀態。

3．疫苗生產毒株與環境中毒株的聯系。

4．疫苗使用后，非疫苗毒株的感染。

5．若進行較長時間的上市后監控，那么在一定條件下可縱向評價有效性，并發現疫苗質量變化。

（八）隨訪時限與流行病學調查

在計劃草案中應明確上市后對接種者跟蹤時間的期限。在某群體中實施免疫接種項目，開展適當組織的上市后調查有利于長時期的觀察和發現目標人群中疾病流行病學變化。

1．通過分析免疫失敗及疾病發生對項目的影響。

2．是否需要新的免疫策略。

3．接種疫苗后疾病改變可能造成的不良事件（如其他血清型代替疫苗株的血清型）。

4．監控草案應在申請注冊時提交，并應提交實施該項目的總體計劃，包括研究的有關資料和報告間隔（常為每六個月報告一次，共報告五年）。

（九）樣本量

Ⅳ期臨床試驗樣本量應參照SFDA對藥物的一般規定，預防用疫苗應至少幾千例，甚至幾萬例。

十一、試驗設計

（一）平行組設計

為最常見的臨床試驗設計，對試驗疫苗設置一個或多個對照疫苗。試驗疫苗可分為若干劑量組（劑量成等比或等差關系）。對照疫苗的選擇應符合設計要求，對照組一般分為陽性對照（公認有效的疫苗）和陰性對照（一般為安慰劑）。

（二）多中心試驗

1．指由多個臨床試驗中心（或單位）分別進行的臨床試驗，可在較短時間內收集研究所需的受試者，且范圍廣，能夠反應地域性，結果更具代表性。

2．多中心試驗必須在統一組織領導下進行，遵循預定的設計方案，試驗過程應有監控措施。

3．各試驗中心的試驗組受試者數量一般不少于100例，各中心間樣本應有可比性。

（三）優效性、非劣效性試驗

1．優效性試驗：疫苗優效性試驗以發病率為基礎，對照是安慰劑或對所研究的疾病無效的疫苗，試驗目的是評價接種疫苗后所預防的疾病的發病率下降的百分比。

2．非劣效性試驗：典型的設計是為說明使用新疫苗后疾病、感染的相對危險度（或相對發病率，或相對危險率）與對照疫苗相比不大于事先指定的臨床相關數值。

（四）觀察性隊列研究

以社區為基礎的免疫規劃項目評價需作大范圍監控。觀察性隊列研究，重點在于目標人群中接種和未接種者發生的暴露與發病事件。正常情況下，這項研究可對疫苗有效性進行評估。

在非隨機性研究中，開展家庭內調查可減少偏差，某些情況下，Ⅲ期臨床試驗隨機化可延續進行。觀察隊列研究可能需在社會范圍內取樣，樣本大小取決于干預的性質，如對高危人群的干預、社會干預和對旅行者的預防接種等。

（五）病例對照研究

該研究用于低發病率疾病或當疫苗有特殊用途時，對不良事件的研究。為獲得有效性的數據，應確定有代表性的采樣群體。病例對照研究的優點為范圍小，隨訪時間短。該研究主要局限在于可能存在選擇性偏離，及缺少隨機對照,引起的其他偏離。當研究范圍不以人群為基礎時，應包含盡可能多的例數，研究設計和實施情況均應仔細記錄。

十二、橋接試驗

（一）臨床橋接試驗是用以支持生產工藝變更、產品組成改變、新的免疫劑量、途徑或程序的比對研究，一般應隨機對照。至少這類研究應能對相關免疫學指標進行比較，并可評價一般不良事件；當改變較大時，如新聯合疫苗中抗原組成改變，還需要有其他安全性比較研究的數據以支持這種改變。

（二）用于改變使用人群的臨床橋接試驗可為非隨機性的研究。但要獲得正確的結果，應盡量減少相關的易混淆變量。疫苗組份、生產工藝應盡可能與試驗組一致，盡可能使用同批產品。

（三）當藥學和臨床前研究已足以證明生產工藝改變不影響疫苗臨床有效性和安全性時，不需進行橋接試驗（如質量控制和批簽發的質量標準未改變）。

（四）適用范圍

1．用于生產工藝變更

疫苗上市后,無論產品的組成成份（佐劑、防腐劑）或生產（工藝、地點或規模）的改變,都會對產品的安全和/或有效性產生較大影響。疫苗生產過程中發生的任何改變，生產者均有責任證實該疫苗與未改變的疫苗一致。但不同情況對方案的要求不同。

2．用于新免疫程序

當免疫程序、劑量和/或接種途徑（如由皮下改為肌注）改變時，應考慮進行比較研究。絕大多數情況下，這種改變應用臨床橋接試驗進行評價。

3．新的人群

由于不同的群體對疫苗的反應會有所不同，疫苗上市后新增目標人群，需用橋接試驗來比較新目標人群與已批準目標人群間安全性、有效性的差別。

4．安全性

當對目標人群安全性有特別考慮時，如有其他資料顯示有嚴重不良事件發生時，而又不需要進行有效性橋接試驗或有效性橋接試驗不能提供安全性信息時，應進行安全性橋接試驗以證明嚴重不良事件的發生率在這一人群中不會高于已報導的發生率。

附錄1：

術 語 定 義

不良反應：在按規定劑量和程序接種疫苗過程中，產生非預期或有害的反應，通常與疫苗接種有關。

不良事件：是指臨床試驗中受試者產生的非預期醫療事件，它與疫苗/接種疫苗不一定有因果聯系。

嚴重不良反應：是指與死亡、入院治療、住院期延長、持續性殘疾或無自理能力等與臨床試驗有關的有生命危險的事件。

病例：指感染病原微生物后，符合預定的臨床診斷標準或感染指標的受試者。

優效性試驗：疫苗優效性試驗以典型疾病病例為基礎，對照是安慰劑或對所研究的疾病無效的疫苗。試驗目的是評價接種疫苗后所預防的疾病的發病率下降的百分比。

非劣效性試驗（單側等效）:與對照相比，疫苗效力非劣效性試驗的典型設計是為說明使用新疫苗后疾病、感染的相對危險度（或相對發病率，或相對危險率）不大于事先確定的臨床相關數值。

橋接試驗：是指在支持某產品從一種組份、人群、接種程序等改變為其他類型的，針對其有效性、安全性及免疫原性的研究。附錄2：

疫苗臨床試驗方案基本要求

一、目的和簡介

二、研究現場（簡要描述）

三、研究者

四、背景和原理

五、疫苗臨床前研究和實驗室評價

六、產品特性簡介（疫苗制備及檢定的詳細資料）

七、主要和次要研究目的八、試驗設計

包括假設、終點、研究計劃、樣本量、研究時間等。

九、受試人群

入選及排除標準

十、方法和程序

包括入選、分組、接種、隨訪、實驗室方法、統計計劃和分析。

十一、臨床試驗的監控

包括資料監控、試驗方法和資料的質量保證。

十二、時間表

包括入選開始和終結，隨訪的項目、間隔及終點，報告日期。

十三、倫理學批準

第二篇：體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則

體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）

一、概述 體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。申請人應在符合要求的臨床單位，在滿足臨床試驗最低樣本量要求的前提下，根據產品臨床預期用途、相關疾病的流行率和統計學要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗方案，同時最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質量并對試驗結果進行科學合理的分析。臨床試驗報告是對臨床試驗過程、結果的總結，是評價擬上市產品有效性和安全性的重要依據，是產品注冊所需的重要文件之一。本指導原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產品具有發展快、專業跨度大、臨床預期用途各異的特點，不同臨床預期用途的產品的臨床試驗方法及內容不盡相同。申請人應根據產品特點及臨床預期用途，制定合理的臨床試驗方案。國家食品藥品監督管理總局也將根據體外診斷試劑發展的需要，適時修訂本指導原則。

二、臨床試驗的基本原則

（一）基本要求 1

1．必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則。倫理考慮：研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可不提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書，但臨床研究者應提供有關倫理事宜的說明。

2．受試者的權益、安全和意志高于臨床試驗的需要。

3．為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。4．臨床前研究結果支持進行臨床試驗。

（二）臨床試驗機構及人員的要求 1．體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可。2．申請人應根據產品特點及其預期用途，綜合不同地區人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有與試驗用體外診斷試劑相適應的專業技術人員，及儀器設備，并能夠確保該項試驗的實施。3.申請人應當在臨床試驗前制定文件明確各方的職責分工，與各臨床試驗機構協商制定統一的臨床試驗方案，按 2

照臨床試驗方案組織制定標準操作規程，并組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓，以確保臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑操作的一致性，并在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。

4．在臨床試驗開始前，申請人應與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗，使其熟悉并掌握該產品所適用的儀器、操作方法、技術性能等，以最大限度地控制試驗誤差。5．在臨床試驗過程中，申請人應考慮吸收流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等方面專業人員（或知識），以保證臨床試驗科學、合理的開展。

三、臨床試驗設計原則

（一）臨床試驗方案 開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風險、預期用途等特性，組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內容： 1.一般信息； 2.臨床試驗的背景資料； 3.試驗目的； 4.試驗設計； 5.評價方法； 6.統計方法； 7.對臨床試驗方案修正的規定； 3 8.臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）； 9.數據處理與記錄保存。

（二）試驗方法 1．新研制體外診斷試劑的臨床試驗

1.1 對于新研制體外診斷試劑而言，選擇適當的受試者，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的金標準進行盲法同步比較。對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等的體外診斷試劑，在進行與金標準的比較研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應明確受試者的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。

1.2 金標準的確定 金標準是指在現有條件下，公認的、可靠的、權威的診斷方法。臨床上常用的金標準有組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定以及長期隨訪所得的結論等。1.3受試者的選擇 受試者應包括兩組：一組是用金標準確定為有某病的病例組，另一組是有證據證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同性別，不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對 4

照組應包括確定無該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。1.4同步盲法測試 經金標準確定的病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測，將檢測結果與金標準判定的結果進行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結果與金標準判斷結果符合或差異程度的統計學指標，再根據這些指標對試驗用體外診斷試劑進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結果時，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證臨床試驗結果真實可靠的關鍵。

2．“已有同品種批準上市”產品的臨床試驗 選擇已上市產品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產品等效。2.1 對比試劑的選擇 在采用已上市產品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質量較好的產品。同時應充分了解所選擇產品的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區間等，以便對試驗結果進行科學的分析。2.2受試者的選擇原則同1．3。2.3對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用金標 5

準或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。3.關于變更申請中產品臨床試驗方法 根據變更情況可能對產品性能帶來的影響，采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行對比試驗，證明變更后產品與對比試驗產品等效。4．關于進口注冊產品臨床試驗方法

對于進口注冊產品，由于目標人群種屬和地域的改變，可能影響產品的某些主要技術指標和有效性。申請人或臨床研究者應考慮不同國家或者地區的流行病學背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區間等諸多因素，在中國境內進行具有針對性的臨床試驗。

（三）臨床試驗樣本量 申請人或臨床研究者應根據產品臨床預期用途以及與該產品相關疾病的臨床發生率確定臨床試驗的樣本量，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。各臨床試驗機構樣本量和陽性樣本比例應基本一致。罕見病及用于突發公共衛生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。

1．一般要求

1.1第三類產品：臨床試驗的總樣本數至少為1000例。1.2第二類產品：臨床試驗的總樣本數至少為200例。6 2．特殊要求 2.1采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。2.2與麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.3 流式細胞儀配套用體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為500例。2.4 免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，臨床試驗總樣本數至少為1000例;臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監測、預后相關標志物,臨床試驗總樣本數至少為500例。2.5 用于血型檢測相關的體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為3000例。

2.6新研制體外診斷試劑產品的臨床試驗樣本量要求同第三類產品。

2.7 變更事項相關的臨床試驗:涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的樣本類型等變更事項，第三類產品臨床試驗總樣本數至少為200例,第二類產品臨床試驗總樣本數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽性判斷值或參考區間的變化及增加臨床適應癥等變 7

更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。

2.8 國家食品藥品監督管理總局制定發布的體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數有規定的，應參照相應指導原則確定樣本數。

（四）臨床試驗方案簽章要求 由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（簽章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章、倫理委員會（牽頭單位）蓋章。如該臨床試驗無需倫理委員會同意，應當由臨床試驗機構中的牽頭單位提供有關倫理事宜的說明并簽章。

四、關于臨床試驗報告的撰寫 臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對試驗實施過程進行條理分明的描述，應該包括必要的基礎數據和統計分析方法。

申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及內容如下：

（一）首篇 首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分內容。1．封面標題 8

包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、試驗機構（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。2．目錄 列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。3．研究摘要

對臨床試驗情況進行簡單的介紹。4．試驗研究人員 列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學分析的負責人、臨床試驗報告的撰寫人。5．縮略語 臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

（二）正文內容和報告格式

1．基本內容 1.1引言 介紹與臨床試驗產品有關的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等； 9

（4）國內、外已批準上市產品的應用現狀等。說明申請人和臨床試驗機構間的合作關系。1.2 研究目的 說明本臨床試驗所要達到的目的。1.3 試驗管理 對試驗管理結構的描述。管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及試驗中發生的問題及其處理措施等。1.4 試驗設計 1.4.1 試驗總體設計及方案的描述 試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。1.4.2 試驗設計及試驗方法選擇 試驗設計中應包括以下內容：（1）樣本量及樣本量確定的依據。（2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。（3）樣本采集、保存、運輸方法等。（4）金標準或對比試劑的確立。（5）臨床試驗用所有產品的名稱、規格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。10

（6）質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。

（7）臨床試驗數據的統計分析方法。

（8）試驗過程中方案的修改。一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。1.5臨床試驗結果及分析

1.6 討論和結論 2．有關臨床試驗中特別情況的說明 3．附件 3.1臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及 注冊批準情況3.2臨床試驗中的所有試驗數據（需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章）。

3.3主要參考文獻。3.4 主要研究者簡歷。

3.5 申請人需要說明的其他情況等。

五、名詞解釋 試驗用體外診斷試劑，是指臨床試驗中對其安全性、有效性進行確認或者驗證的擬申請注冊的體外診斷試劑。11

臨床試驗方案，是指有關臨床試驗的題目、目的、設計、方法學、統計學考慮和組織等文件，通常也包括試驗的背景、理論基礎。研究者，是指負責在一個臨床試驗機構中實施臨床試驗的人，如果在一個臨床試驗機構中是由一組人員實施試驗的，則研究者指的是這個組的負責人，也稱主要研究者。受試者，是指被招募參加臨床試驗的個人，既可以是臨床試驗中接受試驗用體外診斷試劑檢測的人員，也可以是對照人員。知情同意，是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者確認自愿參加該項臨床試驗的過程，必須以簽名和注明日期的知情同意書作為證明文件。知情同意書，是指每位受試者表示自愿參加某一試驗的證明性文件。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他診療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后自愿表達其同意參加某項臨床試驗。倫理委員會，是指在臨床試驗機構內由醫學專業人員、非醫學專業人員組成的獨立機構，其職責是對臨床試驗的科學性和倫理進行審議，具體來說就是對臨床試驗方案進行審批，對研究人員資格、設施設備以及知情同意的方法等進行審議并提出相關意見，以保證受試者安全、健康和權益得到 12

充分保護。標準操作規程，是指為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規程。13

第三篇：特定全營養配方食品臨床試驗技術指導原則 腎病（2019）

附件2

特定全營養配方食品臨床試驗

技術指導原則

腎病

使用原則

本指導原則適用于10歲以上特殊醫學用途腎病全營養配方食品臨床試驗。

本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和中止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據統計與管理等，為特殊醫學用途腎病全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。

本指導原則是開展特殊醫學用途腎病全營養配方食品臨床試驗時需要考慮的一般性原則，供各方參考，不要求申請人強制執行。如果申請人根據所申請注冊特殊醫學用途腎病全營養配方食品的產品配方、營養特點、特殊醫學臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的試驗設計，并且能有充分的科學依據說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗并獲得認可。

一、試驗目的特殊醫學用途腎病全營養配方食品是為滿足腎病患者對營養素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產品配方特點是在相應年齡段全營養配方食品基礎上，依據腎病病理生理特點，對營養素的特殊需要適當調整，可以作為單一營養來源滿足

腎病患者的營養需求。試驗目的主要是：

（一）安全性研究

識別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關的不良事件和（或）不良反應。

（二）營養充足性研究

驗證樣品能否為腎病患者提供合理的營養素，維持或改善腎病患者的營養狀況。臨床研究重點觀察腎病患者與營養有關的血液學指標和（或）體成分等國內外公認的營養學評價指標。

（三）特殊醫學用途臨床效果研究

驗證樣品有利于維持腎病患者的腎功能或（和）減少疾病相關的并發癥。

二、受試者選擇

（一）納入標準

不同類型或同一類型的不同階段、不同代謝狀況的腎病患者對營養素和能量的需求不同，應根據產品配方特點和臨床研究目的合理選擇受試人群。為更好明確試驗用樣品的營養作用和特殊醫學用途臨床效果，在同一臨床研究中應盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標準包括：

1.年齡10歲以上，性別不限；

2.經臨床或（和）病理診斷確診為腎病且具有營養需求的患者，且與試驗用樣品設定適用人群相同；

3.可耐受腸內營養者；

4.自愿同意并簽署知情同意書者。

（二）排除標準

符合下列任何情形之一者，均排除進入試驗：

1.有嚴重影響試驗用樣品消化吸收的疾病；

2.正在使用其他可能影響試驗效果的營養制劑；

3.對產品成分過敏；

4.研究者認為其他不適于參加本研究；

5.篩選前4周內參與其他干預性臨床試驗（含藥品、營養制劑、醫療器械等）。

三、退出和中止標準

（一）退出標準

1.嚴重違背研究方案的患者；

2.失訪的患者；

3.受試者要求退出；

4.研究者認為受試者繼續參加研究將面臨不可接受的風險；

5.其他需要退出的情形。

（二）中止標準

1.試驗過程中出現嚴重不良事件，經倫理委員會認定需要中止；

2.試驗中發現試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；

3.試驗中研究者發現其效果不具有臨床價值；

4.申辦者要求中止；

5.其他需要中止的情形。

四、試驗樣品要求

（一）試驗用樣品：擬申請注冊的特殊醫學用途腎病全營養

配方食品。

（二）對照樣品：已獲批準注冊的特殊醫學用途腎病全營養配方食品、相應類別腸內營養制劑或全營養配方食品。

五、試驗方案設計

（一）試驗方法

應當采用隨機對照試驗，可采用盲法進行試驗。如采用其他試驗設計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采用優效或非劣效性檢驗。

（二）試驗分組

按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應根據臨床研究的主要研究終點選擇合適的統計學方法進行估算。

（三）試驗周期

試驗周期原則上不少于4周。

（四）攝入量和攝入途徑

成人患者總能量25~35kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，可根據年齡、體質指數等適當調整；兒童和青少年應在醫生或臨床營養（醫）師指導下確定推薦攝入量；采用口服或管飼，試驗用樣品每日攝入量不低于總能量的40%，剩余能量應在醫生或臨床營養（醫）師指導下攝入，在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，宏量營養素應具有可比性。

計算上述能量攝入量時，如患者BMI＜24kg/m2，使用實際

體重；如患者BMI≥24kg/m2，使用標準體重。

試驗組和對照組基線資料以及研究期間的相關用藥應具有可比性。

六、觀察指標

（一）安全性指標

1.發生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；

2.采用管飼攝入途徑時，發生導管相關并發癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞、營養管造口放置相關感染等）的例次；

3.生命體征、血常規、尿常規、肝腎功能等生化指標；

4.發生其他與試驗樣品和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應的例次。

（二）營養充足性指標

體重、體質指數、體成分、血清白蛋白、總蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國內外公認的營養學評價指標。

（三）特殊醫學用途臨床效果指標

1.腎功能相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）血尿素氮、血肌酐；（2）估算腎小球濾過率；（3）尿蛋白定量；（4）殘余腎功能。

2.并發癥相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）C-反應蛋白；（2）甘油三酯、總膽固醇；（3）血糖；（4）二氧化碳結合力；（5）血電解質（鉀、鈉、氯、鈣、磷）；（6）肝損傷指標（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶等）。

七、結果判定

如與已經批準注冊全營養配方食品或相應類別的腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于全營養配方食品，且特殊醫學用途臨床效果至少有一項指標優于全營養配方食品時，考慮此產品可作為特殊醫學用途腎病全營養配方食品。

如與已經批準注冊的特殊醫學用途腎病全營養配方食品或相應類別的腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產品可作為特殊醫學用途腎病全營養配方食品。

（一）安全性判定

試驗組與對照組相比，胃腸道癥狀、導管相關并發癥、與樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應等均不劣于對照組，可判定試驗用樣品安全性不劣于對照組。

（二）營養充足性判定

試驗組與對照組相比，體重、體質指數、體成分、血清白蛋白、總蛋白、血紅蛋白等指標維持或改善程度均不劣于對照組時，可判定試驗用樣品營養充足性不劣于對照組。

（三）特殊醫學用途臨床效果判定

特殊醫學用途臨床效果判定主要考慮以下指標：

1.腎功能相關指標；

2.并發癥相關指標；

試驗組與對照組相比，當上述指標均不劣于對照組時，可判

定試驗用樣品臨床效果不劣于對照組；當1、2中至少有一項優于對照組而其他指標不劣于對照組時，可判定試驗用樣品臨床效果優于對照組。

八、數據管理與統計分析

參照《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》有關內容執行。

第四篇：特定全營養配方食品臨床試驗技術指導原則 糖尿病（2019）

附件1

特定全營養配方食品臨床試驗

技術指導原則

糖尿病

使用原則

本指導原則適用于10歲以上特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品臨床試驗。

本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、受試者退出和中止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據管理與統計分析等，為特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。

本指導原則是特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。不要求申請人強制執行。如果申請人根據所申請注冊特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品的產品配方、營養特點、特殊醫學臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的試驗設計，并且能有充分的科學依據說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗并獲得認可。

一、試驗目的特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品是為滿足糖尿病患者對營養素或膳食的特殊需要，調整營養素構成以改善血糖及營養代謝相關指標，經專門加工配制而成的配方食品。產品配方特點是在相應年齡段全營養配方食品基礎上，依據糖尿病

患者胰島素分泌缺陷和（或）胰島素抵抗導致的高血糖特點和糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂的特點，適當調整對營養素的特殊需要，如采用低血糖指數碳水化合物、調整脂肪酸比例及來源，添加抗氧化營養素、膳食纖維、微量元素等成分，可以作為單一營養來源滿足糖尿病患者的營養需求。試驗目的主要是：

（一）安全性研究

識別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關的的不良事件和（或）不良反應。

（二）營養充足性研究

驗證產品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營養素，維持良好的代謝狀況和營養狀況。

（三）特殊醫學用途臨床效果研究

驗證血糖相關指標、代謝相關指標的控制或緩解。

二、受試者選擇

（一）納入標準

應根據臨床研究目的選擇合適的受試人群。為更好地驗證試驗用樣品的安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果，在同一臨床研究中應盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標準包括：

1.年齡10歲以上，性別不限；

2.符合現行世界衛生組織WHO診斷標準，具有醫學營養需求的糖尿病患者；

3.可耐受腸內營養者；

4.簽署知情同意書。

（二）排除標準

符合下列任何情形之一者，均排除進入試驗：

1.有嚴重心、肝、腎功能障礙、惡液質等疾病；

2.正在使用其它可能影響試驗效果的營養制劑；

3.對產品成分過敏；

4.研究者認為其他不適于參加本研究；

5.篩選前4周內參與其他干預性臨床試驗（含藥品、營養制劑、醫療器械等）。

三、退出和試驗中止

（一）退出標準

1.嚴重違背研究方案的患者；

2.失訪的患者；

3.受試者要求退出；

4.研究者認為繼續參加研究將導致受試者面臨不可接受的風險；

5.其他需要退出的情形。

（二）中止標準

1.試驗過程中出現嚴重不良事件，經倫理委員會認定需要中止；

2.試驗中發現試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；

3.試驗中研究者發現其效果不具有臨床價值；

4.申辦者要求中止；

5.其他需要中止的情形。

四、試驗樣品要求

（一）試驗用樣品：擬申請注冊的特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品。

（二）對照樣品：已獲批準注冊的特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品、相應類別的腸內營養制劑或全營養配方食品。

五、試驗方案設計

（一）試驗方法

應當采用隨機對照試驗，可采用盲法進行試驗。如采用其他試驗設計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學性和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采用優效或非劣效檢驗。

（二）試驗分組

按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應根據主要研究終點選擇合適的統計學方法進行估算。

（三）試驗周期

試驗樣品作為單一營養來源的，試驗周期不少于7天；試驗樣品作為部分營養補充的，試驗周期不少于4周。

（四）攝入量和攝入途徑

推薦成人攝入總能量25~30kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，肥胖或消瘦者可依據原國家衛生和計劃生育委員會發布的《成人糖尿病患者膳食指導》行業標準推薦原則適當調整

；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應在醫生或臨床營養師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。

1.試驗樣品作為單一營養來源：每日總能量100%由試驗樣品提供。

2.試驗樣品作為部分營養補充：每日可有部分能量由試驗樣品提供，成人攝入能量應在8~10kcal（33.5~41.9kJ）/kg.d或以上；剩余能量應在醫生或臨床營養師指導下，依據原國家衛生和計劃生育委員會發布的《成人糖尿病患者膳食指導》行業標準推薦原則設定營養素攝入標準。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，宏量營養素應具有可比性。

研究期間，試驗組和對照組用藥應具有可比性。

六、觀察指標

（一）安全性指標

1.發生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；

2.采用管飼攝入途徑時，發生導管相關并發癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞、營養管造口放置相關感染等）的例次；

3.發生其他與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應的例次；

4.監測生命體征、血常規、尿常規、肝腎功能、血脂、電解質等生化指標。

（二）營養充足性指標

體重、體質指數、血清內臟蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國內外公認的營養學評價指標。

（三）特殊醫學用途臨床效果指標

1.血糖相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）使用試驗樣品后2或3小時內血糖曲線下面積；（2）使用試驗樣品過程中，2～4小時內任選血糖曲線下面積；（3）血糖波動；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（9）根據研究定義的低血糖事件發生。

2.代謝相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（2）胰島素抵抗相關指標，包含胰島素抵抗指數（HOMA指數）等。

七、結果判定

如與已經批準注冊的全營養配方食品或相應類別的腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性均不劣于對照樣品，且特殊醫學用途臨床效果優于全營養配方食品時，考慮此樣品可作為特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品。

如與已經批準注冊的特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此樣品

可作為特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品。

（一）安全性判定

試驗組和對照組相比，胃腸道癥狀、導管相關并發癥、與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應等均不劣于對照組，判定安全性不劣于對照組。

（二）營養充足性判定

試驗組和對照組相比，體重等營養充足性指標均不劣于對照組時，判定營養充足性不劣于對照組。

（三）特殊醫學用途臨床效果判定

主要考慮以下指標：

1.血糖相關指標；

2.代謝相關指標。

試驗組和對照組相比，當上述所有指標均不劣于對照組時，則判定臨床效果不劣于對照組；當1和2所有指標中至少有一項優于對照組而其他指標不劣于對照組時，判定臨床效果優于對照組。

八、數據管理與統計分析

參照《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》有關內容執行。

第五篇：特定全營養配方食品臨床試驗技術指導原則 腫瘤（2019）

附件3

特定全營養配方食品臨床試驗

技術指導原則

腫瘤

使用原則

本指導原則適用于10歲以上特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品臨床試驗。

本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和中止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據統計與管理等，為特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。

本指導原則是特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考，不要求申請人強制執行。如果申請人根據所申請注冊特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品的產品配方、營養特點、特殊醫學臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的試驗設計，并且能有充分的科學依據說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗研究并獲得認可。

一、試驗目的特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品是為滿足腫瘤患者對營養素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產品配方特點是在相應年齡段全營養配方食品基礎上，依據腫瘤患者高分解代謝特點及腫瘤細胞的瓦博格效應（Warburg效應），適當提高脂肪、蛋白質供能比，適當降低碳水化合物供能比，可以作為單一營養來源滿足腫瘤患者的營養需求。試驗目的主要是：

（一）安全性研究

識別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關的的不良事件和（或）不良反應。

（二）營養充足性研究

驗證樣品能否為腫瘤患者提供合理的營養素，維持或改善腫瘤患者的營養狀況。臨床研究重點觀察試驗產品對患者體重、血液學營養指標及營養評估量表評分的維持或改善。

（三）特殊醫學用途臨床效果研究

驗證樣品有利于滿足腫瘤患者對營養素的特殊需求，提高患者抗腫瘤治療耐受性、提高生活質量、改善生存等。

二、受試者選擇

（一）納入標準

特殊醫學用途腫瘤患者全營養配方食品對不同類型、不同分期腫瘤患者的作用不同，應根據臨床研究目的選擇合適的受試人群，建議選擇營養不良發生率較高的腫瘤類型，如胰腺癌、胃癌、頭頸部腫瘤、食管癌、結直腸癌、肺癌等。建議受試者的入選標準包括：

1.年齡10歲以上，80歲以下，性別不限；

2.經組織學或細胞學診斷確診為腫瘤的患者，符合試驗用樣品設定的適用人群范圍；

3.根據研究者判斷，需進行營養治療的患者；

4.可耐受腸內營養者；

5.自愿同意并簽署知情同意書者。

（二）排除標準

有下列任何情形之一者，均排除進入試驗：

1.有嚴重影響試驗用品消化吸收的疾病；

2.正在使用其它可能影響試驗效果的營養制劑；

3.妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基線妊娠試驗檢測陽性患者；

4.對樣品成分過敏；

5.研究者認為不適于參加本研究；

6.篩選前4周內參與其他干預性臨床試驗（含藥品、營養制劑、醫療器械等）。

三、退出和中止標準

（一）退出標準

1.受試者要求退出；

2.研究終止；

3.研究者認為受試者繼續參加研究將面臨不可接受的風險；

4.其他需要退出的情形。

（二）中止標準

若遇到以下情況時，應考慮提前中止試驗或考慮試驗方案的調整：

1.試驗過程中出現嚴重不良事件，經倫理委員會認定需要中止；

2.試驗中發現試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；

3.試驗中研究者發現其效果不具有臨床價值；

4.申辦者要求中止；

5.其他需要中止的情形。

四、試驗樣品要求

（一）試驗用樣品：擬申請注冊的特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品。

（二）對照樣品：已獲批準注冊的特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品、相應類別腸內營養制劑或全營養配方食品。

五、試驗方案設計

（一）試驗方法

應當采用隨機對照試驗，盲法優先。如采用其他試驗設計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采取優效或非劣效檢驗。

（二）試驗分組

按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應根據臨床研究的主要研究終點選擇合適的統計學方法進行估算。

研究期間，試驗組和對照組的腫瘤類型、抗腫瘤治療方法及用藥情況應具有可比性。

（三）試驗周期

試驗樣品作為單一營養來源的，試驗周期不少于7天；試驗樣品作為部分營養補充的，試驗周期不少于2周。

（四）攝入量和攝入途徑

推薦成人患者總能量25~30

kcal（104.6~125.5kJ）/kg·d，可根據年齡、體質指數、體力活動水平等適當調整；兒童和青少年應在醫生或臨床營養師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。

1.試驗樣品作為單一營養來源：每日總能量100%由試驗樣品提供。

2.試驗樣品作為部分營養補充：建議試驗樣品提供能量不低于300kcal（1255.2kJ）/d，剩余能量應在醫生或臨床營養師指導下攝入。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。

六、觀察指標

（一）安全性指標

1.基本生命體征、血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血糖、血脂、電解質、心電圖等。

2.采用管飼攝入途徑時，發生導管相關并發癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞、營養管造口放置相關感染等）的例次;

3.發生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的頻次及嚴重程度；

4.發生其他與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應的例次。

（二）營養充足性指標

1.體重相關指標：包括但不限于以下任何一項：體重、體質指數；

2.蛋白類指標：包括但不限于以下任何一項：血清白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、血紅蛋白等；

3.營養評估量表：包括但不限于患者主觀整體評估量表(patient-generated

subjective

global

assessment，PG-SGA)評分；

4.其他國內外公認的營養學評價指標。

（三）特殊醫學用途臨床效果指標

1.肌肉質量、力量或功能相關指標：包括但不限于以下任何一項：（1）肌肉質量指標：DXA/CT/MRI/BIA對固定點或全身肌肉量或骨骼肌的評估及去脂體重指數(fat

free

mass

index，FFMI)；

（2）肌肉力量指標：握力；（3）肌肉功能指標：步速、簡易體能狀況量表（short

physical

performance

battery，SPPB）如6分鐘步行試驗、計時起坐步行試驗。

2.炎癥相關指標：包括但不限于以下任何一項：腫瘤壞死因子-α（tumor

necrosis

factor-α，TNF-α）、C反應蛋白(C-reactive

protein，CRP)、白介素6（interleukin-6，IL-6）、丙二醛(malondialdehyde，MDA)。

3.免疫相關指標：包括但不限于以下任何一項：淋巴細胞總數和亞型、中性粒細胞／淋巴細胞比值、免疫球蛋白G(immunoglobulin

G，IgG)、免疫球蛋白M

(immunoglobulin

M，IgM)。

4.代謝相關指標：包括但不限于以下任何一項：胰島素抵抗、血糖、血脂、血乳酸、游離脂肪酸、脂肪動員因子、蛋白水解誘導因子。

5.臨床結局指標：包括但不限于以下任何一項：抗腫瘤治療毒副反應及耐受性、體力狀態評分、生活質量。

上述五類指標每類應至少完成一項。

七、結果判定

如與已經批準注冊的特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產品可作為特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品。

試驗樣品如與已經批準注冊的全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性均不劣于對照樣品，且特殊醫學用途臨床效果指標優于全營養配方食品時，考慮此產品可作為

特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品。

（一）安全性判定

滿足以下所有條件可判定安全：基本生命體征、肝功能、腎功能、血糖、血脂、血常規、尿常規等；胃腸道反應；導管相關并發癥；與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應等均不劣于對照組。

（二）營養充足性判定

試驗組和對照組相比，當試驗前后體重相關指標（體重、體質指數）、蛋白類指標（血清白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、血紅蛋白等）及營養評估量表（PG-SGA評分等）三類全部指標的水平維持或改善程度均不劣于對照組時，判定營養充足性不劣于對照組；當以上多數指標的改善程度優于對照組時，判定營養充足性優于對照組。

（三）特殊醫學用途臨床效果判定

特殊醫學用途臨床效果判定主要考慮以下指標：

1.肌肉質量、力量或功能相關指標；

2.炎癥相關指標；

3.免疫相關指標；

4.代謝相關指標；

5.臨床結局指標。

判定原則如下：上述指標的多數（其中必須包括臨床結局指標）不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；上述指標的多數（其中必須包括臨床結局指標）優于對照組，則判定臨床效果優于對照組。

八、數據管理與統計分析

參照《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》有關內容執行。