第一篇：《抗肺結核藥物臨床試驗技術指導原則》(網上征求 - 中國體外診斷網

指導原則編號:

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抗肺結核藥物臨床試驗技術指導原則

二○一七年八月

目錄

一、概述....................................................5

（一）抗肺結核藥物的應用與研究現狀........................5

（二）抗肺結核藥物的臨床試驗..............................6

（三）本指導原則的目的及應用范圍..........................6

二、臨床試驗基礎............................................7

（一）非臨床研究..........................................7 1.安全性研究..............................................7 2.藥理學及藥代動力學研究..................................8 3.研究藥物的質量..........................................8

（二）非臨床（臨床前）藥效學研究..........................8 1.體外抗菌活性............................................8 2.體內動物模型...........................................10

（三）非臨床安全性研究考慮...............................11

三、臨床試驗基本原則.......................................12

（一）受試者保護.........................................12 1.執行相關法律法規.......................................12 2.應具備的安全性基礎.....................................12

（二）耐受性試驗.........................................13

（三）藥代動力學試驗.....................................13

（四）藥代動力學/藥效學(PK/PD)研究........................15

（五）藥物相互作用.......................................16

（六）探索性及確證性臨床試驗.............................16 1.探索性臨床試驗.........................................16(1)早期探索性研究.....................................16(2)試驗人群...........................................18(3)療效的考慮.........................................18(4)安全性考慮.........................................18

2.確證性臨床試驗.........................................19(1)試驗設計...........................................19(2)試驗人群選擇.......................................20(3)患者入選和排除標準.................................21(4)隨機化、分層和設盲.................................22(5)劑量選擇...........................................23(6)對照藥選擇.........................................23(7)療效終點...........................................23(8)臨床試驗過程及評估時間.............................25(9)統計學考慮.........................................26

（七）說明書的考慮.......................................27

四、名詞解釋...............................................28

五、參考文獻...............................................29

一、概述

（一）抗肺結核藥物的應用與研究現狀

肺結核病是由結核分枝桿菌引起的一種慢性呼吸道傳染病，是全球重大的公共衛生問題，每年全球新出現約一千萬肺結核病例，其中近一百五十萬的患者因結核病（Tuberculosis, TB）而死亡。中國是全球結核病病例數最多的國家之一，約占全球總數的10%。由于缺乏早期快速診斷手段及新的治療藥物，結核病特別是耐藥結核病引起的病死率較高，對全球控制結核病構成巨大挑戰。因此，在結核病治療中，我們需要快速起效的治療TB藥物和簡便、有效的治療方案，特別是需要開發出對耐多藥（Multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）和廣泛耐藥（Extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB）結核分枝桿菌有效的抗結核藥物。

多藥組合的化學治療方案是人類控制結核病的主要手段。目前，全世界治療結核病的一線藥物大多仍然依賴于少數幾個四五十年前上市的藥物，而二線藥物往往價格較貴且相對一線藥物效果不甚理想，療程長、療效差、且不良反應嚴重。結核病治療存在諸多問題：首先是療程太長而且十分復雜，對藥物敏感的結核病患者需要接受四藥聯合治療方案，療程達6～9個月，每天服藥多達13粒。耐多藥或廣泛耐藥結核病患者需在18～30個月內服用7種以上藥物，治療失敗率高、藥物毒性大，且50%左右的MDR和XDR肺結核患者不能治愈，他們會持續地傳播耐多藥肺結核；其次，治療不規范往往會產生耐藥性結核，給治療帶來更大困難，且治療費用比普通結核病要高出千倍。另外，現有標準結核病治療方案與一些常見的用于治療艾滋病的抗逆轉錄病毒療法不兼容。然而結核病卻是導致HIV患者死亡的首要原因，而且HIV患者感染活動性結核病的風險越來越高。最后，根除結核病的主要挑戰之一是潛伏性結核感染（Latent tuberculosis

infection, LTBI）的存在，治療LTBI的主要問題是療程漫長和重大安全性問題。抗結核新藥的研發迫切需要。

抗結核藥物的研發難度大，且結核病的治療需要多種藥物組合，這為新藥研發增加了額外的困難。另外，抗結核藥物的臨床研發周期長，一般臨床試驗要在治療結束后的2年中觀察復發率。同時，對結核分枝桿菌的生物學本質認識有限，也限制著結核病治療策略的發展。所以研發新型抗結核藥物是一項極具挑戰性的任務，盡管也取得了一些進展，但在這些臨床研發計劃中屬于真正創新的化合物或具有新型作用機制的藥物相對較少。

（二）抗肺結核藥物的臨床試驗

抗肺結核藥物的臨床試驗應遵循藥物研究和研發的基本規律，遵循GCP的相關要求，通過進行臨床藥理學研究、探索性臨床試驗及確證性臨床試驗，最終提高對藥物在普通人群、特殊人群和/或環境中的獲益/風險關系的認識，發現少見不良反應，并為完善給藥方案提供臨床依據。

抗結核藥物的臨床試驗在評價臨床療效的同時還需評價細菌學療效，同時也要注重藥物在人體內的藥代動力學過程，以及其對機體的不良作用，體現藥物、人體和病原菌之間的關系。

（三）本指導原則的目的及應用范圍

本指導原則為抗結核藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在規劃、設計、實施和監督臨床試驗，收集和分析試驗數據提供必要的技術指導，使安全有效的抗肺結核藥物得以更好更早地用于臨床治療，但并不能完全覆蓋抗肺結核藥物臨床試驗可能會發生的各種具體情況。

本指導原則主要適用于治療由結核分枝桿菌引起的肺結核病藥物的研發，不包括治療肺外結核，潛伏性結核感染，密切接觸者預防等使用的抗結核治療的藥物。特別關注的是可能縮短藥物敏感肺結核病療程的方案中使用的研究藥物以及對耐藥結核病可能使用的藥物。本指導原則主要適用于單一研究藥物的研發，對于2個研究用藥合用的治療方案以及固定藥物聯合制劑，可以參照執行。

二、臨床試驗基礎

在進行臨床試驗之前，應全面了解擬進行臨床試驗的抗結核藥物的藥學研究數據（包括結構、制備工藝、穩定性和質量控制等）和非臨床研究數據（包括作用機理、藥理毒理學、動物藥代動力學（Pharmacokinetics, PK）、動物藥代動力學/藥效學（Pharmacodynamics, PD）等），熟悉其藥學特點、作用機制、對結核分枝桿菌的抗菌活性、藥理學特征、可能的毒性靶器官等信息，并在臨床試驗的設計、實施和結果的分析中予以充分考慮。

（一）非臨床研究

非臨床研究的設計應關注與后續臨床試驗相關的因素：（1）計劃在受試者中的藥物總暴露量及持續時間；（2）藥物特征（例如:長半衰期）；（3）目標適應癥；（4）給藥途徑。1.安全性研究

在首次進行人體臨床試驗前，應對非臨床藥代動力學、藥理學及毒理學數據進行綜合評價。非臨床研究數據必須能提供足夠的信息用于確定人體起始劑量和安全的暴露時間，同時也能提供研究用藥的藥理學及毒理學作用的信息。

2.藥理學及藥代動力學研究

非臨床研究數據是開展臨床試驗的基礎，同時也會對臨床試驗的研究方向產生影響。在進行臨床試驗前，申請人一般應獲取以下非臨床研究信息：①藥物主要作用的藥理學依據（藥物作用機制，包括生物標志物等分子靶點研究等）；②劑量效應或濃度效應關系，以及作用持續時間；②可能的臨床有效給藥途徑；③一般藥理學，包括藥物對主要器官系統的藥理作用和生理學效應；④研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄；⑤必要時，還需要相關藥物基因組學、蛋白質組學等研究。3.研究藥物的質量

應充分地描述用于臨床試驗的研究藥物特性，包括任何可獲得的生物利用度數據。選擇的劑型應與藥物研發的不同階段相匹配。較為理想的是，提供的劑型應適用于進行一定劑量范圍內的系列研究。在藥物研發期間，可能使用一種藥物的不同劑型，利用生物等效性或其他方法將不同劑型關聯起來，這對解讀整個研發計劃中臨床試驗的結果是相當重要的。

（二）非臨床（臨床前）藥效學研究

治療結核病的藥物的體外微生物學研究資料和動物模型中藥效學研究資料是藥物有效性評價的重要組成部分，在進行臨床試驗之前，必須全面了解研究藥物對結核分枝桿菌的體外和在動物體內的藥效學有關的研究結果，分析實驗結果及其對臨床試驗的價值。體外抗結核活性和在動物體內研究之間以及非臨床和臨床研究結果之間，有時會出現沖突的結果，對這些數據結果的解釋應該非常慎重。1.體外抗菌活性

體外研究通常應至少包括以下內容：

(1)抗菌活性的描述：包括殺菌活性和滅菌活性；殺菌活性是研究藥物針對結核分枝桿菌菌株生長對數期的活性;而滅菌活性是研究藥物針對結核分枝桿菌菌株靜止期的活性。菌株應該來自一定范圍的地理區域（地區代表性），并應包括不同耐藥情況的有代表性的TB的樣本。藥敏試驗應采用標準化方法。

(2)對細胞內結核分枝桿菌的活性：結核分枝桿菌是胞內致病菌，體外研究中需要評價研究藥物在巨噬細胞內的抗結核活性，反映藥物進入細胞的能力以及在細胞內的殺菌活性。

(3)評估研究藥物對菌株敏感性降低的潛在風險：在體外試驗中，將野生型結核分枝桿菌暴露于研究藥物所估算的選擇耐藥性細菌發生的頻率（自發突變率），可能無法預測聯合治療體內試驗的相應風險，但如果體外選擇耐藥性菌株的風險相對較高，可能會影響臨床試驗中單一用藥的設計。

(4)體外藥效學相互作用：體外模型評估研究藥物或多種研究藥物聯合應用的相互作用、有效劑量，從而確定其是否可以進一步研發為有希望的肺結核治療方法。

(5)作用機制：應明確藥物的作用機制，以支持其作為聯合治療方案應用時的一部分。

(6)耐藥性及其機制：應在適當的體外和/或體內模型中評估結核桿菌分離株對研究藥物產生耐藥性的可能性，而且應包括同類藥物之間或與其他類別藥物之間產生交叉耐藥性的可能性。如果證明確實存在耐藥性，則應確定耐藥機制。并嘗試評估非臨床研究中觀察到的表現型或基因型中任何變化的臨床意義（如體外藥敏性）。

2.體內動物模型

動物模型是研究藥物體外抗分枝桿菌活性和開始人體臨床試驗之間的一個重要的橋梁。動物模型研究中除藥效學非常關鍵之外，PK評估、毒性發現以及藥物敏感性變化也為臨床試驗的設計提供參考。

動物模型，包括免疫活性和免疫缺陷模型，可以用于評估某種藥物的單藥治療和與其它藥物聯合治療時的殺菌活性（即初始快速殺菌活性）和滅菌活性（即在長期治療期間減少細菌計數）。對于表現出對某一藥物的敏感性降低的結核分枝桿菌菌株，可以在動物模型中評估其是否適合產生和維持臨床上明顯的感染癥狀。

體內藥效學評價最常用的動物是小鼠，其次是豚鼠, 非人靈長類；其他還包括兔子，牛和阿米巴、果蠅、斑馬魚等。可以通過氣溶膠、靜脈、腹腔、氣管、鼻腔等感染途徑；一般通過肺、脾組織病理切片，抗酸染色，計算臟器菌數等方法對實驗進行分析、評價。

小鼠急性感染模型：模擬人體急性感染狀態，即人體免疫反應未完全建立，結核分枝桿菌在肺組織中處于持續增殖狀態，評價的是藥物對結核分枝桿菌復制的抑制或直接殺滅作用（一般2周內）。

小鼠慢性感染模型：慢性模型是在免疫反應充分建立，結核分枝桿菌在肺組織呈緩慢復制或者平臺期的狀態下開始藥物治療，模擬人體感染的持留狀態。在小鼠慢性模型中表現出殺菌活性的藥物預示臨床治療有可能縮短療程。

用于新藥篩選與評價，不同實驗室可以采用多種不同的小鼠模型，而不限于規范不同實驗室采用同一種模型，一般要求包括小鼠急性與慢性感染模型，同時應考慮用不同的動物模型或多個結核分枝桿菌分離株來評價

單一研究藥物或組合方案，以研究對結核感染不同方面的活性。一個實驗室內部應該有標準化的方案和技術方法：標準菌株、菌量、感染方式、開始治療時間、對照藥物等等。所應用的菌株是影響頭對頭對比實驗的最重要的因素，建議采用不同的菌株，有條件下可應用臨床菌株，最重要的是菌株的背景要清晰，生長狀態良好，傳代次數較少，保持毒力等。

動物模型可以用來評價單獨的研究藥物的治療效果；也可以評估研究藥物在組合方案療效中的貢獻；以及確定用于臨床試驗的可能的有效劑量治療方案；對于表現出對某一藥物的敏感性降低的結核分枝桿菌菌株，也可以在動物模型中評估其是否適合產生和維持臨床上明顯的感染癥狀。動物模型與體外的數據相結合，支持聯合試驗方案對結核分枝桿菌復合群的其他菌株做有效的推論。

目前不存在能完美預測臨床療效的動物模型，強調應考慮在小鼠以及至少一種其它動物中開展研究。雖然動物研究的價值重大，但是并不能取代在肺結核患者中進行的安全性和有效性臨床試驗。

（三）非臨床安全性研究考慮

聯合治療是肺結核病治療的標準治療方法。除考慮單一藥物的安全性之外，還要分析組成聯合治療方案的安全性特征以及支持臨床試驗和上市申請審批的非臨床安全性研究。

在人體中聯合使用研究藥物（未批準）之前是否需要進行聯合用藥的毒理學研究，應基于以下幾點考慮：

1.2.是否有組成聯合方案的每個藥物的臨床經驗；

在擬定的臨床聯合治療方案內的每一個藥物，是否有單獨的非臨床毒理學研究數據；

3.是否存在重大毒理學問題以及動物毒理學研究中每一個藥物的未觀察到不良反應時的暴露水平與聯合治療中每種研究用藥的計劃采用的人體暴露量之間是否存在安全界限；

4.基于每一藥物的吸收、分布、代謝和排泄評估發生藥物相互作用的可能性；

5.根據每一研究用藥的累積數據評估同一器官系統受累（毒性疊加）或協同毒性相關的不良反應的可能性；

6.根據試驗中患者的需求程度確定藥物產生的獲益（如，耐藥性結核病患者少有或缺乏替代療法）。

三、臨床試驗基本原則

（一）受試者保護 1.執行相關法律法規

藥物臨床試驗必須遵循世界醫學大會赫爾辛基宣言，執行國家食品藥品監督管理總局公布的《藥物臨床試驗質量管理規范》等相關法律法規。2.應具備的安全性基礎

開展任何臨床試驗之前，其非臨床研究或以往臨床試驗的結果必須足以說明藥物在所推薦的人體試驗中有可接受的安全性基礎。

在整個藥物研發過程中，應當由藥理毒理專家和臨床專家等動態地對藥理毒理數據和臨床數據進行評價，以評估臨床試驗可能給受試者帶來的安全性風險。對于正在或將要進行的臨床試驗方案，也應進行必要的調整。

參與藥物臨床試驗的有關各方應當按各自職責承擔保護受試者職責。

每一個試驗用藥品的安全性和有效性必須在適當的臨床試驗中來評價。治療藥物敏感結核分枝桿菌藥物的臨床試驗結果不能外推到耐藥結核病治療，反之亦然。研究藥物作為結核病治療標準方案的一個組成部分或者是針對藥物敏感性設計的治療方案的一個組成部分，所批準的研究藥物的適應癥將描述其作為適當組合方案的一部分。

由于肺結核患者常合并其它疾病，因此評價抗分枝桿菌藥物的安全性常存在挑戰。另外，聯合應用其它抗分枝桿菌藥物(包括另外一些可能的研究性藥物)或其它伴隨藥物為評價研究藥物治療肺結核帶來更多的挑戰。抗結核研究藥物早期臨床研發是通過早期殺菌活性試驗及/或II期臨床試驗中微生物出現陰轉的時間點來評估的。探索性研究主要是評價單一藥物的早期殺菌活性以及在組合治療方案中的貢獻并為確證性研究提供可供選擇的劑量方案。確證性臨床試驗側重于按照早期臨床試驗探索的目標適應癥和給藥方案，確證對擬納入適應癥的各個具體目標適應癥的有效性和安全性，其試驗方案有連續性。

本指導原則按照具體的試驗項目來闡述，對于共性的問題盡可能提出一般原則。

（二）耐受性試驗

耐受性試驗是為了獲得藥物人體安全性的最基本信息，為其后的各項試驗提供相對安全的劑量范圍，包括單劑耐受性試驗和多劑耐受性試驗，具體設計要求可參見《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》的相應章節。

（三）藥代動力學試驗

臨床藥代動力學研究旨在闡明藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄的動態變化規律，為制訂合理的臨床方案提供依據，因而開展完整的臨

床藥代動力學研究非常重要。抗肺結核藥物的藥代動力學試驗內容及要求詳見《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則》，但要結合抗肺結核藥物的特點。以下內容強調用于治療結核病的研究藥物的藥代動力學評價的基本原則和特殊考慮，不再提供詳細指南。

一般而言，健康志愿者的單次和/或多次給藥的I期藥代動力學試驗(可與耐受性試驗結合)、進食對口服制劑藥代動力學的影響應首先進行，并應在開始探索性試驗前予以完成。藥物研發期間進行的臨床藥理學試驗還應包括物料平衡、藥代動力學/藥效學試驗、藥物代謝產物的藥代動力學試驗、目標適應癥患者的藥代動力學試驗、特殊人群的藥代動力學試驗、藥物－藥物相互作用研究、藥物對QT間期影響的研究等，這些研究可根據研發需要在不同的研究階段進行。特殊人群的藥代動力學試驗包括有腎功能或肝功能損傷的患者，具體要求可參見《肝功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則》及《腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則》。兒科人群的藥代動力學試驗的具體考慮請參見《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》。

如果試驗納入同時患有肺結核和肺外疾病的患者，應對研究用藥的藥代動力學進行全面徹底的研究，包括其消除途徑及組織分布特征等（如，泌尿生殖系統結核病可使用主要經腎臟代謝排出的藥物進行治療）。

此外，在參加臨床試驗的病人群體中同時進行基于稀疏采樣點獲得的濃度時間數據的群體藥代動力學（Population PK）或群體藥代動力學/藥效學（Population PK/PD）分析，探索影響病人群體的藥代動力學或藥效學參數的因素，可為不同亞組的劑量選擇、完善說明書內容提供重要的參考。

（四）藥代動力學/藥效學(PK/PD)研究

抗肺結核藥物臨床藥理學試驗所得到的藥代動力學參數不能直接反映抗肺結核藥物的藥效即抗分枝桿菌作用，但可反映藥物在特定部位的有效濃度范圍和持續時間。藥效學是研究藥物的效力。對抗肺結核藥物而言，藥效學主要是指藥物對結核分枝桿菌的體外或體內的抑菌或殺菌活性。抗肺結核藥物PK/PD研究是將藥物在循環系統的濃度與時間、抗分枝桿菌作用結合起來，可以得出劑量/濃度和特定給藥方案下抗分枝桿菌效果的時間過程。在穩態下，循環系統內的藥物濃度可以反映身體特定部位的濃度，而在特定部位的藥物濃度（通常為游離藥物濃度）與藥物的藥理活性和療效直接相關。

在藥物研發的早期階段應對暴露-效應關系進行探索研究，這有助于后期試驗中評估所需的最佳給藥策略的選擇。可以研究痰液濃度和血藥濃度與活性終點（如肺結核患者的痰菌陰轉時間或2個月時的痰菌陰轉率）的暴露-效應關系。

在選擇III期臨床試驗中評估的給藥方案時，應基于體外模型和動物模型、早期臨床試驗（如早期殺菌活性[Early bactericidal activity, EBA]和/或較早時間點痰液中的抗酸桿菌[Acid fast bacilli, AFB]清除試驗）結果以及暴露-效應關系考慮目標PK/PD指數（如，藥時曲線下面積/最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration, MIC)、峰濃度/MIC、藥物濃度超過MIC的時間等）。根據游離藥物濃度評價PK/PD也是劑量選擇時需要考慮的重要因素。此外，在臨床研究期間應獲得詳細的（子集）和稀疏采樣的群體PK數據，以應用于探究全身暴露量與療效之間的關系。

總之，臨床階段的PK/PD研究可以使用來自目標適應癥群體的PK數據（包括與痰和組織穿透性可能相關的數據），結合非臨床PK/PD等方面 的研究以及抗肺結核藥物的作用模式，探索抗肺結核藥物PK/PD關系（包括藥物暴露量與療效或者安全性的相關性），確定目標閾值（如目標藥物暴露量，或者峰濃度/MIC或藥時曲線下面積/MIC的目標值），為臨床試驗中制訂合理的給藥方案提供參考依據。這些分析還可以幫助發現在利于耐藥菌選擇方面風險較低的潛在有效治療方案。

（五）藥物相互作用

抗肺結核藥物的藥物相互作用包括藥代動力學相互作用和藥效學相互作用，要根據藥物的特性來開展相應的研究，認識其他藥物對其抗菌譜、抗菌活性、臨床反應的影響以及配伍禁忌。其具體的試驗方法應根據不同藥物的特點來選擇。可參見《藥物相互作用研究指導原則》。

應實施體外研究以確定研究用藥作為人體主要代謝酶及相關轉運蛋白的底物、抑制劑或誘導劑的可能性。根據這些研究結果，可能需要在臨床療效試驗開始之前實施計劃治療方案中所用的一種或多種抗分枝桿菌藥物之間的體外藥物相互作用評估、或者與肺結核病治療無關但很有可能使用的藥物之間的相互作用評估（如HIV治療的抗逆轉錄病毒療法；會影響胃腸道酸性環境的抗酸劑療法）。

（六）探索性及確證性臨床試驗 1.探索性臨床試驗(1)早期探索性研究

由于僅根據非臨床研究和PK/PD分析對臨床有效方案的預測存在不確定性，因此有必要進行一些探索性療效研究，以在臨床研發前評價治療方案的劑量范圍及/或療程。

a.早期殺菌活性

可以通過EBA試驗評估每天采集的痰液中存活的結核桿菌的數量，從而評估單一藥物或新治療方案在清除新診斷的肺結核患者痰液中分枝桿菌的殺菌活性。這些試驗并不是為患者提供一種確定的治療方法，而是評估較短時間內（7-14天）的抗分枝桿菌活性。EBA試驗的價值在于，初步評價新藥或新治療方案在7-14天期間的抗分枝桿菌活性。入組EBA試驗的患者應該是具有免疫能力的、耐藥風險或患肺外疾病風險低的初治成年患者，并且可以在完成EBA試驗后開始肺結核的標準治療。

b.評估聯合方案中試驗藥物的情況

試驗藥物對聯合方案的貢獻可以通過比較使用與不使用試驗藥物的聯合方案之間的EBA和其它生物標記物數據進行初步評估。藥物敏感性結核分枝桿菌患者可以接受含有或不含試驗藥物的標準方案治療。可以在耐藥的結核病患者中進行類似研究，但是在解釋結果時可能會有點困難，除非僅入組感染結核分枝桿菌且適合使用含有和不含有試驗藥物的開放性優化背景治療方案（Optimised background treatment, OBT）的患者。

在感染敏感性結核分枝桿菌患者中，可以用生物標記數據初步評估將標準方案中某組分替換為試驗藥物（即替換研究）的效果。替換研究可以評估與標準方案相比，加入試驗藥物是否可以提高聯合治療方案的療效，但是不能確定新藥物對療效的貢獻。

c.為確證性研究選擇試驗藥物的劑量方案

應根據在探索性研究中自治療起前2-4個月期間獲得的生物標記物數據，選擇確證性研究所要評價的劑量。建議在探索性研究中持續隨訪患者，因為治療后最長24個月內的數據可能會支持或推翻根據早期生物標記物數據提出的療效假設。

如果有意使用進行中的研究得出的數據來決定另一項研究的劑量方案選擇，那么應對進行中研究開展預先計劃的期中分析。與此相似，如果進行中研究的數據表明需要終止當前研究或其它進行中研究中的治療組，那么應在期中分析時按計劃進行無效性評估，同時以統計假設檢驗作為決定依據。(2)試驗人群

試驗人群應為成年肺結核患者，并包括耐藥性肺結核患者。(3)療效的考慮

主要療效指標為細菌學，次要療效指標為影像學和臨床癥狀體征。(4)安全性考慮

對臨床試驗中出現的任何臨床不良事件和實驗室檢查結果的異常均需詳細記錄，對其與研究藥物的關聯性進行評價，并對所有不良事件的嚴重程度進行判斷。應詳細記錄不良反應的處理經過，并訪視至恢復正常或基線水平為止。

對于化學結構或其藥理學特征與以往經批準的藥物有相似之處的新藥，由于可以預期會發生某些類型的反應，因此應當特別地監測這些反應。

研究者應當警惕罕見的或未預期的不良事件發生的可能性。由于肺結核患者通常都有一些合并癥，因此對于抗分枝桿菌研究用藥的安全性評估可能面臨諸多困難。此外，與其他抗分枝桿菌藥物（可能包括其他抗分枝桿菌研究用藥）或其他合并用藥的聯合使用，為肺結核治療藥物的安全性評估帶來了更多挑戰。如果參與臨床試驗的患者發生重度不良反應，一般建議同時停用包括研究用藥在內的所有結核病治療藥物，并

且每次僅用一種藥物重新開始治療，以檢驗哪一種藥物引起了這種不良反應。

在耐藥性結核分枝桿菌所致疾病的患者研究中，由于OBT中的藥物多變，對安全性數據的判讀變得比較復雜。但是，如果雙盲研究中兩個隨機治療組采用的OBT范圍具有可比性，對試驗藥物組和安慰劑組之間進行總體比較是可行的且能提供有用信息。如果數據量足夠，根據接受和沒有接受特定聯合給藥的患者之間的比較進行的探索性安全性分析也能夠提供有用信息。

藥敏性和耐藥性結核分枝桿菌感染患者的療程不同。如果在兩個人群中開展研究，應鑒別可能在治療的早期或晚期出現的任何不良反應。

在旨在驗證試驗聯合方案與標準方案的安全性獲益的研究中，應在方案中預先確定耐受性優效評估所依據的參數。2.確證性臨床試驗

所有旨在對療效評估進行確證性評價的研究應具有足夠的把握度來解決研究假設問題。根據既往非臨床和臨床研究中累積的數據，確證性研究可以對一個或多個試驗聯合方案（其中試驗藥物以不同劑量和/或療程給藥）進行研究。(1)試驗設計

a．優效性檢驗：所有患者均接受最佳抗分枝桿菌背景治療（根據可用的流行病學資料和體外藥敏試驗，預測有效），同時隨機加入研究用藥或匹配的安慰劑，如果試驗表明研究用藥聯合優化的背景治療方案優效于安慰劑聯合優化背景治療方案，或者將一種或多種研究用藥構成的治療方案與

某種標準治療方案相比較，研究用藥治療方案優效于標準治療方案，則可以證明研究用藥的療效。

b.非劣效性檢驗：用研究用藥取代由多種藥物構成的標準治療方案中的一種藥物。根據被取代藥物在標準治療方案中已知的量化及可靠作用，確定研究用藥治療組是否在可接受非劣效性界值范圍內，或者將給藥時間少于6個月的研究用藥或治療方案與給藥時間達到6個月的標準治療方案進行比較。如果該不足6個月的研究用藥治療方案的結果在6個月標準治療方案的預定界值范圍內，則可以證明其非劣效性。該界值是基于6個月標準治療方案給藥時間縮短時、已知的藥效衰減量確定的。

可能還有其他適用于肺結核治療的研究用藥的安全性和療效評估的試驗設計或上述試驗設計的其他變通設計。應該認識到，開發有益的肺結核治療用新藥的研究設計存在諸多挑戰。(2)試驗人群選擇

根據患者獲得的呼吸道樣本得到的結核分支桿菌陽性標本來確定，同時在獲得培養物和藥敏性試驗結果前可以對患者進行隨機化。研究方案中必須明確在獲得體外藥敏性試驗結果后應該如何處理這些患者，包括試驗的實施和結果的分析。任何在隨機化前為篩選受試者通過快速檢測方法得到的結核分枝桿菌檢測、抗酸桿菌形成或耐藥基因初步檢測的結果，應在入選后的某個時間通過更傳統的方式進行確認。

根據分離株的藥敏性和所采用的方法確定分類標準。參與任何一項研究的實驗室均應獲得結核病診斷和結核分枝桿菌耐藥性檢測方面的認證，且應使用相同的、經過驗證的方法。如可能，結果應在中心實驗室進行驗證。

明確說明有關確定肺結核程度所需的最基本的臨床、影像和實驗室檢查。

耐藥性肺結核患者試驗的改進策略包括：重點考慮入組耐藥性結核病患者、耐藥高度流行性地區患者、既往治療后復發的患者以及在接受標準藥物治療方案后疾病進展的患者。(3)患者入選和排除標準

推薦的肺結核患者入選標準如下：

? 通過涂片顯微鏡檢查或其他快速診斷試驗發現痰液樣本中含有抗酸桿菌；在患者入組時采集的痰液樣本中至少一個樣本的微生物學培養確診結核病。

? 影像學（Computed tomography, CT），檢查結果表明有活動性肺結核；例如，按照標準化的釋義標準，存在以下一種或多種情況： – 空洞性病變 – 浸潤性病變 – 肺門淋巴結病變 – 新的浸潤病變

? 以下至少2種體征或癥狀維持至少2周： – 咳痰 – 咳嗽

– 一次或多次咳血

– 發熱（如至少2次口腔溫度等于或高于38.0攝氏度）

– 胸痛 – 體重減輕 – 夜間盜汗

? 年齡一般為18歲及以上，其上限建議為65歲，性別不限； ? 受試者一般應無嚴重肝、腎、心血管及造血系統疾患；

采用快速診斷試驗有助于入組肺結核患者人群，也有利于判定是否具有藥物敏感性和耐藥性。臨床試驗可能有助于開發和評價新的診斷方法試驗。申辦方可以考慮在新藥或新的治療方案開發過程中對診斷方法進行評估。

推薦的排除標準如下：

? 針對當前的活動性結核病已經接受了2周或2周以上治療的患者（除非入組針對耐藥性肺結核的試驗，且基于臨床及微生物學檢查結果記錄為對治療缺乏反應）

? 有嚴重的并發疾病且可能影響轉歸評估的患者

? 正在使用其他藥物或患有其他疾病，有可能干擾研究藥物療效或安全性評價的患者(4)隨機化、分層和設盲

遵照CFDA指導原則，除非申辦方可以提供科學合理的解釋說明為何無法設盲，否則試驗應為隨機、雙盲設計。

申辦方應根據患者的HIV病毒感染狀態以及是否存在空洞性病灶對患者進行分層。在根據體外藥敏性試驗結果入組耐藥性肺結核患者的試驗中，可以通過分層解決患者耐藥數量的差異問題。研究方案中應討論分析對于分層隨機化的考慮。

如果研究方案中規定了可入組肺外結核病患者，那么應根據具體情況在患者進入研究時進行分層，或者單獨進行分析。(5)劑量選擇

在選擇III期臨床試驗評估的給藥方案時，申辦方應基于早期臨床試驗結果考慮劑量選擇。詳情參見PK/PD研究章節。(6)對照藥選擇

對照藥或背景方案的選擇在某種程度上取決于臨床試驗設計（試驗是為了證明藥物的優效性或非劣效性）和將入組試驗的患者人群（如感染藥物敏感型或耐藥型肺結核菌株的可能性）。一般來講，應選擇那些包含CFDA批準藥物并且代表標準治療的對照治療方案。對于主要目的是證明優效性的以耐藥結核病為主的試驗，根據流行病學信息和/或藥敏試驗結果，對照治療組應選擇一種優化背景治療方案。(7)療效終點

在肺結核臨床試驗中可采用以下療效終點

a.主要臨床療效終點:包括存活率以及治療期間和治療結束后12個月內的連續痰培養檢驗獲得的結核桿菌評價，次要終點包括影像學，癥狀以及復發率等。

b.替代終點：治療期間痰液培養未見結核桿菌生長。可通過治療期間痰液培養結核桿菌的陽轉陰轉化率來證明療效，無論是至轉化時間分析還是固定時間點（如在2個月時）的轉化率分析，都認為能夠合理預測臨床

獲益，并證明與現有治療方法相比，研究用藥能為患者提供有意義的治療獲益，能夠支持藥物批準。應在治療期間的特定時間點進行連續培養（如每2周或每個月）。至痰培養轉化時間是指至首次無結核桿菌生長的時間（經驗證，至少2次連續痰培養未見生長，每次痰培養間隔至少28天）。可以采用固體或液體培養基進行痰培養評估。

臨床成功是指存活患者已達到連續痰培養檢驗無結核桿菌生長、未復發肺結核、且在其他方面也不符合臨床失敗的定義。

臨床失敗是指出現以下一種或多種情況：

–治療期間發生研究方案定義的肺部疾病臨床進展或非預期手術干預;–試驗期間發現肺外部位有結核桿菌生長（除非基線時入選了肺外結核病患者）;–出現活動性結核病體征或癥狀，包括與基線結果相比影像學結果惡化，導致在隨訪期間再次進行抗分枝桿菌治療;–在治療或隨訪期間死亡：方案可以計劃將所有死亡情況計作治療失敗或將除明顯與結核分枝桿菌不相關的死亡病例以外的所有死亡計為治療失敗（例如因創傷死亡）。治療早期發生的死亡（例如在前4或6個月內）對多藥耐藥的結核病患者而言可能是特別重要的終點，因為盡管目前可以使用最佳定制治療方案，但是早期死亡率還是相當高的。

–在以下特定時間點的痰培養中發現結核桿菌生長（復發或再發）一般2年內：

? 試驗中規定的某特定時間點之后（一般為至少2次連續痰培養未見生長后的任意時間點，每次痰培養間隔至少28天）

? 未實現連續痰培養無結核桿菌生長，并導致改變抗分枝桿菌治療 c.其他終點考慮：在治療結束時大多數肺結核患者報告癥狀改善或消除。但是，某些特定患者人群的癥狀很難評估，例如合并感染HIV病毒的患者。盡管如此，如果在治療結束后的觀察期間無法采集患者的痰液樣本，可以借助定義明確且可靠的癥狀評估判定治療是否成功。可以根據患者報告的結果調查表進行癥狀的轉歸評價。(8)臨床試驗過程及評估時間 a.入組訪視

在入組訪視時獲得基線人口統計學信息、當前的藥物治療情況和全面體檢情況。此外，入組訪視還應包括以下內容：

? 肺結核的臨床體征和癥狀（如咳嗽，咳痰，咯血，發熱，胸痛，消瘦，盜汗等）。

? 實驗室基線評估，包括以下檢查：（1）全血細胞計數；（2）肝生化和功能檢查（如血清白蛋白、堿性磷酸酶、血清轉氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶、凝血酶原時間等）；（3）腎功能檢查（如血清肌酐、尿素氮等）及尿檢。

? 根據研究用藥和患者人群特征進行的包括如下一項或多項檢查的其他基線評估：（1）其他血清生化（如血糖、尿酸、磷、鉀、淀粉酶等）；（2）HIV血清學和CD4細胞計數（如HIV陽性）；（3）妊娠檢查（育齡期女性）；（4）十二導聯心電圖；（5）結核菌素皮試反應或干擾素釋放試驗。

? 用于評估肺部疾病范圍和嚴重程度的影像學結果（標準前位像至后位像及側胸片或CT掃描影像）。采用標準釋義準則描述的放射檢查結果可能是一個重要的分層標準（例如是否有空洞性病變）。

? 采用如下其中一項獲得的AFB涂片及結合分枝桿菌培養的痰液樣本：自發性咳痰、食鹽水引痰、支氣管鏡檢查。如適用，基線時應采用標準化方式采集定量培養樣本（如清晨引流單一痰樣或24小時合并痰樣）。b.治療期間和治療結束后的訪視

一般情況下，在治療開始的前幾個月內，應每周或每2周進行一次臨床評估，之后每月進行一次評估直至治療結束。試驗藥物治療結束后，大約每3個月進行一次評估，為期12個月。在每次訪視時，應根據具體情況評估體征和癥狀、不良反應及實驗室檢查結果。另外，還應實施有針對性體檢。

一般來講，在治療期間，應至少每個月采集痰液樣本進行AFB涂片和結核分枝桿菌培養。根據研究用藥的給藥方案和設計，在試驗的特定時期內可以縮短痰液樣本采集的間隔時間（如2周）。

在治療結束后的隨訪期間，如果患者在訪視時無法自主咳出痰液，申辦方應考慮其他方法獲取痰液（如痰液誘導）。(9)統計學考慮

一般來講，研究方案中應詳細描述統計分析計劃，明確試驗假設和分析方法。

主要療效分析應基于治療結束后12個月時達到臨床成功的患者比例差異（臨床成功的定義請參見“療效終點”章節）。

替代療效終點分析可基于治療期間痰液培養無結核桿菌生長的情況，一般為下述情況之一：（1）治療期間至痰培養無結核桿菌生長的時間；或（2）治療期間預設時間點的痰液培養無結核桿菌生長的比例。

正如“療效終點”一節所述，也可以考慮其他終點。

申辦方應考慮以下肺結核試驗分析集的定義：

? 安全性分析集：試驗期間接受至少一劑研究用藥的所有患者。? 意向治療（Intent-to-treat, ITT）分析集：所有隨機化的患者。

? 細菌學意向治療分析集（Microbiological intent-to-treat, micro-ITT）：治療前樣本結核桿菌培養呈陽性的所有隨機化患者。對于重點針對耐藥肺結核患者的試驗，申辦方可以選擇對治療前樣本中的結核桿菌耐藥分離株培養呈陽性的所有隨機化患者micro-ITT人群進行主要分析。? 符合方案分析集：治療前樣本培養呈陽性、且達到了研究方案規定依從性水平的所有隨機化患者（例如在隨訪訪視中）。

一般來講，在測定療效時最關注的分析集是ITT分析集。此外，還應在ITT分析集和符合方案分析集中評價療效結果的一致性。如果ITT分析集和符合方案分析集的療效結果具有顯著差異，應研究分析導致這些差異的原因。

在試驗期間應對所有患者進行追蹤，即使他們已經停用了研究用藥。對于患者和研究者來說，在治療期間和治療結束后的12個月內始終遵循研究方案的要求非常困難。研究者應在整個試驗過程中盡量避免患者失訪。在知情同意書中應向患者強調全程參與試驗的重要性，而且研究方案中也應明確如果患者未能參與試驗訪視應如何聯系。鑒于可能會發生數據缺失，研究方案中應說明在主要療效分析中如何解決數據缺失的問題。不同治療組中數據缺失的比例或原因失衡應該給予關注并在最終報告中進行詳細討論。

（七）說明書的考慮

臨床試驗與產品說明書密切相關，是說明書的撰寫基礎。說明書的【警告】、【適應癥】、【用法用量】、【不良反應】、【禁忌】、【注意事

項】、【特殊人群用藥】、【藥物相互作用】、【藥物過量】、【臨床試驗】以及【藥代動力學】等部分內容均需從完成的臨床試驗中獲取。

一般而言，只有臨床數據足以支持可觀的利益/風險比率、可以反映出感染的種類和嚴重程度的情況下，一個具體的適應癥才能被確認。

對于那些按照快速審批程序批準的藥物，適應癥與用途說明中應注明有關藥物效用限制和有關預期臨床療效任何不確定性的其他信息。未進行臨床試驗的目標適應癥不得納入說明書【適應癥】項。

說明書中推薦的【用法用量】應與關鍵性臨床試驗中使用的用法用量一致。【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】等部分內容則應來源于針對產品完成的所有臨床試驗及上市后的相應信息。

需要注意的是，在說明書中提供的體外微生物學數據僅供醫生用于比較抗結核藥物的體外抗菌活性，不能用于暗示藥品的有效性。

四、名詞解釋

耐多藥結核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）: 結核病患者感染的結核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）經體外藥敏試驗（Drug sensitive test, DST）證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。

廣泛耐藥結核病（extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB）: 結核病患者感染的Mtb經體外DST證實在耐多藥的基礎上至少同時對一種氟喹諾酮類和一種二線注射類抗結核藥物耐藥。

最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）：抑制細菌生長所需藥物的最低濃度，通常以MIC50和MIC90分別表示某種抗菌藥物抑制50％和90％受試菌生長所需的MIC。

五、參考文獻

1.World Health Organization: Global Tuberculosis Report, 20th edition.2015年.2.FDA: Approval for Sirturo(bedaquiline)as part of combination therapy to treat adults with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis.2012年12月28日.3.EMEA: AuthorizationforDeltyba(delamanid)to treat multi-drug resistant pulmonary tuberculosis.2014年4月28日.4.FDA: Guidance For Industry: Pulmonary Tuberculosis：Developing Drugs For Treatment.2013年11月.5.EMEA: Note For Guidance On Evaluation Of Medicinal Products Indicated For Treatment Of Bacterial Infections.2010年8月.6.CFDA:化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則.2005年7月.7.李家泰.臨床藥理學.人民衛生出版社.1998年2月第二版.8.CFDA:抗菌藥物臨床試驗技術指導原則.2015年4月 9.CFDA:藥物臨床試驗的一般考慮指導原則.2017年1月

第二篇：體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則

體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）

一、概述 體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。申請人應在符合要求的臨床單位，在滿足臨床試驗最低樣本量要求的前提下，根據產品臨床預期用途、相關疾病的流行率和統計學要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗方案，同時最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質量并對試驗結果進行科學合理的分析。臨床試驗報告是對臨床試驗過程、結果的總結，是評價擬上市產品有效性和安全性的重要依據，是產品注冊所需的重要文件之一。本指導原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產品具有發展快、專業跨度大、臨床預期用途各異的特點，不同臨床預期用途的產品的臨床試驗方法及內容不盡相同。申請人應根據產品特點及臨床預期用途，制定合理的臨床試驗方案。國家食品藥品監督管理總局也將根據體外診斷試劑發展的需要，適時修訂本指導原則。

二、臨床試驗的基本原則

（一）基本要求 1

1．必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則。倫理考慮：研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可不提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書，但臨床研究者應提供有關倫理事宜的說明。

2．受試者的權益、安全和意志高于臨床試驗的需要。

3．為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。4．臨床前研究結果支持進行臨床試驗。

（二）臨床試驗機構及人員的要求 1．體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可。2．申請人應根據產品特點及其預期用途，綜合不同地區人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有與試驗用體外診斷試劑相適應的專業技術人員，及儀器設備，并能夠確保該項試驗的實施。3.申請人應當在臨床試驗前制定文件明確各方的職責分工，與各臨床試驗機構協商制定統一的臨床試驗方案，按 2

照臨床試驗方案組織制定標準操作規程，并組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓，以確保臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑操作的一致性，并在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。

4．在臨床試驗開始前，申請人應與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗，使其熟悉并掌握該產品所適用的儀器、操作方法、技術性能等，以最大限度地控制試驗誤差。5．在臨床試驗過程中，申請人應考慮吸收流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等方面專業人員（或知識），以保證臨床試驗科學、合理的開展。

三、臨床試驗設計原則

（一）臨床試驗方案 開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風險、預期用途等特性，組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內容： 1.一般信息； 2.臨床試驗的背景資料； 3.試驗目的； 4.試驗設計； 5.評價方法； 6.統計方法； 7.對臨床試驗方案修正的規定； 3 8.臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）； 9.數據處理與記錄保存。

（二）試驗方法 1．新研制體外診斷試劑的臨床試驗

1.1 對于新研制體外診斷試劑而言，選擇適當的受試者，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的金標準進行盲法同步比較。對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等的體外診斷試劑，在進行與金標準的比較研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應明確受試者的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。

1.2 金標準的確定 金標準是指在現有條件下，公認的、可靠的、權威的診斷方法。臨床上常用的金標準有組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定以及長期隨訪所得的結論等。1.3受試者的選擇 受試者應包括兩組：一組是用金標準確定為有某病的病例組，另一組是有證據證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同性別，不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對 4

照組應包括確定無該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。1.4同步盲法測試 經金標準確定的病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測，將檢測結果與金標準判定的結果進行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結果與金標準判斷結果符合或差異程度的統計學指標，再根據這些指標對試驗用體外診斷試劑進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結果時，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證臨床試驗結果真實可靠的關鍵。

2．“已有同品種批準上市”產品的臨床試驗 選擇已上市產品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產品等效。2.1 對比試劑的選擇 在采用已上市產品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質量較好的產品。同時應充分了解所選擇產品的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區間等，以便對試驗結果進行科學的分析。2.2受試者的選擇原則同1．3。2.3對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用金標 5

準或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。3.關于變更申請中產品臨床試驗方法 根據變更情況可能對產品性能帶來的影響，采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行對比試驗，證明變更后產品與對比試驗產品等效。4．關于進口注冊產品臨床試驗方法

對于進口注冊產品，由于目標人群種屬和地域的改變，可能影響產品的某些主要技術指標和有效性。申請人或臨床研究者應考慮不同國家或者地區的流行病學背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區間等諸多因素，在中國境內進行具有針對性的臨床試驗。

（三）臨床試驗樣本量 申請人或臨床研究者應根據產品臨床預期用途以及與該產品相關疾病的臨床發生率確定臨床試驗的樣本量，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。各臨床試驗機構樣本量和陽性樣本比例應基本一致。罕見病及用于突發公共衛生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。

1．一般要求

1.1第三類產品：臨床試驗的總樣本數至少為1000例。1.2第二類產品：臨床試驗的總樣本數至少為200例。6 2．特殊要求 2.1采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。2.2與麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.3 流式細胞儀配套用體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為500例。2.4 免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，臨床試驗總樣本數至少為1000例;臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監測、預后相關標志物,臨床試驗總樣本數至少為500例。2.5 用于血型檢測相關的體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為3000例。

2.6新研制體外診斷試劑產品的臨床試驗樣本量要求同第三類產品。

2.7 變更事項相關的臨床試驗:涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的樣本類型等變更事項，第三類產品臨床試驗總樣本數至少為200例,第二類產品臨床試驗總樣本數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽性判斷值或參考區間的變化及增加臨床適應癥等變 7

更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。

2.8 國家食品藥品監督管理總局制定發布的體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數有規定的，應參照相應指導原則確定樣本數。

（四）臨床試驗方案簽章要求 由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（簽章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章、倫理委員會（牽頭單位）蓋章。如該臨床試驗無需倫理委員會同意，應當由臨床試驗機構中的牽頭單位提供有關倫理事宜的說明并簽章。

四、關于臨床試驗報告的撰寫 臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對試驗實施過程進行條理分明的描述，應該包括必要的基礎數據和統計分析方法。

申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及內容如下：

（一）首篇 首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分內容。1．封面標題 8

包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、試驗機構（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。2．目錄 列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。3．研究摘要

對臨床試驗情況進行簡單的介紹。4．試驗研究人員 列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學分析的負責人、臨床試驗報告的撰寫人。5．縮略語 臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

（二）正文內容和報告格式

1．基本內容 1.1引言 介紹與臨床試驗產品有關的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等； 9

（4）國內、外已批準上市產品的應用現狀等。說明申請人和臨床試驗機構間的合作關系。1.2 研究目的 說明本臨床試驗所要達到的目的。1.3 試驗管理 對試驗管理結構的描述。管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及試驗中發生的問題及其處理措施等。1.4 試驗設計 1.4.1 試驗總體設計及方案的描述 試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。1.4.2 試驗設計及試驗方法選擇 試驗設計中應包括以下內容：（1）樣本量及樣本量確定的依據。（2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。（3）樣本采集、保存、運輸方法等。（4）金標準或對比試劑的確立。（5）臨床試驗用所有產品的名稱、規格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。10

（6）質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。

（7）臨床試驗數據的統計分析方法。

（8）試驗過程中方案的修改。一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。1.5臨床試驗結果及分析

1.6 討論和結論 2．有關臨床試驗中特別情況的說明 3．附件 3.1臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及 注冊批準情況3.2臨床試驗中的所有試驗數據（需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章）。

3.3主要參考文獻。3.4 主要研究者簡歷。

3.5 申請人需要說明的其他情況等。

五、名詞解釋 試驗用體外診斷試劑，是指臨床試驗中對其安全性、有效性進行確認或者驗證的擬申請注冊的體外診斷試劑。11

臨床試驗方案，是指有關臨床試驗的題目、目的、設計、方法學、統計學考慮和組織等文件，通常也包括試驗的背景、理論基礎。研究者，是指負責在一個臨床試驗機構中實施臨床試驗的人，如果在一個臨床試驗機構中是由一組人員實施試驗的，則研究者指的是這個組的負責人，也稱主要研究者。受試者，是指被招募參加臨床試驗的個人，既可以是臨床試驗中接受試驗用體外診斷試劑檢測的人員，也可以是對照人員。知情同意，是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者確認自愿參加該項臨床試驗的過程，必須以簽名和注明日期的知情同意書作為證明文件。知情同意書，是指每位受試者表示自愿參加某一試驗的證明性文件。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他診療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后自愿表達其同意參加某項臨床試驗。倫理委員會，是指在臨床試驗機構內由醫學專業人員、非醫學專業人員組成的獨立機構，其職責是對臨床試驗的科學性和倫理進行審議，具體來說就是對臨床試驗方案進行審批，對研究人員資格、設施設備以及知情同意的方法等進行審議并提出相關意見，以保證受試者安全、健康和權益得到 12

充分保護。標準操作規程，是指為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規程。13

第三篇：6.《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》(國食藥監械2014年第16號)2014.10.1施行

CFDA關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告（2014年第16號）

為指導體外診斷試劑的臨床試驗工作，根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號），國家食品藥品監督管理總局組織制定了《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》，現予發布。自2014年10月1日起，原國家食品藥品監督管理局發布的《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》（國食藥監械〔2007〕240號）廢止。

特此通告。

附件：體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則 2014年 體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則

一、概述

體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。

申請人應在符合要求的臨床單位，在滿足臨床試驗最低樣本量要求的前提下，根據產品臨床預期用途、相關疾病的流行率和統計學要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗方案，同時最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質量并對試驗結果進行科學合理的分析。臨床試驗報告是對臨床試驗過程、結果的總結，是評價擬上市產品有效性和安全性的重要依據，是產品注冊所需的重要文件之一。

本指導原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產品具有發展快、專業跨度大、臨床預期用途各異的特點，不同臨床預期用途產品的臨床試驗方法及內容不盡相同。申請人應根據產品特點及臨床預期用途，制定合理的臨床試驗方案。國家食品藥品監督管理總局也將根據體外診斷試劑發展的需要，適時修訂本指導原則。

二、臨床試驗的基本原則

（一）基本要求

1．臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則,必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。

2．受試者的權益、安全和健康必須高于科學和社會利益。

3．為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。

4．臨床前研究結果支持進行臨床試驗。

（二）臨床試驗機構及人員的要求

1.第三類體外診斷試劑申請人應當選定不少于3家（含3家）、第二類體外診斷試劑申請人應當選定不少于2家（含2家）臨床試驗機構，按照有關規定開展臨床試驗。

2．體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可。

3．申請人應根據產品特點及其預期用途，綜合不同地區人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有與試驗用體外診斷試劑相適應的專業技術人員及儀器設備，并能夠確保該項試驗的實施。

4.申請人應當在臨床試驗前制定文件明確各方的職責分工，與各臨床試驗機構協商制定統一的臨床試驗方案，按照臨床試驗方案組織制定標準操作規程，并組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓，以確保臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑操作的一致性，并在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。

5．在臨床試驗開始前，申請人應與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗，使其熟悉并掌握該產品所適用的儀器、操作方法、技術性能等，以最大限度地控制試驗誤差。

6．在臨床試驗過程中，申請人應考慮吸收流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等方面專業人員（或知識），以保證臨床試驗科學、合理地開展。

三、臨床試驗設計原則

（一）臨床試驗方案

開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風險、預期用途等特性，組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內容：

1.一般信息（包括產品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申請人相關信息等）； 2.臨床試驗的背景資料； 3.試驗目的； 4.試驗設計； 5.評價方法； 6.統計方法；

7.對臨床試驗方案修正的規定；

8.臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；

9.數據處理與記錄保存;10.其他需要說明的內容。

（二）試驗方法

1．新研制體外診斷試劑的臨床試驗

1.1 對于新研制體外診斷試劑而言，選擇適當的受試者，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進行盲法同步比較。

對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等用途的體外診斷試劑，在進行與“金標準”的比較研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應明確受試者的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。1.2 “金標準”的確定。

“金標準”是指在現有條件下，公認的、可靠的、權威的診斷方法。臨床上常用的“金標準”有組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定、長期隨訪所得的結論及臨床常用的其他確認方法等。

1.3受試者的選擇。

受試者應包括兩組：一組是用“金標準”確定為有某病的病例組，另一組是經“金標準”確定或有臨床證據證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同性別、不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對照組應包括確定無該病的患者，及易與本病相混淆疾病的病例。1.4同步盲法測試。

經“金標準”確定的病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測，將檢測結果與“金標準”判定的結果進行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結果與“金標準”判斷結果符合或差異程度的統計學指標，再根據這些指標對試驗用體外診斷試劑進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結果時，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證臨床試驗結果真實可靠的關鍵。

2．“已有同品種批準上市”產品的臨床試驗

選擇已上市產品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產品等效。

2.1 對比試劑的選擇。

在采用已上市產品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質量較好的產品。同時應充分了解所選擇產品的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區間等，以便對試驗結果進行科學的分析。2.2受試者的選擇原則同1.3。

2.3對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。

3.關于變更申請中涉及的產品臨床試驗方法

根據變更情況可能對產品性能帶來的影響，采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行對比試驗，證明變更后產品與對比試驗產品等效。

4．關于進口注冊產品臨床試驗方法

對于進口注冊產品，由于目標人群種屬和地域的改變，可能影響產品的某些主要技術指標和有效性。申請人或臨床研究者應考慮不同國家或者地區的流行病學背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區間等諸多因素，在中國境內進行具有針對性的臨床試驗。

（三）臨床試驗樣本量

申請人或臨床研究者應根據產品臨床預期用途以及與該產品相關疾病的臨床發生率確定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。

罕見病及用于突發公共衛生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。

1．一般要求

1.1第三類產品：臨床試驗的總樣本數至少為1000例。

1.2第二類產品：臨床試驗的總樣本數至少為200例。

2．特殊要求

2.1采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.2與麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.3 流式細胞儀配套用體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.4 免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，臨床試驗總樣本數至少為1000例;臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監測、預后相關的標志物,臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.5 用于血型檢測相關的體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為3000例。

2.6新研制體外診斷試劑產品的臨床試驗樣本量要求同第三類產品。

2.7 變更事項相關的臨床試驗:涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，第三類產品臨床試驗總樣本數至少為200例,第二類產品臨床試驗總樣本數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽性判斷值或參考區間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。

2.8 國家食品藥品監督管理總局制定發布的體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數有規定的，應參照相應指導原則確定樣本數。

（四）臨床試驗方案簽章要求

由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（簽章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章。

四、關于臨床試驗報告的撰寫 臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對試驗實施過程進行條理分明的描述，應該包括必要的基礎數據和統計分析方法。

申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及內容如下：

（一）首篇

首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分內容。

1．封面標題

包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。

2．目錄

列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。

3．研究摘要

對臨床試驗情況進行簡單的介紹。

4．試驗研究人員

列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學負責人、臨床試驗報告的撰寫人。

5．縮略語

臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

（二）正文內容和報告格式

1．基本內容 1.1引言。

介紹與臨床試驗產品有關的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等；（4）國內外已批準上市產品的應用現狀等。說明申請人和臨床試驗機構間的合作關系。

1.2 研究目的。

說明本臨床試驗所要達到的目的。

1.3 試驗管理。

對試驗管理結構的描述。

管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及試驗中發生的問題及其處理措施等。

1.4 試驗設計。

1.4.1 試驗總體設計及方案的描述。

試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。

1.4.2 試驗設計及試驗方法選擇。試驗設計中應包括以下內容：（1）樣本量及樣本量確定的依據。

（2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。（3）樣本采集、保存、運輸方法等。（4）“金標準”或對比試劑的確立。

（5）臨床試驗用所有產品的名稱、規格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。

（6）質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。

（7）臨床試驗數據的統計分析方法。

（8）試驗過程中方案的修改。

一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。1.5 臨床試驗結果及分析。

1.6 討論和結論。

2．有關臨床試驗中特別情況的說明

3．附件

3.1 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及注冊批準情況。

3.2 臨床試驗中的所有試驗數據，需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

3.3主要參考文獻。

3.4 主要研究者簡歷。3.5 申請人需要說明的其他情況等。

五、名詞解釋

試驗用體外診斷試劑，是指臨床試驗中對其安全性、有效性進行確認或者驗證的擬申請注冊的體外診斷試劑。

臨床試驗方案，是指有關臨床試驗的題目、目的、設計、方法學、統計學考慮和組織等文件，通常也包括試驗的背景、理論基礎。研究者，是指負責在一個臨床試驗機構中實施臨床試驗的人，如果在一個臨床試驗機構中是由一組人員實施試驗的，則研究者指的是這個組的負責人，也稱主要研究者。

受試者，是指被招募參加臨床試驗的個人，既可以是臨床試驗中接受試驗用體外診斷試劑檢測的人員，也可以是對照人員。知情同意，是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者確認自愿參加該項臨床試驗的過程，必須以簽名和注明日期的知情同意書作為證明文件。

知情同意書，是指每位受試者表示自愿參加某一試驗的證明性文件。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他診療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后自愿表達其同意參加某項臨床試驗。

倫理委員會，是指在臨床試驗機構內由醫學專業人員、非醫學專業人員組成的獨立機構，其職責是對臨床試驗的科學性和倫理進行審議，具體來說就是對臨床試驗方案進行審批，對研究人員資格、設施設備以及知情同意的方法等進行審議并提出相關意見，以保證受試者安全、健康和權益得到充分保護。

標準操作規程，是指為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規程。