第一篇：醫療器械臨床試驗中的統計學問題

醫療器械臨床試驗中的統計學問題

《醫療器械臨床試驗規定》第十四條要求，醫療器械臨床試驗方案應當針對具體受試產品的特性，確定臨床試驗例數、持續時間和臨床評價標準，使試驗結果具有統計學意義。因此，醫療器械臨床試驗中的統計學問題是至關重要的，主要體現在以下幾個方面：

（一）試驗的數據管理

為了保證臨床試驗的質量，申辦者應指派有經驗的監查員對臨床試驗的全過程進行監控。監查員在研究者和數據管理員之間起著橋梁作用。為了保證數據的可溯源性，應做好以下幾點工作：

1、對每一臨床試驗的所有受試者，均應建立原始觀察記錄表（如病歷）和一式三聯、無碳復寫的病例報告表（CRF）。

2、在試驗實施過程中的每次隨訪后，研究者要及時、準確、完整、無誤清晰地填寫病例報告表。試驗結束后，病例報告表的原件應由監查員送交數據管理員，其余兩份復印件分別由研究者和申辦者各執一份，以便在試驗監查及數據管理發現錯誤時對CRF進行及時、有效的修改和更正。

3、數據管理員應根據病例報告表建立數據庫，并保證數據庫運行的正確性。

對于研究時間很長、隨訪次數很多的臨床試驗，為了早日發現臨床試驗實施及CRF填寫中的問題、縮短數據管理和統計分析的時間，可以采取每完成一次隨訪送一次CRF到數據管理和統計分析機構的做法。

4、數據管理員還應對每一份病例報告表進行初步審核（目視檢查）。初步審核通過后，由兩名計算機數據錄入人員分別獨立地將病例報告表輸入數據庫中（兩遍錄入），并用軟件對兩遍錄入的結果進行比較（兩遍核對的原則）。如果兩個數據庫中數據不一致，需對照原始病例報告表查出原因，進行范圍和邏輯檢查。

只有在試驗的全過程進行了嚴格的質量控制，才能建立高質量數據庫，完成試驗計劃并達到最初的目的。

5、臨床統計學專家應根據臨床試驗方案和病歷報告表，采用國內外公認的標準統計方法和統計分析軟件對數據進行分析，并寫出統計分析報告，以便提供給研究者作為撰寫臨床試驗報告的依據。

（二）樣本量的計算

臨床試驗的目的是在目標人群的樣本中收集有關醫療器械安全性和有效性的證據，然后用統計分析將試驗結論推廣到真實世界中與試驗人群具有相同特征的全部人群。因此，必須選擇有代表性的樣本進行臨床試驗，才能保證得到科學、有效的結論。

通常，為了評價試驗器械的有效性和安全性，應分別基于主要療效評價指標或安全指標計算樣本量，取其大者作為臨床試驗樣本量。

但是，基于安全性評價指標計算得出的樣本量往往很大，對于目前國內廠家實力，臨床試驗難以實施。因此，目前國內醫療器械臨床試驗的樣本量計算往往基于主要療效評價指標。樣本量計算時，首先應基于研究目的建立研究假設。研究假設分為零假設（或無效假設）和備擇假設。例如，如果研究問題是“對于某個疾病，用試驗器械治療后，試驗器械組療效

優于對照組嗎”? 針對該問題的兩個假設是：

1、零假設H0。治療組療效不如對照組療效。

2、備擇假設H1。治療組療效優于對照組療效。

實施者和研究者的目的就是要否定零假設，接受備擇假設，即治療組療優于對照組療效，并將從樣本得出的結論推斷到總體。

在上述統計推斷過程中，可能會犯兩類決策錯誤，分別是Ⅰ類錯誤（也稱為α錯誤或假陽性錯誤）和Ⅱ類錯誤(也稱為β錯誤或假陰性錯誤)。我們通常將α叫做顯著性水平，把1-β定義為檢驗效能，或把握度。

一般而言，臨床試驗中對Ⅰ類錯誤和Ⅱ類錯誤的大小是有明確規定的。通常情況下，α不得超過5%（0.05），β不應大于20%(把握度不得低于80%)。

在用于假設檢驗的樣本量計算中，不但要用到上述兩個錯誤概率，還應考慮檢驗的類型(有效、非劣效或等效)，進行非劣效或等效試驗時必須指明有臨床意義的治療組與對照組療效的差值，即：由臨床專家確定的具有顯著臨床意義的結果變量間的差別。

總而言之，樣本的大小通常按照受試產品具體的特性、主要療效評價指標及其參數來確定。應將樣本量及其計算依據寫在臨床試驗方案中。一般來說，進行樣本量計算時，統計量應參照對照組已公開發表的國內外文獻資料、國際標準、行業標準、部標或待測產品預試驗的結果來估算。

（三）偏倚的控制

偏倚又稱偏性，指在臨床試驗方案設計、實施及統計分析評價結果時，有關影響因素所致的系統誤差，使得器械療效或安全性的評價偏離真值。偏倚干擾得出正確的結論，在臨床試驗的全過程中均需防范其發生。有以下兩個重要的控制措施：

1、隨機化

多中心臨床試驗中，應采用中心隨機的方法，即保證各研究中心內的治療組與對照組是均衡可比的。隨機分配表應由統計學專業人員使用國內外公用的統計分析軟件產生，且具有可重現性。隨機分配表是用文件形式寫出的對受試者的處理安排，即處理的順序表。

2、盲法

臨床試驗的盲法根據設盲的程度不同分為雙盲、單盲和非盲（開放）。所需要的設盲程度取決于潛在偏性的強度和嚴重性。單盲設計使病人不知道自己進入的是治療組還是對照組；雙盲設計使病人和研究者都不知道那一組是治療組。

醫療器械臨床試驗由于倫理、可操作性或器械的特殊性，經常無法進行盲法試驗，此時可進行非盲的臨床試驗。但是，無論是單盲或非盲的臨床試驗，均應制定相應的控制試驗偏倚的措施，使可能的偏倚達到最小。

（四）統計分析方法

臨床試驗中數據分析所采用的統計分析方法和統計分析軟件是國內外公認的，統計分析應建立在正確、完整的數據基礎上，應根據研究目的、試驗方案和觀察指標選擇正確的統計方法。一般可概括為以下幾個方面：

1、描述性統計：一般多用于人口統計學資料、基線資料和安全性資料，包括對主要指標和次要指標的統計描述。如：指出均數、標準差、最大值、最小值、中位數、百分率等。

2、計量資料：采用T檢驗、秩和檢驗等方法進行。

3、計數資料：采用卡方檢驗、校正卡方檢驗、Fisher精確檢驗等。

（五）統計分析報告

臨床試驗結束后，為了給研究者撰寫臨床試驗總結報告提供依據，應將收集臨床試驗數據的病例報告表送交專業的數據管理和統計分析機構，以便對研究結果進行統計分析。專業的數據管理和統計分析機構除對各分中心數據進行統計分析外（國家藥監局5號令要求），還應將所有各中心的數據合并在一起進行統計分析，并寫出總結統計分析報告。統計分析報告中主要包括描述統計分析結果的表格和圖形。

對器械進行有效性評價時，應給出每個觀察時間點（隨訪點）的描述性統計分析結果。列出檢驗統計量、P值。例如，兩治療組t檢驗結果中應包含每組人數、均值、標準差、中位數、最小值、最大值、兩組比較的t值和P值。對于多中心臨床試驗，療效評價時應調整中心效應和基線效應（如果基線變量組間不均衡）。

器械的安全性評價，主要以描述性統計分析為主，包括使用器械情況（使用器械持續時間等）、不良事件發生率及不良事件的具體描述（包括不良事件的類型、嚴重程度、發生及持續時間、與試驗器械的關系等）；試驗前后實驗室化驗值的變化情況，特別是試驗前正常、試驗后異常且有臨床意義的情況；異常改變及其與試驗用器械的關系及隨訪結果等。必要時可進行組間差異的顯著性檢驗。

第二篇：醫療器械臨床試驗流程

醫療器械臨床試驗流程（2011。4。7）

雖然從事臨床試驗已經有一段時間，但最近轉到器械這塊。雖然說同是臨床試驗工作性質也差不多。但是藥物與器械細節上還是有很多不一樣的地方。最近從工作與學習過程中總結了一下醫療器械臨床試驗的過程。如有不全面望專家們多多指教.一． 醫療器械臨床試驗的概述：

（一）醫療器械分類

第一類是指，通過常規管理足以保證其安全性、有效性的醫療器械。第二類是指，對其安全性、有效性應當加以控制的醫療器械。第三類是指，植入人體；用于支持、維持生命；對人體具有潛在危險，對其安全性、有效性必須嚴格控制的醫療器械。

備注：申請第二類、第三類醫療器械注冊，應當提交臨床試驗資料。

（二）醫療器械臨床試驗分類：

醫療器械臨床試驗分醫療器械臨床試用和醫療器械臨床驗證 1．醫療器械臨床試用是指通過臨床使用來驗證該醫療器械理論原理、基本結構、性能等要素能否保證安全性有效性。

2．醫療器械臨床驗證是指通過臨床使用來驗證該醫療器械與已上市產品的主要結構、性能等要素是否實質性等同，是否具有同樣的安全性、有效性。二． 醫療器械臨床試驗的前提條件（5號令）：

（一）該產品具有復核通過的注冊產品標準或相應的國家、行業標準；

（二）該產品具有自測報告；

（三）該產品具有國務院食品藥品監督管理部門會同國務院質量技術監督部門認可的檢測機構出具的產品型式試驗報告，且結論為合格；（此報告有效期是半年，意思也就是你取得此報告后半年內啟動此項目試驗）

（四）受試產品為首次用于植入人體的醫療器械，應當具有該產品的動物試驗報告；

其它需要由動物試驗確認產品對人體臨床試驗安全性的產品，也應當提交動物試驗報告。

二.醫療器械臨床試驗審批所需材料: 1.醫療器械生產企業法人營業執照（副本）復印件； 2.醫療器械生產許可證復印件； 3.產品使用說明書

4.醫療器械注冊產品標準或相關國家及行業標準復印件 5.醫療器械自測報告；

6.國家指定檢測部門出具的醫療器械質量檢測報告復印件； 7.產品動物實驗報告;8.醫療器械臨床試驗須知； 9.醫療器械臨床試驗方案；

10.醫療器械臨床試驗病例觀察表(CRF)； 11.醫療器械臨床試驗知情同意書；

12.進口器械需提供原生產地注冊批文及進口醫療器械注冊證書復印件；(如不是進口可免去)；

13.醫療器械臨床試驗實施者誠信承諾書;14.第二、三類醫療器械生產企業須提供質量管理體系認證證書復印件； 15.風險管理報告;16.研究者手冊.(有一些基地是需要的)

第三篇：醫療器械臨床試驗合同書

合同編號：

醫療器械臨床試驗合同書

試驗產品名稱：

甲方（申辦者）： 乙方（研究者）：

醫療器械臨床試驗合同書

甲方（申辦者）： 乙方（研究者）：

甲、乙雙方依據《中華人民共和國民法通則》、《中華人民共和國合同法》、國家食品藥品監督管理局《醫療器械臨床試驗規定》及其他現行法律法規，在平等自愿、協商一致的基礎上，簽訂本合同以共同遵守。

第一條 實驗目的

甲、乙雙方一致同意，對 進行臨床試驗，目的是驗證 的安全性和有效性，以及對該支架的輸送系統進行評價。

第二條 試驗時間

本產品臨床試驗時間從 年 月 日起至 年 月 日止。

第三條 甲方權利和義務

1、申請、組織臨床試驗

（1）提供有效的該產品復核通過的注冊產品標準或相應的國家和/或行業標準、產品自測報告、國務院食品藥品監督管理部門會同國務院質量技術監督部門認可的檢測機構出具的產品形式試驗合格報告、動物試驗報告、《醫療器械臨床試驗須知》及臨床試驗需要的其他文件。

（2）選定臨床試驗專業和臨床試驗人員。

（3）與臨床試驗人員共同研究并簽署醫療器械臨床試驗方案并提交倫理委員會審批。

（4）在獲得倫理委員會批件后開始按試驗方案（見附件）和《醫療器械臨床試驗規定》組織臨床試驗。

2、免費向乙方提供受試產品。

3、負責對臨床試驗人員進行培訓，培訓內容包括：（1）詳細閱讀和了解試驗方案的內容。

（2）了解并熟悉試驗產品的性質、作用、療效及安全性。

（3）嚴格按照臨床試驗方案和《醫療器械臨床試驗規定》的規定執行。

4、負責建立臨床試驗的質量控制和質量保證系統。需要時甲方可對臨床試驗進行稽查，以保證試驗數據的可靠性及試驗質量。

5、與乙方共同處理所發生的嚴重副作用及不良事件。及時向受理醫療器械注冊申請的省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門和國家食品藥品監督局報告，同時向進行該醫療器械臨床試驗的其他醫療機構通報。

6、提前終止或暫停臨床試驗前，應當通知乙方、乙方倫理委員會和受理醫療器械注冊申請的省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門和國家食品藥品監督局，并說明理由。

7、向受理醫療器械注冊申請的省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門和國家食品藥品監督局遞交試驗的總結報告。

8、甲方對參加本臨床試驗發生與試驗器械有關的受試者，承擔其治療的費用及相應的經濟補償。

9、甲方負責監督、監查工作。如果監察員在監察過程中未發現問題或未反饋給乙方，則視為甲方認可乙方試驗工作。甲方如果未盡責任，試驗過程中未發現問題，直到臨產試驗結束后或上報資料后出現問題，不管任何原因，甲方絕不和乙方對峙到法庭（院），也絕不上訴乙方。

10、本合同的試驗產品獲得注冊后，甲方應及時通知乙方，并寄送證書復印件。

第四條 乙方權利和義務

1、及時向倫理委員會遞交臨床試驗方案和知情同意書。

2、為臨床試驗人員提供充分的時間，以使其在方案規定的期限內完成臨床試驗。

3、選擇足夠數量并符合試驗方案入選標準的受試者進行臨床試驗。

4、根據臨床試驗方案，乙方負責完成臨床觀察病例。

5、乙方負責向受試者說明倫理委員會同意的有關試驗詳細情況，并獲得知情同意書。

6、乙方應遵循臨床試驗方案預期的臨床試驗進度和完成日期。

7、乙方將嚴格按臨床試驗方案進行試驗，實事求是地報告試驗產品的試驗數據。

8、乙方負責作出與臨床試驗相關的醫療決定，保證受試者在試驗期間出現副作用不良事件時得到適當的治療。發生嚴重副作用應在二十四小時內報告受理醫療器械注冊申請的省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門和國家食品藥品監督局、甲方和乙方倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期。

9、乙方應保證將數據準確、完整、及時、合法地載入試驗報告中。

10、負責撰寫臨床試驗總結（小結）報告，臨床試驗人員簽名并注明日期，乙方蓋章后交甲方。

11、若因試驗產品的不良反應、療效等問題而中斷臨床試驗，乙方不承擔任何責任。

12、乙方提前終止或暫停臨床試驗時必須通知甲方、受試者、倫理委員會和國家食品藥品監督管理局，并闡明理由。

13、因不可抗力所造成的一切損失乙方不負任何責任。

14、試驗產品獲得注冊后，乙方有權發表臨床試驗相關論文。

15、乙方只對本協議負責，本協議以外的相關責任及損失全部由申辦方負責。

第五條 付費方式

試驗費：按入選病例數計算，乙方醫院計劃共入選 例，每例 元，試驗費共計 元。費用于臨床試驗前支付一半，另一半按實際入組的有效病例數，扣除已支付的試驗費后于試驗結束總結報告蓋章前付清余款。受試者符合入選標準且經過冠脈支架介入治療及相應的臨床檢查，并完成相應隨訪的即為有效病例。

第六條 違約責任

合同一經簽訂，即發生法律約束力，雙方都應遵照執行。如一方違約，應賠償守約方由此造成的所有損失。

第七條 保密條款

雙方一致同意，對本合同的內容保守秘密；不經另一方允許，任何一方不得將本合同內容透露給第三人。

第八條 其他

1、根據《醫療器械臨床試驗規定》的規定，雙方為對方保存臨床試驗文件提供便利。

2、雙方保持密切聯系，及時回應對方的要求，共同研究、協商、處理臨床試驗中發生的問題。

3、本合同未盡事宜，雙方可簽訂補充協議，補充協議與本合同具有同等法律效力。

4、本合同一式四份，甲方兩份，乙方兩份，具有同等法律效力。

5、本合同自雙方簽字蓋章之日起生效，若不能在同一天簽字并蓋章，以后簽字并蓋章一方的日期為本合同生效日。

甲方： 乙方：

授權代表（簽字）： 主要研究者（簽字）： 單位蓋章 機構蓋章

年 月 日 年 月 日

第四篇：醫療器械臨床試驗研究者手冊

研究者手冊模板

研究者手冊（Investigator's Brochure）是有關試驗用器械在進行人體研究時已有的臨床與非臨床資料。它必須包含到某一時間為止對受試器械的所有研究資料，通常也包括相似器械的材料。

臨床研究資料手冊主要用作：

1．給研究負責人提供所有有關被試器械的信息及研究結果。

2．作為受試器械已獲得正式核準的標志。

3．包括所有最新的對受試器械所作研究的總結，這可用于新藥臨床試驗或器械上市許可證的申請。

研究者手冊的內容通常包括如下內容：

1． 封面頁：包括器械名稱，公司名稱，完槁或更新日期以及資料整理者姓名；

2． 目錄：列出所有的標題及副標題以及相應的頁碼；

3． 保密聲明；

4． 試驗用醫療器械基本信息。至少應當包括：試驗用醫療器械的名稱；研究者手冊的版本和日期，若有修訂，應當提供適當的修訂歷史概述；試驗用醫療器械的申辦者或生產企業名稱和地址。

5.試驗用醫療器械的概要說明。至少應當包括：（1）.試驗用醫療器械的特點、結構組成及圖示、作用機理、規格型號及劃分等相關信息，以便能夠全面識別和追溯試驗用醫療器械；

（2）.試驗用醫療器械的適用范圍、預期用途，包括所建議的臨床適應癥和禁忌癥、預定的使用人群；

（3）.試驗用醫療器械中所用材料的介紹，尤其是與組織或體液接觸的試驗用醫療器械材料，包括藥械結合產品、人和/或動物組織或它們的衍生物或其他生物活性物質的詳情；

（4）.試驗用醫療器械安裝和使用說明及標簽樣稿和樣品（圖片），包括必要的儲存和處理要求，使用前安全性和性能檢查以及使用后要采取的有關措施等；

（5）.使用試驗用醫療器械所必需的培訓；

（6）.在使用試驗用醫療器械的過程中可能涉及的必要醫療措施說明。6.支持試驗用醫療器械預期用途和臨床試驗設計理由的概要和評價，至少包括：

（1）.文獻綜述。相關科學文獻和/或未發表的數據和報告的評論性綜述以及所查詢的文獻清單。該綜述應能證明開展該臨床試驗的合理性；（2）.該試驗用醫療器械臨床前生物學研究、非臨床實驗室研究和動物實驗的數據摘要和評價，以證明該試驗用醫療器械在人類受試者中使用的合理性；

（3）.與該試驗用醫療器械類似特性的醫療器械以往臨床試驗中有關發現的摘要和相關臨床經驗的總結。同時應當描述試驗用醫療器械與類似特性的醫療器械在工作原理、結構組成、制造材料、技術參素和預期用途等方面的異同；

（4）.相關工藝和相關驗證過程的總結，以證明能保證產品質量穩定，發揮預期用途。其中應當包含由國家食品藥品監督管理總局認可的醫療器械檢驗機構一年內出具的結論為合格的全項注冊型式試驗報告；

（5）.該試驗用醫療器械風險分析和風險評估報告，也就是已知的和潛在的臨床試驗風險和受益分析及評估簡述；

（6）.經預評價的該試驗用醫療器械適用的技術標準及其編制說明以及相關安全性標準目錄；

（7）.對試驗人群的要求和試驗用醫療器械存在人種差異可能性的描述；

（8）.其他與試驗相關的文獻和數據。

7.試驗用醫療器械的制造符合適用的醫療器械質量管理體系要求的聲明。

8.參考文獻

第五篇：醫療器械臨床試驗要素參考表

克默迪醫學科技（北京）有限公司

負責人：楊子中

醫療器械臨床試驗要素參考表

病例數/每病種

產品數量

產品類型

試用

驗證

試用

驗證

周期（月）

（功能）/（每功能）試用

驗證

植入體內產品

介入體內產品

設備

避孕器械

放射治療器械

（有源）

物理治療器械

（無源）

體外循環類器械

體外診斷器械 10 30 20 1 1 1000 500 1 1 ≥1 ≥1 —* —* —* —* 2 1 12 6 12 6 6 3 12 6 12 6 12 6 6 6 3 6 3 30 10 20

80

1000 500

30

50-150* 30-100*

50-150* 30-100* 10

200 100

克默迪醫學科技（北京）有限公司

負責人：楊子中

其他

—* —* 6 3 50-150* 30-60*

注：本表所列均為在一家臨床試驗機構中實現的數字

*代表申請時依據具體產品情況確定，有數字的在數字范圍內確定