第一篇：晚期肺癌分子靶向治療方法及相關(guān)藥物 2

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晚期肺癌分子靶向治療方法及相關(guān)藥物

肺癌目前臨床發(fā)病率與死亡率增長速度最快，對人體健康及生命安全威脅性最大的惡性腫瘤之一。早期肺癌癥狀輕微，部分患者可無任何不適，因此多數(shù)肺癌確診時(shí)已發(fā)展到晚期。

針對晚期肺癌患者的自身情況及相關(guān)藥物的臨床療效選擇科學(xué)化、個(gè)體化的治療方案，以延長患者的生存期并提高患者的生活質(zhì)量是目前臨床研究的重點(diǎn)。既往晚期肺癌的治療方法主要有放療、化療、手術(shù)治療以及介入療法。其中放化療對腫瘤細(xì)胞的抑制作用較為顯著，同時(shí)對患者自身細(xì)胞的殺傷力較大，故預(yù)后存活情況不佳。手術(shù)治療診斷率低、根治切除率低、復(fù)發(fā)率高，因此臨床應(yīng)用仍有一定的限制。分子靶向療法是近年來腫瘤學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。

1、分子靶向治療簡介

分子靶向治療主要是通過特異性阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，以控制在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵大分子的基因表達(dá)及其生物學(xué)行為；或是強(qiáng)力阻止腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和繁殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前臨床主要應(yīng)用的靶向藥物主要有EGFR（表皮生長因子受體）酪氨酸激酶抑制劑、抗CEGR的單克隆抗體、抗表皮生長因子受體的單克隆抗體以及多種激酶抑制劑，代表藥物為吉非替+尼（易瑞沙）與厄洛替尼（特羅凱）。

2、吉非替尼

吉非替尼是一種口服的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑，主要適用于既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。其作用機(jī)制主要是競爭EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞；抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；抑制腫瘤血管生成。

3、厄洛替尼

厄洛替尼是一種口服的酪氨酸激酶拮抗劑，主要用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療方案中。目前臨床對其的作用機(jī)制尚未明確。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為厄洛替尼可抑制與EGFR受體相關(guān)的內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化，進(jìn)而阻斷非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞生長、增殖過程中的某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮抗腫瘤作用。

分子靶向治療適用于多種病理類型的晚期肺癌，特異性強(qiáng)、療效顯著，同時(shí)對患者的體質(zhì)要求不高，同時(shí)在治療過程中痛苦小、并發(fā)癥低。因此美國國家癌癥研究所（NCI）將其稱為21世紀(jì)腫瘤學(xué)研究的方向。

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第二篇：靶向藥物肺癌治療案例

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治療實(shí)例

美國靶向藥物——治療肺癌——治療案例

肺癌(Lung Cancer)是指發(fā)生在肺部上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，也是一種很常見的癌癥，在病理學(xué)上大致分為鱗癌、腺癌、和小細(xì)胞癌。近年來為了便于臨床治療，又分為“小細(xì)胞型肺癌”和“非小細(xì)胞性肺癌”二大類。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國每年患肺癌的人就多達(dá)27萬 左右。中國的人口是美國的四倍左右，近三十年來環(huán)境污染又日趨嚴(yán)重，肺癌在中國的發(fā)病率定遠(yuǎn)大于這個(gè)數(shù)字。雖然有些肺癌（特別是鱗癌、小細(xì)胞性肺癌）的發(fā) 生同吸煙密切相關(guān)，但肺癌的發(fā)生原因?qū)嶋H上很復(fù)雜。幾乎可以說，每個(gè)地球人發(fā)生肺癌的機(jī)會(huì)是差不多的。甚至連我這樣長期從事病理學(xué)、多年參與癌癥研究的 人，肺癌依然毫不留情地找到了我。

自從被診斷肺癌以來的四個(gè)多月里，我和每位癌癥患者一樣，經(jīng)歷了震驚、擔(dān)憂、鎮(zhèn)定、配合的心理過程，也體驗(yàn)了各種診斷和治療的滋味，終于取得了第一階段的滿 意療效。朋友們伴隨著我的文字，斷斷續(xù)續(xù)地了解到在美國治療肺癌的過程。最近，大家建議我能比較完整地談?wù)勥@方面的內(nèi)容。于是我把自己所經(jīng)歷的診治過程 歸納起來，向各位作一次科普式的介紹。當(dāng)然，肺癌有許多種類，治療的手段也各有特色、各有利弊，的確是一個(gè)重大的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，足夠?qū)懞脦撞炕驶示拗Ｈ绻?這段“一個(gè)人的故事”,能給有關(guān)的網(wǎng)友某些幫助，某些啟迪，我就非常滿意了。

到目前為止我最深的體會(huì)是，對肺癌的有效控制取決于以下幾個(gè)關(guān)鍵因素：（1）提高警惕，盡早發(fā)現(xiàn)；（2）抓緊時(shí)機(jī)，準(zhǔn)確診斷；（3）獨(dú)特的治療方案，先進(jìn)的醫(yī)學(xué)科技；（4）調(diào)整心態(tài)，與癌共舞。

（一）提高警惕，盡早發(fā)現(xiàn)

這一點(diǎn)最容易被人們理解。任何疾病越是處于早期，對人體的危害就越小，也容易治療。癌癥更加如此。要作到早期發(fā)現(xiàn)，能有一些基本的醫(yī)學(xué)知識(shí)當(dāng)然有幫助。但有 些身體表面的異常變化，即使沒有醫(yī)學(xué)知識(shí)也能夠及時(shí)識(shí)別。比如無痛性的腫塊、結(jié)節(jié)、潰破，很可能與腫瘤有關(guān)。這就有必要請醫(yī)生作進(jìn)一步檢查，以便確認(rèn)或 排除癌腫。

對于肺癌來說，當(dāng)然就要留心呼吸道的常見癥狀，比如咳嗽、胸悶、氣急，痰中帶血、體重快速減輕、甚至胸痛，都值得高度警惕。在有可能的情況下，應(yīng)該定期進(jìn)行胸部X-光檢查。長期吸煙的人，特別應(yīng)該注意這些方面的變化。杭州五舟醫(yī)院管理有限公司

治療實(shí)例

我自己所患的肺癌，是一種比較少見的腺癌。它與吸煙關(guān)系不大，在體內(nèi)生長也比較緩慢，但很早就會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。我自己一向體質(zhì)很不錯(cuò)。首先是肺功能很好，從無胸悶、氣急、干咳這方面的癥狀。即使發(fā)現(xiàn)了肺癌之后，我每次的肺功能測定依然是97-100%，和正常人沒有差別。我的體重也頗為穩(wěn)定，從沒有過消瘦的體征。所以從來沒有意識(shí)到癌癥已經(jīng)悄然而生，在我體內(nèi)不聲不響地發(fā)展了至少二年才被偶然發(fā)現(xiàn)。如果提前一年去作胸部的X-光檢查，肯定就會(huì)發(fā)現(xiàn)早期的病變。這不能不說是一個(gè)重大失誤。所以我從來不說自己“從何時(shí)患癌”，只說“何時(shí)發(fā)現(xiàn)自己患癌”。

（二）抓緊時(shí)機(jī)，準(zhǔn)確診斷

一旦發(fā)現(xiàn)肺部有了可疑（癌癥）的病變，就要毫不遲疑地作進(jìn)一步的檢查，決不能拖延。這一方面是為了防止誤診，把肺里的其它病變當(dāng)成癌癥，恐慌起來。更重要的是，僅僅只知道“有了癌癥”是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，而必須盡快地確定肺部的癌 癥病變的詳細(xì)特征，以便根據(jù)這些特征制定最佳治療方案。這些特征包括：癌細(xì)胞的類型（小細(xì)胞型？非小細(xì)胞型？鱗癌、腺癌、肉瘤？轉(zhuǎn)移性癌？）；病變的范圍（癌病灶的大小、所在位置、是否有擴(kuò)散、擴(kuò)散的程度）；癌細(xì)胞的分子、遺傳特征（是否發(fā)生了某些特殊的基因突變？）。只有明確了這些特征，才能有的放矢，制定最適合的治療方案。

我最初是因?yàn)殚L時(shí)間關(guān)節(jié)疼痛，總以為是損傷所造成的。我反復(fù)嘗試過好幾種治療方法都不能緩解，才決定去作關(guān)節(jié)的X光檢查。不料第一次檢查就帶來了4

治療實(shí)例

壞消息： 高度可疑的轉(zhuǎn)移性病變，最大可能是來自肺部！我的心里頓時(shí)一驚，腦子里一陣空白。但很快便平靜下來，明白接下來應(yīng)該怎么作。

我的初診醫(yī)生是我的校友，我們幾乎不需要討論，就明白問題的嚴(yán)重性，更明白應(yīng)該作哪些事。她非常迅速地為我辦好了所有的手續(xù)，告訴我馬上去一家掛鉤的臨床影像室作全身骨骼掃描（Bone Scan），然后到另一家影像室作胸部核磁共振(MRI)。這些影像學(xué)的結(jié)果，將會(huì)幫助我們確定原發(fā)病灶的位置、初步了解癌腫對肺部、胸部、和全身骨骼系統(tǒng)的影響程度。大約三天之后拿到了所有的檢查報(bào)告，我再去拜 會(huì)醫(yī)生，綜合討論二處臨床影像檢查的結(jié)果。果然我的右肺上葉有一個(gè)大約三厘米的不規(guī)則腫塊，符合肺癌的特征。而且我的肺門部位有三個(gè)淋巴結(jié)也已經(jīng)腫大，我 的胸椎、肋骨、腰椎、髖關(guān)節(jié)都發(fā)生了癌轉(zhuǎn)移的跡象。

在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，醫(yī)生認(rèn)為我有必要作進(jìn)一步的全身腫瘤標(biāo)記影像學(xué)檢查(PET Scan)和顱腦的CT掃描，以便獲得可靠而完整的臨床影像學(xué)資料。醫(yī)生當(dāng)場就為我辦好了所有的檢查手續(xù)。我遵照醫(yī)生的囑咐，馬不停蹄地趕赴地區(qū)醫(yī)院去作全身的PET掃描和顱腦部位的掃描。三天以后拿到了所有的影像資料和診斷報(bào)告，果然證明了各個(gè)部位的癌轉(zhuǎn)移；更為重要的是，在我的腦里也發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)小小的癌轉(zhuǎn)移灶！可以肯定：如果這一切發(fā)生在十年前，我就應(yīng)該開始準(zhǔn)備后事了。

所有這些，都屬于醫(yī)學(xué)影像學(xué)的檢查。這些結(jié)果都毫不含糊地揭示出我所面臨的問題有多么嚴(yán)峻。然而為了獲得最可靠的診斷依據(jù)，制定最佳治療方案，還必須從我的肺部拿到一部分癌組織，經(jīng)過特殊處理之后在顯微鏡下進(jìn)行觀察分析，確定癌細(xì)胞的類型和分子特征。這就是病理學(xué)診斷。我作為一個(gè)病理學(xué)工作者，雖然知道從體內(nèi)獲取癌組織（又稱為活檢）有一定的風(fēng)險(xiǎn)，還是毫不猶豫地接受了醫(yī)生的安排，在最短時(shí)間里完成了肺活檢，僅僅三天之后，就得到了診斷。那三天之中，在醫(yī)院工作的老朋友每天到病理科去幫我“偵察”。結(jié)果剛剛一出來，還來不及發(fā)出，老朋友就打電話來通報(bào)：非小細(xì)胞型腺癌！這首先讓我感到了一陣輕松。因?yàn)樾〖?xì)胞型肺癌發(fā)展很快，隨時(shí)可能發(fā)生意外，是一種高度危急的狀態(tài)。而我所患的非小細(xì)胞型腺癌，發(fā)展比較緩慢，這就給醫(yī)生足夠的時(shí)間進(jìn)行周密的計(jì)劃，選擇最佳治療方案和治療手段。

治療實(shí)例

為了選擇最適當(dāng)全身藥物治療，還需要確定癌細(xì)胞之中的特殊基因突變。于是我的一部分樣本還被送到另外一個(gè)專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測。但這項(xiàng)檢查最快也需要二個(gè)星期才能知道結(jié)果。

二個(gè)星期，癌癥在體內(nèi)就可能進(jìn)一步發(fā)展，對我造成不可思議的損害。我和醫(yī)生都認(rèn)為：在等待分子檢測的這段時(shí)間里，就要刻不容緩地根據(jù)現(xiàn)有的資料開始治療，采 用各種必要的手段，及時(shí)控制癌癥的進(jìn)一步發(fā)展。我們冷靜地討論了各種可能性，最后一致認(rèn)為，應(yīng)該爭取在賓夕法尼亞大學(xué)癌癥中心治療。因?yàn)橘e大不僅擁有最先 進(jìn)的癌癥治療設(shè)備、國際知名的腫瘤治療專家，更有“以患者為中心”的現(xiàn)代綜合治療體系。另一個(gè)重要理由是：我在這里參與癌癥的基礎(chǔ)研究已經(jīng)有了十五年，同事們對我都比較熟悉。

經(jīng)過一夜思考，第二天凌晨我向賓大癌癥中心、愛博生癌癥研究所的領(lǐng)導(dǎo)和幾位老同事報(bào)告了自己的病情和檢查結(jié)果，請他們幫我出主意。幾位負(fù)責(zé)人立即發(fā)來了非常熱情的回信。除了表示震驚和安慰，還一致推薦賓大醫(yī)學(xué)院首屈一指的肺癌專家蘭格教授(Corey Langer)和他的肺癌醫(yī)療小組，其中包括腫瘤科醫(yī)師、神經(jīng)外科醫(yī)師、放射治療醫(yī)師、研修生、住院醫(yī)師，高級護(hù)士、和一位負(fù)責(zé)聯(lián)絡(luò)的“醫(yī)導(dǎo)”護(hù)士，根據(jù)我的病情，制定治療方案，進(jìn)行綜合治療。(三)獨(dú)特的治療方案，先進(jìn)的醫(yī)學(xué)科技

在醫(yī)生的詞典里，世上的“人”只有病人和健康人。而在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生眼里，每個(gè)病人都是獨(dú)一無二的。即使二個(gè)人所患的疾病相同，他們就醫(yī)時(shí)的年齡、性別、體質(zhì)、性格、疾病進(jìn)程也各有差別，對同一種藥物的反應(yīng)也會(huì)不同。所以，必須根據(jù)每位患者的總體特征，施行適合的治療方案，才能達(dá)到最佳效果。這就是“獨(dú)特的治療方案”，或“個(gè)性化治療”。這種“辯癥施治、因人而醫(yī)”的基本原則，無論中醫(yī)和西醫(yī)都是相通的。在癌癥的治療過程中，尤其如此。

為了保證“個(gè)性化醫(yī)療”的順利實(shí)施，就必須打破傳統(tǒng)學(xué)科互相分隔、相互轉(zhuǎn)診的被動(dòng)局面，針對疾病的特點(diǎn)，整合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)療的優(yōu)勢力量，組成專項(xiàng)疾病研究治療中心，及時(shí)將醫(yī)學(xué)研究的最新成果轉(zhuǎn)化為有效的治療手段，拯救患者的生命、改善患者的生存質(zhì)量。這是近年來臨床醫(yī)學(xué)的新趨勢。這方面最常見的是心血管疾病、糖尿病、癌癥治療中心。這一次，我總算親身體會(huì)到了這種專項(xiàng)疾病治療中心的特殊優(yōu)勢。

治療實(shí)例

蘭格教授仔細(xì)分析了我所有的臨床影像學(xué)和病理學(xué)資料之后，我們一致認(rèn)為：我的體質(zhì)雖然好，但肺癌已經(jīng)擴(kuò)散到了體內(nèi)的其它部位，特別是骨骼系統(tǒng)和顱腦部位，所以不宜采用外科治療。我當(dāng)時(shí)的病情最適合的治療措施是放射治療和全身藥物治療，也就是人們常說的“放療”和“化療”。

為了控制骨骼轉(zhuǎn)移，我接受了放射治療。骨骼和顱腦是肺癌最容易轉(zhuǎn)移的二個(gè)部位，我就是一位典型的“樣本”。因 為藥物治療的最佳方案，取決于基因突變檢測的結(jié)果，至少二周之內(nèi)還不能開始。在等待基因突變檢測結(jié)果的同時(shí)，必須分秒必爭，盡快解決癌細(xì)胞在顱腦和骨骼系 統(tǒng)轉(zhuǎn)移生長的巨大隱患。蘭格教授同放療和神經(jīng)外科醫(yī)師會(huì)商之后，讓我先同這二位醫(yī)師見面，盡快開始骨骼放射治療，殺滅髖關(guān)節(jié)和腰椎這二個(gè)最主要的轉(zhuǎn)移病 灶。他的“醫(yī)導(dǎo)”護(hù)士很快就為我聯(lián)系好了放療科、神經(jīng)外科醫(yī)師、伽馬刀治療中心的負(fù)責(zé)醫(yī)師。

第二天，我在同一個(gè)門診部拜會(huì)了肺癌小組的放療科醫(yī)師帕桑塔教授。她詳細(xì)詢問了我的病史、做過了體檢，然后同我討論放療的計(jì)劃。因?yàn)槲业难岛陀覀?cè)髖關(guān)節(jié)聚集著大量的癌細(xì)胞，造成了骨結(jié)構(gòu)的破壞、腰椎的壓縮性骨折，引起 嚴(yán)重的疼痛。更為擔(dān)心的是，這些部位的癌細(xì)胞還有繼續(xù)增殖、進(jìn)一步轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性。所以這二個(gè)部位必須馬上接受放射治療。經(jīng)過初步計(jì)算，我需要十次低劑量的 放射治療，殺滅癌細(xì)胞，同時(shí)盡可能減少副作用。

那時(shí)候我走路已經(jīng)很困難。家里人把我送到醫(yī)院門口之后，再用醫(yī)院備用的輪椅把我推到癌癥中心的放射治療科。放療就在腫瘤內(nèi)科門診的樓下。我乘電梯到了樓下，只報(bào)出了姓名和生日，掛號(hào)處就馬上查到了我的安排。她讓我填好一張登記表，稍等不久就有一位放療科的技術(shù)員來接待我，先帶我到換衣服的地方穿上醫(yī)院的治療 服裝，然后進(jìn)入放射治療室，在治療臺(tái)上進(jìn)行體表的測量和標(biāo)記。有了這些標(biāo)記，每天的放射治療不但非常精確，而且頗為迅速，一般只需要在治療儀上靜靜地躺三 十分鐘就結(jié)束了。

第十次治療結(jié)束后，接待室的服務(wù)員笑容滿面地向我表示祝賀，還為我舉行了簡短的“畢業(yè)典禮”。他讓我站在一個(gè)亮閃閃的銅鐘前面，用力敲響銅鐘，接待室所有的患者、家屬、和工作人員一起熱烈鼓掌，表示祝賀。然后服務(wù)員為我遞上一件合身的紀(jì)念品：賓大 放射治療科的紀(jì)念衫。那口鐘是一位病友出院時(shí)贈(zèng)送的禮品，據(jù)說是客輪起航時(shí)敲響的信號(hào)鐘，安置在休息室里。每一位結(jié)束4

治療實(shí)例

了放療的患者都會(huì)興致勃勃地敲響那口 鐘，標(biāo)志著“人生新的航程就要啟程了”。儀式雖然簡短，卻令人久久難忘。

放療結(jié)束，敲響銅鐘，新的人生就要啟航了！

消除顱腦轉(zhuǎn)移：伽馬刀治療。第二次放射治療之后，我按照計(jì)劃休息幾天，進(jìn)行伽馬刀治療。我先去拜會(huì)伽馬刀治療中心的負(fù)責(zé)人，一位神經(jīng)外科大夫。他調(diào)閱了我的病史和全部影像資料，特別是顱腦的掃描，然后詢問了我最近的病史，又進(jìn)行了神經(jīng)科必要的體檢，很快就確定了第二天治療的計(jì)劃。當(dāng)時(shí)我的腦內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了五個(gè)小型的轉(zhuǎn)移病灶，最大的已經(jīng)達(dá)到5毫米。如果不盡快消除，任何一個(gè)轉(zhuǎn)移病灶增大之后，都會(huì)危及我的生命，所以不能推延。

許多人都知道，顱腦的組織和血液循環(huán)系統(tǒng)之間，有一層結(jié)構(gòu)特殊的“血腦屏障”。在正常情況下，可以防止血液中的細(xì)菌、病毒和有害物質(zhì)侵入腦內(nèi)，這就保證了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全。然而，一旦腦內(nèi)發(fā)生了疾病，比如感染（炎癥）或腫瘤（癌癥），血液中的藥物卻難以通過這層特殊的“防御結(jié)構(gòu)”進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮治療作用。如今，我的顱腦之中已經(jīng)有了五個(gè)轉(zhuǎn)移性腫瘤，抗癌藥物又難以進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用，腦外科手術(shù)不僅會(huì)造成巨大的創(chuàng)傷，也難以徹底清除這樣細(xì)小的多發(fā)性癌巢，實(shí)在是得不償失。所以放射線治療就是首要的選擇。而伽馬射線治療儀（俗稱“伽馬刀”）簡直就是針對像我這樣的病情而研發(fā)的現(xiàn)代放射治療設(shè)備，可以一次消除20多個(gè)病灶。為了盡快消除隱患，醫(yī)生決定第二天清晨就為我治療。

第二天清晨，我和家人最先趕到伽馬刀治療中心。經(jīng)過術(shù)前的高精度顱腦CT掃描，發(fā)現(xiàn)我的腦內(nèi)實(shí)際上已經(jīng)有了14個(gè) 癌轉(zhuǎn)移病灶！醫(yī)生和他的治療小組根據(jù)最新的掃描定位結(jié)果，進(jìn)行術(shù)前會(huì)商，確定了對每一個(gè)病灶進(jìn)行輻射治療的最佳角度和強(qiáng)度，避免損傷正常的大腦結(jié)構(gòu)。這些 輻射治療的角度和強(qiáng)度，立即被輸入治療儀的電腦程序。隨后我也被送進(jìn)治療室，經(jīng)過必要的準(zhǔn)備之后，麻醉師就開始為我施行淺度的全身麻醉，治療儀也在電腦的 指揮下準(zhǔn)確地進(jìn)入預(yù)定的位置。我在催眠的音樂聲中逐漸飄入夢鄉(xiāng)，治療就開始了。大約2小時(shí)之后，我按時(shí)蘇醒過來，治療過程也圓滿結(jié)束了。隱藏在我腦內(nèi)的14個(gè)“定時(shí)炸彈”全部被消除了。更為幸運(yùn) 的是，這次長達(dá)2小時(shí)的治療非常成功，沒有留下任何并發(fā)癥或后遺癥。過后我滿懷感激，特地把這段經(jīng)歷用“伽馬神刀”為題，4

治療實(shí)例

記錄在博客里。

全面圍剿癌細(xì)胞：藥物靶向治療。癌癥的藥物治療，通常也稱為“化療”，是在全身范圍內(nèi)對癌細(xì)胞進(jìn)行殺滅。只 要是有血液供應(yīng)的部位的癌細(xì)胞，都逃不脫抗癌藥物的剿殺。就在我接受放射治療和伽馬刀治療的這段時(shí)間，遠(yuǎn)在紐約的一家醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室也在分秒必爭地檢測我癌細(xì) 胞之中的基因突變。我去伽馬刀治療中心進(jìn)行準(zhǔn)備的半路上，意外地接到了醫(yī)院打來的電話，告知我苦苦等待的消息：我的癌細(xì)胞之中果然發(fā)現(xiàn)了一種特殊的基因突 變，恰好符合靶向治療新藥（Tarceva，erlotinib;中國譯名特洛克）的條件。我興奮之余，趕緊把這結(jié)果發(fā)郵件給我的主治大夫蘭格教授。老先生也非常高興，立即告訴我和小組的有關(guān)人員，等我伽馬刀治療之后觀察24小時(shí)，如果沒有副作用，就可以開始藥物靶向治療。

針對癌癥的全身藥物化療，有很長的歷史，也有多種藥物可供選擇。但這些藥物大多數(shù)都是針對癌細(xì)胞過度增生的特征而研發(fā)的。它們除了殺滅腫瘤細(xì)胞，也會(huì)傷及體 內(nèi)所有再生的細(xì)胞。骨髓造血細(xì)胞、毛發(fā)、消化道上皮細(xì)胞都是正常情況下活躍增生的細(xì)胞，當(dāng)然也會(huì)受到抗癌藥物的殺傷，出現(xiàn)一系列的副作用，比如貧血、脫 發(fā)、胃腸道反應(yīng)、免疫系統(tǒng)缺陷等。如果我的癌細(xì)胞沒有發(fā)現(xiàn)特殊的基因突變，我就要不可避免地接受這樣的“常規(guī)化療”，經(jīng)歷這一系列副作用。

幸運(yùn)的是，近年來腫瘤生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在一部分肺癌細(xì)胞內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)一種異4

治療實(shí)例

常的基因突變，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生異常代謝過程。這個(gè)代謝異常促使癌細(xì)胞脫離正常的調(diào)控機(jī)制而過度增生，逐漸形成癌細(xì)胞病變。針對這個(gè)特殊的基因突變關(guān)鍵步驟，科學(xué)家在前幾年研發(fā)出針對這部分肺癌細(xì)胞的新藥（Tarceva），專門有選擇地殺滅代謝異常的癌細(xì)胞，而不會(huì)傷及其它細(xì)胞，也不會(huì)對毛發(fā)、骨髓、胃腸道造成損傷。這就是所謂的靶向藥物治療?，F(xiàn)在，我的肺癌細(xì)胞里恰好也發(fā)現(xiàn)了這種特殊的基因突變，適合運(yùn)用靶向藥物治療，這對我來講無疑是一個(gè)非同小可的好消息，簡直就是求之不得的“神藥”。

回到家的第三天，治療小組的護(hù)士打電話告訴我，小組已經(jīng)批準(zhǔn)了我的Tarceva靶向治療方案，讓我第二天就去門診見她，討論藥物治療的細(xì)節(jié)，包括劑量、注意事項(xiàng)、和可能出現(xiàn)的副作用。因?yàn)槲业奶幏剿幬镆獜闹付ǖ泥]購藥方寄來，估計(jì)需要二周才能收到。但科里有一批病人捐贈(zèng)的藥物可以先給我使用。等我收到自己的藥物之后，再把剩余的捐贈(zèng)藥物退回科里。

第二天我及時(shí)趕到癌癥中心的門診部，見到了蘭格教授的高級護(hù)士。她詢問了我24小時(shí)之中的情況，又進(jìn)行了常規(guī)體檢和神經(jīng)科體檢，確信沒有伽馬刀治療的任何副作用，這才同我詳細(xì)交代Tarceva治療的注意事項(xiàng)。最后給我拿出一小瓶患者捐贈(zèng)的“神藥”。我謝過了護(hù)士，興沖沖回到家里，按照囑咐，服下了當(dāng)天的第一片。從那以后，我的治療就變得簡單多了：只需要每天服用一片小小的Tarceva藥片（150毫克），喝一大杯水，然后就按常規(guī)休息、上班、鍛煉身體。一個(gè)月之后，按照我的總體反映，醫(yī)生又把我的藥物劑量調(diào)整到每天100毫克，繼續(xù)治療。

復(fù)查喜訊：治療初見成效。又 過了一個(gè)月，我按計(jì)劃去作了一系列臨床影像掃描，然后去拜見蘭格教授，復(fù)查二個(gè)月來的治療結(jié)果。老先生一進(jìn)門，先給了我一個(gè)熱情的擁抱，然后才坐下來打開 電腦，一邊笑瞇瞇地點(diǎn)著頭，一邊在屏幕上給我解釋臨床影像的結(jié)果。他知道我是學(xué)醫(yī)的，所以交談十分隨意。首先，我的食欲已經(jīng)有了明顯的恢復(fù)；體重和體力也 在緩慢而穩(wěn)步地回升。我現(xiàn)在不僅不再需要使用輪椅，而且可以步行300-500米。從各項(xiàng)掃描的圖像來看，肺部的原發(fā)性癌已經(jīng)縮小了百分之六十到七十，而且結(jié)構(gòu)上已經(jīng)比較松散，肺門部位的淋巴結(jié)也已經(jīng)縮小百分之五十到六十，有一個(gè)淋巴結(jié) 已經(jīng)消失；腎上腺本來有一個(gè)轉(zhuǎn)移性病灶，現(xiàn)在已經(jīng)消失；骨骼和關(guān)節(jié)的癌性侵蝕已經(jīng)停止。更重要4

治療實(shí)例的是，我的腦內(nèi)再也沒有出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病變。所有的結(jié)果都表明，我對于前一階段的各項(xiàng)治療（放射治療、伽馬刀治療、藥物靶向治療）反應(yīng)非常好，我的總體情況已經(jīng)有了顯著的改善，而且正在穩(wěn)定。

我和家人頓時(shí)感到如釋重負(fù)，連連向蘭格教授表示由衷的謝意。他卻說：“應(yīng)該感謝的是你。你能有如此滿意的治療反應(yīng)，和你樂觀的情緒、主動(dòng)的配合有關(guān)。你也讓我們感到自己的工作真正有意義，有成就感。希望能有更多這樣的消息?。　?/p>

回顧這三個(gè)多月的治療，我的確有不少值得慶幸的理由。此刻首先想到的是：（1）圍繞癌癥病人而建立的綜合治療機(jī)構(gòu)。這種體制不僅大大減少了病人在各個(gè)科室之間來回奔忙的拖延與煩惱，而且增進(jìn)了不同科室、不同醫(yī)務(wù)人員之間的交流與協(xié)作，提高了治療的效率、改善了治療的質(zhì)量。（2）先進(jìn)的醫(yī)療科技，使我在心力交瘁的關(guān)鍵時(shí)刻能得到伽馬刀和靶向治療藥物這樣神奇的治療手段，徹底改變了我的病情。（3）完善的醫(yī)療保健體制。據(jù)我了解，癌癥的診斷、治療過程所使用的設(shè)備與藥品，價(jià)格都比較昂貴。僅僅伽馬刀治療，就需要支付7萬至10萬美金的治療費(fèi)。而靶向治療的藥物，每片的售價(jià)也要一百多美金。所有這些費(fèi)用，除了基本掛號(hào)費(fèi)之外，大部分都由我所參加的醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)支付，這就及時(shí)解除了我的財(cái)務(wù)之憂。

（四）調(diào)整心態(tài)，與癌共舞

這一點(diǎn)我雖然寫在最后，卻最不容易作到。有許多網(wǎng)友告訴我，大約有百分之七十的癌癥病人其實(shí)是被“嚇?biāo)馈钡摹？梢娋褚蛩貙膊〉霓D(zhuǎn)歸何等重要！在美國，任何疾病，包括癌癥的診斷，都會(huì)直接把真相通知患者本人。一般人都能坦然面對，但也有不少人感到恐懼、感到絕 望，甚至作出不合情理的事來。因?yàn)槲幕砟畈煌?，這一點(diǎn)似乎在中國尤其嚴(yán)重。所以在中國，癌癥的診斷往往先通知家屬，而不會(huì)直接告訴患者本人，以免“發(fā)生意外”。憂心忡忡的家屬出于關(guān)愛，苦苦編織一個(gè)美麗的謊言，讓患者在迷茫之中被動(dòng)地接受各種治療。

其實(shí)在我看來，這種過度的恐懼是不必要的。認(rèn)真說來，道理也不復(fù)雜。首先，這種恐懼的心理只會(huì)讓患者長時(shí)間地生活在被動(dòng)與迷茫之中，并不能改變疾病的本質(zhì)。其次，這種盲目的心態(tài)不僅不會(huì)改善患者的治療結(jié)果，也難以獲得患者的積極配合。最后，這種低落的情緒會(huì)反過來影響患者和家人的關(guān)系，降低4

治療實(shí)例

患者本人和家人的 生活質(zhì)量，進(jìn)一步形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致更為不利的后果，實(shí)在是得不償失。何苦呢？

我在“癌癥為什么不可怕”那 篇文章里，說出了自己的心里話。那些話，既是講給癌友的，又是講給親友的，也是講給我自己的。說到底，癌癥不過是一種比較特殊的慢性病，它對人的危害程 度，未必會(huì)比中風(fēng)、肝硬化、肺結(jié)核、心肌梗死、慢性腎炎、肺纖維化更嚴(yán)重、更痛苦。即使患了癌癥，依然有足夠的時(shí)間、多種有效的治療手段來治療、控制。更 何況，越來越多的癌癥患者經(jīng)過積極的治療，早已獲得長時(shí)期的改善，恢復(fù)了正常的生活。所以，人生就像一幅多姿多彩的畫卷，而癌癥，不過是其中黑色的一筆。我們既然不能避免，就不妨冷靜地面對，積極地配合醫(yī)生，認(rèn)真治療，爭取最佳效果，沒有必要怨天怨地，折磨自己。

說到根本，不少人恐懼“癌癥”，無非是因?yàn)榘┌Y的治療比較麻煩，到后來難免一死。珍惜生命，這當(dāng)然無可非議，所以我們才要積極治療。然而古今往來，無論是帝王、總統(tǒng)，富豪、貧民，還是**、神父，有誰能作到萬壽無疆，永生不滅？死亡，是生命的自然結(jié)局。明白了這個(gè)千古不變的大道，即使戴上了一頂“癌癥”的桂冠，也未必就是倒霉透頂。還不如絕地求生，調(diào)整心態(tài)，與癌共舞，活個(gè)爽快。何必要時(shí)時(shí)煩惱？

第三篇：肺癌藥物治療方案

上世紀(jì)90年代以后，陸續(xù)出現(xiàn)了一些新藥，如諾維本、泰素、健擇、泰素帝等，給非小細(xì)胞肺癌的化療帶來了希望，不少研究進(jìn)行了新老方案的比較，認(rèn)為新藥方案優(yōu)于老方案。目前新藥鉑類方案已成為非小細(xì)胞肺癌化療的一線方案，但這些一線方案到底哪個(gè)方案更具優(yōu)勢，一直是人們關(guān)心的問題。2000年美國東部腫瘤協(xié)作組提交的ECOG1594報(bào)告，是最早對新藥方案進(jìn)行比較的大規(guī)模多協(xié)作研究，共有1 163例IIIB、IV期病人接受了評估，比較了第三代化療新藥組成的4個(gè)方案泰素/順鉑(TP)、健擇/順鉑(GP)、泰素帝/順鉑(DP)、泰素/卡鉑(TC)，結(jié)果沒有哪個(gè)方案顯示出明顯優(yōu)勢，僅GP組疾病進(jìn)展時(shí)間較其他組長，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2003年ASCO報(bào)告了一個(gè)多研究(TAX326)，這是迄今為止比較晚期非小細(xì)胞肺癌化療方案的最大規(guī)模隨機(jī)研究。1218例晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為3組，DP組、DC組、NP組。研究顯示DP較另兩組有明顯更高的有效率和明顯更長的1、2年生存率，DC和NP的結(jié)果相似。NP方案的貧血和惡心嘔吐較另兩組嚴(yán)重(Ｐ<0.01)，另外總的生活質(zhì)量評估、體重減低、PS評分和疼痛改善均有利于兩個(gè)泰素帝鉑類治療組。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果為泰素帝/順鉑作為一線治療非小細(xì)胞肺癌提供了有力證據(jù)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)泰素帝用于晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療。

一個(gè)關(guān)于健擇治療非小細(xì)胞肺癌生存結(jié)果的Meta分析，也引起了人們的極大興趣。這個(gè)分析包括13個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入分析的試驗(yàn)有新藥之間的比較，也有新藥與老藥之間的比較，共4556例。分析結(jié)果顯示含健擇方案有更好的生存受益(Ｐ<0.001)，相應(yīng)的1年和2年絕對受益分別為3.9%和2.6%。在亞組分析中看到，含健擇方案的中位生存期為9.0個(gè)月，而對照組含鉑方案為8.2個(gè)月；另外分析還顯示了含健擇方案在疾病進(jìn)展生存方面的優(yōu)勢(Ｐ<0.001)，1年絕對受益為4.2%，中位無進(jìn)展生存期分別為5.1個(gè)月與4.4個(gè)月。此Meta分析提示，健擇／鉑類方案能使患者獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生存期延長和生活質(zhì)量的改善,再次證實(shí)了健擇／鉑類方案一線治療非小細(xì)胞肺癌的良好療效，是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。從上述幾個(gè)臨床資料中看出健擇鉑類方案和泰素帝鉑類方案似乎有一定優(yōu)勢，留給我們的疑問是泰素帝鉑類方案與健擇鉑類方案到底哪個(gè)在一線治療中更優(yōu)越。遺憾的是目前除了ECOG1594設(shè)計(jì)中有健擇/順鉑與泰素帝/順鉑比較外，其他第三代方案隨機(jī)對比的臨床研究均未設(shè)計(jì)這兩組方案的比較。

1.小細(xì)胞肺癌的化療方案

上及全國協(xié)用和臨床上推薦的較有效果的化療方案有如下幾種。

（1）CAO（市胸科）方案

TX(血栓素)1 000mg/m2，靜脈滴注，第1天；

ADM(阿霉素)50～60 mg/m2，靜脈滴注，第1天；

VCR(新堿)1 mg/m2，靜脈滴注，第1天。

每3周為一周期，2～3周期為一療程。

（2）EP 方案

VP-16(依托泊苷注射液)100 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；

DDP(順泊)25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天。

每3周重復(fù)，2～3周為一療程。

（3）VAP方案

VP-16(依托泊苷注射液)100 mg/m2，靜脈滴注，第3～5天；

ADM(阿霉素)40 mg/m2，靜脈注射，第1天；

DDP(順泊)20～30 mg/m2，靜脈滴注，第8～12天。

每4周重復(fù)，2～3周為一療程。

（4）COMVP（全國化療學(xué)會(huì)協(xié)作方案）

CTX(環(huán)磷酰氨)50～70 mg/m2，靜脈注射，第1、8天；

VCR(新堿)1 mg/m2，靜脈注射，第1、8天；

CTX(環(huán)磷酰氨)7～14 mg/m2，肌肉注射，第3、5、10、12天；

VP-16(依托泊苷注射液)100 mg/ d，靜脈滴注，第3～7天。

每3周重復(fù)，2～3周期為一療程。

（5）CE方案

CBP(卡泊)300 mg/m2，靜脈注射，第1天；

VP-16(依托泊苷注射液)100 mg/m2，靜脈滴注，第3～7天。

（6）ECAOCM（Andensom ATBP腫瘤研究所）方案

VP-16(依托泊苷注射液)100 mg/d，靜滴（3小時(shí)），第3～5天；

CTX(環(huán)磷酰氨)1.0 g/m2，靜滴（1小時(shí)），第1天；

ADM(阿霉素)60 mg/m2，靜滴（15分鐘），第1天；

VCR(新堿)1 mg/m2，靜滴（15～30分鐘），第1、8天。

每3周為一周期，3個(gè)周期為一療程。

（7）CCNU 120～160 mg，口服，6周可重復(fù)。

2.非小細(xì)胞肺癌的化療方案

與SCLC不同，只有為數(shù)不多的幾種抗腫瘤藥物對NSCLC有較好的抗瘤活性，即使是最有活性的單藥如IFO（異環(huán)磷酰胺）、DDP、MMC和VDS（地辛）完全緩解率也很低。20世紀(jì)70年代后期，引進(jìn)DDP的聯(lián)合化療方案似乎使情況出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。DDP與植物堿的聯(lián)合（VDS、VLB、VP-16）是一類有效方案，有效率為30%~40%。DDP與VDS方案有效率為40%，有效病例的中位生存期可達(dá)22個(gè)月。此方案再加用BLM、ADM、CTX或VP-16以期增加有效率或生存期的嘗試未成功。這些方案增加藥物或作某些變動(dòng)（如大劑量、三藥聯(lián)合等）未能使療效更進(jìn)一步。另一類NSCLC的聯(lián)合化療方案以MMC為主，現(xiàn)用MVP方案效果為好，毒性亦較低，病人多能耐受，其中VLB（花堿）可用VCR（新堿）代替，效果同一般應(yīng)用。

（1）VAP方案適用于腺癌。

VP-16 100 mg/m2，靜脈滴注，第2～5天；

ADM 40 mg/m2，靜脈滴注，第1天；

DDP 20~30mg/m2，靜脈滴注，第8～12天；

每4周重復(fù)，2~3周為一療程。

（2）CAP方案適用于鱗癌。

CTX 800~1 200mg/m2，靜注，第1、8天；

ADM 40 mg/m2，靜注，第1天；

MTX 20 mg/m2，靜注，第2、5、9、12天；

PYM 10mg肌內(nèi)注射，第2、5、9、12天。

每3周為周期，2~3周期為一療程。

（3）DVP-16方案

DDP 30mg/m2，靜滴，第1～3天；

VP-16 60~100 mg/m2，靜滴，第1～3天。

每3周為一周期。

（4）MVP方案

MMC 6mg/m2，靜注，第1天；

VDS（VCR）2mg/m2，靜注，第1、8天；

DDP 30mg/m2，靜滴，第1～3天。

每3周為一周期。

（5）MIP方案

MMC 6mg/m2，靜脈注射，第1天；

IFO 3g/m2，靜脈注射3小時(shí)，第1天；

DDP 50mg/m2，靜脈滴注，第1天。

21天為一周期，2~3天為一療程。

（6）PIV方案

IFO 2g/m2，靜脈滴注，第1天；

DDP 100mg/m2，靜脈滴注（水化），第1天；

VDS 3mg/m2，靜脈注射，第1天。

3~5周為一周期，2~3周期為一療程。

（7）TAXOL+DDP方案

TAXOL 135~170 mg/m2，靜脈滴注，第1天；

DDP 75mg/m2，靜脈滴注，第1天。

21天為一周期，2~3天為一療程。

多數(shù)腫瘤學(xué)家認(rèn)為，全身化療能控制已播散在全身的微小轉(zhuǎn)移，至少能抑制其生長，延遲臨床轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)。大量研究表明，大劑量短療程較小劑量長期化療方案的療效較好，目前已全部使用多藥聯(lián)合化療，不再使用單藥化療。

3.常用化療程方案有以下幾種

方案1

ADM 40mg/m2，靜注，第1天；

VP-16 60mg/m2，靜滴，第1～3天；

CTX 400mg/m2，靜注，第3天；

DDP 8mg/m2，靜滴，第1～5天。

每4周重復(fù)。

方案2

ADM 20mg/m2，靜注，第1、9天；

CTX 300mg/m2，靜注，第1、8天；

MTX 15mg/m2，靜注，第1、8天；

PCB（丙卡巴肼）100 mg/m2，口服，第1、10天。

每4周重復(fù)。

方案3

ADM 30mg/m2，靜注，第1天；

DDP 75mg/m2，靜滴，第1天；

5-FU 750mg/m2，靜滴，第1天；

MMC 6.5mg/m2，靜注，第1天。

每4周重復(fù)。

4.化療方案評價(jià)

1、治療晚期NSCLC的聯(lián)合化療方案中，也可用PE方案。它能反復(fù)重復(fù)出20%—25%的有效率，20%—25%，1年生存期和最低的毒副作用。

2、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）選擇PE方案與當(dāng)代的新方案進(jìn)行對比研究。目前的新一

代方案與之對比時(shí)，一般只是有效率的超出較明顯，而生存期超出并不明顯。

3、NP方案在第二代方案（也有人歸入第三代方案）中是佼佼者。中位生存期8個(gè)月，1年生存率為36%，明顯高于PDD+VDS方案，因此推薦為標(biāo)準(zhǔn)方案。當(dāng)代方案與之比較，生存期超出者甚少。再加上藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的考慮，為較好的方案被廣泛應(yīng)用。、本方案的缺點(diǎn)是引起粒細(xì)胞減少和外周神經(jīng)肌肉的刺激癥狀，個(gè)別病人比較嚴(yán)重。5、在ECOG1594號(hào)研究中四組（泰素+順鉑、健擇+順鉑、泰素帝+順鉑、泰素+卡鉑）有效率和生存期在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無差異，GP組中位TTP（4.2個(gè)月、p=0.001）和2年生存率均是較高的。為了減少腎臟毒副作用和血小板下降導(dǎo)毒副作用。3周方案比4周方案更安全而不減少療效。

6、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）認(rèn)為泰素135mg/ m224小時(shí)輸注加順鉑PC方案中位生存期（9.9個(gè)月）比第一代PE方案（7.6個(gè)月）明顯延長1年生存率為38.9%，后者為31.8%(P=0.048)

7、在TAX326研究組中有28個(gè)國家參加的一個(gè)大型國際多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床研究中，共有1200多名ⅢB/IV期NSCLC病人的收入了三個(gè)方案即泰素帝加順鉑（DC），泰素帝加卡鉑和NP方案的對照研究中，DC方案無論在生存期上（中位生存期11.3個(gè)月：10.1個(gè)月，1年生存率為46%：41%，2年生存率為21%：14%，P=0.004）。DC方案中的D最好每周給藥（35mg/ m2iv d1、8.15,4周或d1.8,3周方案）方式，可以大大減少血液學(xué)的毒副作用。

8、長期以來在NSCLC治療中卡鉑和順鉑誰優(yōu)誰劣的問題一直在爭論。有些學(xué)者認(rèn)為含順鉑的方案有較高的有效率，但也有學(xué)者認(rèn)為較高有效率不一定能轉(zhuǎn)化為生存期的延長，而更應(yīng)重視存活期間的生活質(zhì)量問題。由于含卡鉑的方案有較低的毒副作用，在有效率和中位生存期與其他方案比大致相仿的前提下，ECOG1594號(hào)研究的最后結(jié)論還是推薦PCb方案為今后的標(biāo)準(zhǔn)方案，為適應(yīng)東方人的體質(zhì)和盡量減少G-CSF的使用，泰素為175mg/ m2,3小時(shí)輸注的方式，此方案也適合老年肺癌的體質(zhì)狀態(tài)使用。

5.靶向藥物治療

EGFR抑制劑：易瑞沙 特羅凱

ALK抑制劑：克唑替尼

RAS抑制劑：安卓健

與傳統(tǒng)化療藥物（細(xì)胞毒藥物）作用機(jī)制不同，近期針對腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移過程中的重要靶點(diǎn)，如腫瘤血管生成、腫瘤周圍結(jié)締組織溶解和細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)控制靶點(diǎn)的藥物開始應(yīng)用于臨床，并取得了一定的療效，如吉非替尼(Iressa)(Tarceva)等藥物已成為抗腫瘤藥物研究的新熱點(diǎn)。

第四篇：腫瘤分子靶向治療藥物研究進(jìn)展1

腫瘤分子靶向治療藥物研究進(jìn)展

楊 陽，劉寶瑞，錢曉萍

（南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤科 南京 210008）

摘要：隨著人類對癌癥的細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)方面的認(rèn)識(shí)達(dá)到分子生物學(xué)水平，新的治療理念，治療方法不斷被提出。在傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療及生物治療的基礎(chǔ)上，惡性腫瘤的分子靶向治療已成為腫瘤學(xué)最新的熱門發(fā)展方向。新的分子靶向治療藥物以一些在腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)或高表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn)，能夠更加特異性的作用于腫瘤細(xì)胞，阻斷其生長、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)降低了對正常細(xì)胞的殺傷作用。一些分子靶向藥物在相應(yīng)的腫瘤治療中已經(jīng)展現(xiàn)出值得期待的療效，本文將介紹近年來多種新型的腫瘤分子靶向治療藥物的原理及其臨床研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：惡性腫瘤，分子靶向，抗腫瘤藥物

Advances in the research on Specific Molecular Targeting

Anti-cancer Drugs

Yang Yang, Liu Bao-rui, Qian Xiao-ping(Department Of Oncology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University，Nanjing 210008, P.R.China)

Abstract: In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis.The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor.The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa and Tarceva, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin, farnesyl transferase inhibitor Zarnestra, proteasome inhibitor Velcade, matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat and marimastat, and so on.These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that overexpressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness.In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, curative effects and side-effects.Key Words: Tumor, Molecular Targeting, Anti-cancer Drugs

分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，將與腫瘤相關(guān)的特異分子作為靶點(diǎn)，利用靶分子特異制劑或藥物進(jìn)行治療的手段。近20年來，人類對癌癥的細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)方面的認(rèn)識(shí)有了飛速的發(fā)展。一系列重大發(fā)現(xiàn)包括癌基因、抑癌基因、細(xì)胞凋亡、腫瘤血管形成等使癌癥研究由細(xì)胞生物學(xué)水平轉(zhuǎn)變到分子生物學(xué)水平，一系列新的概念包括信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期、DNA修復(fù)等已經(jīng)在從酵母、線蟲到果蠅、小鼠等多種生物模型實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。以此為基礎(chǔ)，大量以腫瘤的分子遺傳學(xué)改變及其在腫瘤細(xì)胞水平的表達(dá)為靶點(diǎn)的新的抗腫瘤藥物已經(jīng)走向臨床，相對于傳統(tǒng)的手術(shù)、放療及化療，具有更誘人的臨床應(yīng)用前景，其中包括單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、蛋白酶小體抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑等。

1.單克隆抗體

單克隆抗體是單一的B淋巴細(xì)胞克隆產(chǎn)生的針對一個(gè)抗原決定簇的單

一、特異、均質(zhì)的抗體。早期使用的單抗為鼠單抗，具有很多缺點(diǎn)：用于人體后會(huì)產(chǎn)生“人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody，HAMA）”；人體免疫細(xì)胞Fc段結(jié)合鼠抗體Fc段能力較差；在人體內(nèi)的半衰期很短。最近利用基因工程技術(shù)對鼠源性單抗進(jìn)行人源化改造的研究取得了突破性進(jìn)展，目前經(jīng)美國FDA或各國相關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的或正在申請的具有抗腫瘤作用的單抗藥物已有十余種。

基于抗體的療法其關(guān)鍵是選擇合適的靶抗原，理想的單抗靶抗原應(yīng)由腫瘤細(xì)胞而非正常細(xì)胞選擇性表達(dá)或高表達(dá)。單抗藥物對腫瘤尤其是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療已經(jīng)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，其主要優(yōu)點(diǎn)是具有出色的靶向性，即這種治療藥物只在病灶處聚集起作用，而不在人體內(nèi)廣泛彌散分布，因而可達(dá)到降低藥物劑量，減少毒副作用的目的。臨床研究證明，單抗單獨(dú)應(yīng)用治療腫瘤是有效的，并且在大多數(shù)情況下與常規(guī)化療藥物、放療、免疫調(diào)節(jié)藥物及其他單抗藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有協(xié)同作用。

目前臨床用于治療惡性腫瘤的單抗按其作用機(jī)制主要可分成兩大類：（1）非結(jié)合性單抗，這一類單抗可以直接啟動(dòng)生長抑制信號(hào)或誘導(dǎo)凋亡，或者間接激活宿主防御機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用；（2）偶聯(lián)抗體，即單抗不具有誘導(dǎo)或激活作用，而僅作為其他活性藥物的腫瘤組織靶向定位載體，這一類又可再分成3小類：①單抗-細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)物，由單抗將藥物運(yùn)送至腫瘤組織，降低了細(xì)胞毒藥物常規(guī)治療時(shí)的全身毒性反應(yīng)，如2000年上市的由重組人源化小鼠抗CD33單抗與細(xì)胞毒藥物calicheamicin連接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓細(xì)胞性白血病的治療[1]；②單抗-放射性同位素偶聯(lián)物，通過單抗定位將致死量的放射性物質(zhì)運(yùn)送到腫瘤組織殺傷靶細(xì)胞，如2002年初上市的由90Y標(biāo)記的放射性鼠源性抗CD20單抗ibritumomab tiuxet可用于治療rituximab以及其他藥物治療無效的非霍奇金淋巴瘤[2]；③單抗-藥物代謝酶偶聯(lián)物，通過單抗的靶向定位，使前體藥物在局部代謝活化而發(fā)揮抗腫瘤作用，如用人源化抗癌胚抗原（CEA）F（ab`）2抗體與細(xì)菌酶——羧肽酶G2偶聯(lián)可用以治療多種實(shí)體瘤。

1.1.Herceptin 人類表皮生長因子受體-2（HER-2/neu，erbB-2）是一個(gè)185kD的跨膜受體，在許多上皮腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌等中過度表達(dá)，約25%~30%的原發(fā)性乳腺癌有HER-2/neu基因的過度表達(dá)。研究表明，HER-2不僅是一個(gè)生長因子受體而且是一個(gè)網(wǎng)絡(luò)受體，p185HER-2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使腫瘤具有侵襲性，并對化療及內(nèi)分泌治療耐藥，是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。Herceptin（transtuzumab）是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體嵌合抗p185HER-2抗體，可特異性結(jié)合p185HER-2。臨床前研究顯示Herceptin抗腫瘤機(jī)制為[3]：（1）下調(diào)細(xì)胞表面的HER-2/neu蛋白；（2）減少血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生；（3）介導(dǎo)對過度表達(dá)HER-2/neu的腫瘤細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER-2/neu蛋白與受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）超家族的其他成員發(fā)生交聯(lián)形成異質(zhì)二聚體；（5）減弱細(xì)胞生長信號(hào)的傳遞；（6）通過誘導(dǎo)P27kipi和RB相關(guān)蛋白P130而大量減少S期細(xì)胞數(shù)目；（7）增強(qiáng)化療所致細(xì)胞毒性。檢測HER-2過度表達(dá)的方法很多，其中最常用的FISH和IHC法。

單一藥物Herceptin對HER-2過度表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌是有效且安全的治療方法，其作為一線藥物的有效率為26%，其中HER-2（3+）患者有效率為35%[4]；作為二、三線藥物總有效率為15%，其中HER-2（3+）患者有效率為18%，且Herceptin能顯著改善QOL[5]。Herceptin聯(lián)合應(yīng)用化療藥物治療HER-2過度表達(dá)的乳腺癌也可明顯提高療效，聯(lián)合應(yīng)用的化療藥物包括阿霉素或紫杉醇[6]，及長春瑞濱[7]。Herceptin的常見副作用與其他單克隆抗體相似，主要為輸液相關(guān)癥狀，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疼痛、嘔吐、乏力等，多在首次用藥后發(fā)生，給予撲熱息痛、苯海拉明或派替啶即可緩解。聯(lián)合化療后化療的輕中度不良反應(yīng)有所加重，常見心功能不全，多見于與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。

1.2.Mabthera Mabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20單抗，CD20表達(dá)于前B細(xì)胞到活化了的B細(xì)胞階段，但干細(xì)胞和漿細(xì)胞階段并無表達(dá)，與細(xì)胞生長和分化有關(guān)，90%以上的B淋巴細(xì)胞瘤（NHL）中均有CD20的表達(dá)。Rituximab的作用機(jī)制為：（1）抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC）；（2）誘導(dǎo)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用（CDC）；（3）抗體介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡；（4）使化療耐受性淋巴瘤細(xì)胞重新敏感化。

Mabthera主要用于復(fù)發(fā)或難治性低度惡性和濾泡型B細(xì)胞淋巴瘤，單藥有效率為48% [8]；間隔6個(gè)月重復(fù)給藥有效率可上升至73% [9]；對其他淋巴瘤包括套細(xì)胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）、免疫細(xì)胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B細(xì)胞淋巴瘤（small B-cell lymphocytic lymphoma，SLL）的有效率分別38%、28%及14% [10]。Rituximab單藥治療低度惡性或?yàn)V泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易復(fù)發(fā)，可重復(fù)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用化療或干擾素-α、G-CSF等[11]。Rituximab的副作用主要是輸液反應(yīng)相關(guān)，常發(fā)生在首次輸注開始后30min至2h，暫?；驕p慢輸注可緩解。

1.3.Panorex Panorex（edrecolomab）為1995年德國政府主管部門批準(zhǔn)用于治療結(jié)腸癌的鼠源性IgG2a單克隆抗體，靶目標(biāo)是癌細(xì)胞表面抗原17-1A。其抗腫瘤作用機(jī)理[12]為：（1）抗體依賴性細(xì)胞毒作用（ADCC）；（2）補(bǔ)體依賴性溶細(xì)胞作用（CDC）；（3）誘導(dǎo)凋亡作用；（4）誘導(dǎo)對第一抗體（ab1）的免疫反應(yīng)，即誘導(dǎo)了特異型網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)（idiotypic network response）。

臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)Panorex對結(jié)腸癌、乳腺癌及其微小轉(zhuǎn)移灶具有良好的作用。Panorex治療Duke’s C期結(jié)直腸癌較非Panorex治療組總病死率減少32%；總生存期及無病生存期均明顯延長；復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯減少[13]。

2.表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑

表皮生長因子（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，由細(xì)胞外特異性配體結(jié)合部分、穿細(xì)胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)部分組成。EGFR在所有表皮來源性正常組織的細(xì)胞中均有表達(dá)，大約1/3的人體腫瘤過度表達(dá)EGFR，尤其是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（80%~100%）、結(jié)腸癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小細(xì)胞肺癌（40%~80%）、腎癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等多種配體可與EGFR胞外部分結(jié)合，將有絲分裂信號(hào)向胞內(nèi)傳遞，從而調(diào)控細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分化，促進(jìn)損傷修復(fù)，EGFR還可活化其下游的血管表皮生長因子受體（vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR），促進(jìn)實(shí)體瘤微血管網(wǎng)形成，因此EGFR在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展、分化、修復(fù)及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用。以EGFR作為治療靶點(diǎn)的研究很多，其中以單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最為成功，前者如C225等，后者為小分子化學(xué)制劑，作用于EGFR細(xì)胞內(nèi)部分，可封閉EGFR酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)從而達(dá)到特異性抑制EGFR的目的。

2.1.Iressa Iressa（gefitinib，ZD1839）是一種可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑，可抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他腫瘤如結(jié)直腸癌、頭頸部癌、前列腺癌、乳腺癌細(xì)胞的生長及存活，其可能的機(jī)制包括：（1）競爭EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞；（2）抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；（3）抑制腫瘤血管生成。

在各類腫瘤病人中進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示了Iressa的臨床功效及良好的耐受性，尤其是對NSCLC的治療。單藥Iressa治療鉑類為主化療治療失敗的NSCLC患者有效率為19.0%[16]。I/II期臨床的良好表現(xiàn)使一項(xiàng)其與化療藥物聯(lián)用的III期臨床試驗(yàn)（INTACT）迅速進(jìn)行，但結(jié)果令人失望。在超過1000名患者的INTACT2中，鉑類為主單獨(dú)化療組、化療聯(lián)合250mg及500mg Iressa組的有效率分別為32.5%、31.5%及32.0%，生存期分別為9.9月、9.8月及8.7月，均無明顯差異，副作用亦無增加[17]，有研究分析這是由于Iressa的作用被化療藥物的作用掩蓋所致。Iressa副作用均較輕微且停藥后即終止，最常見為皮疹[18]。

2.2.Tarceva Tarceva（erlotinib，OSI-774）是另一種可口服的EGFR-TKI，在單藥或聯(lián)合化療及其他抗腫瘤藥物治療NSCLC及其他一些實(shí)體瘤上已經(jīng)顯示出令人鼓舞的作用[19]，其中單藥口服治療復(fù)發(fā)的進(jìn)展期NSCLC患者中位生存時(shí)間為8.4個(gè)月，有趣的是，主要副作用皮疹的發(fā)生率和生存期相關(guān)。聯(lián)合吉西他濱治療進(jìn)展期胰腺癌、聯(lián)合細(xì)胞毒藥物作為一線方案治療IIIB/IV期NSCLC的TALENT和TRIBUTE試驗(yàn)、作為單藥治療復(fù)發(fā)的進(jìn)展期NSCLC的BR.21試驗(yàn)均有望在2003年年底到2004年年初得出結(jié)論。與Iressa類似，Tarceva的毒副作用主要是皮疹及腹瀉，均輕微且可逆。

2.3.IMC-C225 Cetuximab（IMC-C225）是一種抗EGFR的單克隆抗體，其抗腫瘤的機(jī)制為：（1）調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，導(dǎo)致細(xì)胞停留在G1期；（2）通過下調(diào)血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）等相關(guān)因子抑制血管生成及轉(zhuǎn)移；（3）通過打破凋亡促進(jìn)因子Bax與凋亡抑制因子（bcl-2）基因的平衡表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡；（4）增強(qiáng)化療作用；（5）增強(qiáng)放療作用。

Cetuximab對EGFR陽性的腫瘤，如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞性肺癌及非雄激素依賴性前列腺癌，無論單藥治療還是與放化療結(jié)合都可以提高生存率，延長緩解期。對失去手術(shù)機(jī)會(huì)且對放化療不敏感的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和結(jié)腸癌患者分別采用C225+順鉑及C225+CPT-11的方案治療，總有效率分別達(dá)到了26%及20%[14]。此外C225聯(lián)合阿霉素、紫杉醇、吉西他濱等的研究也在進(jìn)行中。研究顯示C225還可提高鱗狀細(xì)胞癌對射線的敏感性，這是通過增加G1期細(xì)胞而降低S期細(xì)胞來提高射線的殺傷能力的。對進(jìn)展期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌C225聯(lián)合放療有效率為100%[15]。C225無論單用還是與放化療聯(lián)合應(yīng)用都耐受良好，副作用輕微且易于控制，常見的有麻木、發(fā)熱、惡心、皮疹，過敏反應(yīng)也較常見，多發(fā)生在首次用藥時(shí)，使用抗組胺藥或緩慢注射均可緩解。

3.bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑

慢性骨髓樣白血病（CML）大約占所有類型白血病的20%，骨髓移植及α-干擾素是常規(guī)的治療方案。90%以上的CML、5%的兒童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病細(xì)胞中均可檢測到費(fèi)城染色體（Ph+），即9號(hào)染色體長臂上的原癌基因c-abl易位至22號(hào)染色體長臂的斷裂點(diǎn)集中區(qū)bcr時(shí)t（9：22）（q34：q11），形成bcr-abl融合基因，編碼p210、p190、p230三種蛋白，增強(qiáng)酪氨酸激酶活性而導(dǎo)致粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖，在白血病尤其是CML的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。

Glivec（Gleevec，imatinib mesylate，STI-571）是基于上述研究結(jié)果并通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生長因子受體（PDGFR）的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其滅活；其中c-kit激酶是干細(xì)胞因子（SCF）受體，在70%的小細(xì)胞肺癌和胃腸道基質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者體內(nèi)表達(dá)。此外，Glivec還可選擇性抑制bcr-abl陽性細(xì)胞生長并誘導(dǎo)bcr-abl陽性細(xì)胞凋亡和分化；與干擾素聯(lián)合用藥具協(xié)同效應(yīng)，與柔紅霉素、阿糖胞苷、長春新堿、高三尖杉脂堿、依托泊甙及多柔比星聯(lián)用出現(xiàn)累加作用，但與米托蒽醌聯(lián)用時(shí)則產(chǎn)生拮抗效應(yīng)。

Glivec可用于CML加速期、急變期和慢性期干擾素耐藥的患者，及不能手術(shù)的GIST，其中對干擾素治療失敗后的CML慢性期、加速期和急變期患者的血液學(xué)有效率（CHR）分別為88%，63%及62%[20]，對進(jìn)展期GIST總有效率53.7%[21]。Glivec治療CML具有較好療效，但易復(fù)發(fā)并產(chǎn)生耐藥性，其可能的機(jī)制為：（1）bcr-abl過度表達(dá)超出了藥物能夠抑制的有效范圍；（2）bcr-abl發(fā)生了點(diǎn)突變，結(jié)果阻礙了Glivec與bcr-abl的結(jié)合；（3）體內(nèi)α1酸糖蛋白能夠結(jié)合并抑制Glivec。

多數(shù)患者可出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、水腫、肌肉痙攣、腹瀉和頭痛，但均為輕至中度，高劑量或年齡大于65歲患者常發(fā)生不同程度體液潴留，加速期及急變期患者可出現(xiàn)血小板減少癥或中性粒細(xì)胞減少癥。

4.血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

人體大部分腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都依賴于病理?xiàng)l件下的血管生成，因此，抑制腫瘤介導(dǎo)的血管生成為腫瘤治療提供了一個(gè)非細(xì)胞毒性的新途徑，抗血管生成療法能夠提高抗腫瘤治療的效果，且并不增加其副作用。血管生成是一個(gè)受多眾多正性或負(fù)性調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)的復(fù)雜生理過程，其中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最強(qiáng)、專屬性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受體的抑制劑很多，研究較多的是VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑及VEGF單克隆抗體，前者屬于小分子抑制劑，具有口服易吸收、劑量小，可長期用藥等優(yōu)點(diǎn)，包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。后者如Avastin等。

Avastin（bevacizumab，rhuMAb-VEGF）是第一個(gè)人源化的抗VEGF單抗，能夠結(jié)合并阻斷VEGF的作用，從而發(fā)揮抗腫瘤活性，無論單用或聯(lián)用細(xì)胞毒藥物副作用均可耐受。Avastin聯(lián)合應(yīng)用FL方案化療對未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者有效率為40%[22]；聯(lián)合應(yīng)用IFL方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效率為45%[23]。

5.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

大約30%的人類腫瘤與RAS基因突變有關(guān)，包括90%的胰腺癌，50%的結(jié)腸癌，40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，接受來自細(xì)胞外生長因子、細(xì)胞因子及激素等信號(hào)，在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，其作用類似于開關(guān)，切換于非活性的GDP結(jié)合型與活性的GTP結(jié)合型，活化的RAS-GTP蛋白可促進(jìn)細(xì)胞增殖。RAS蛋白需要經(jīng)過一系列的加工修飾才能定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（farnesyl transferase inhibitors，F(xiàn)TI）干擾RAS蛋白的法尼基化修飾，可使RAS基因激活的腫瘤生長受到抑制，且對正常細(xì)胞無明顯毒性。目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的FTI有R115777（Zarnestra）、SCH-66336（Sarasar）、BMS-214662、L-778,123等。

Zarnestra（R115777）是一種可口服的FTI，能夠特異性阻斷生長因子依賴性的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑蛋白的法尼基化。已進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥包括急性白血病、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等[24]。大劑量時(shí)可見中樞神經(jīng)毒性包括共濟(jì)失調(diào)及失語，其他不良反應(yīng)還包括惡心、疲勞、骨髓抑制及感覺異常。

6.蛋白酶小體抑制劑

蛋白酶小體是一個(gè)大型的蛋白復(fù)合體，存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核中，在細(xì)胞內(nèi)蛋白降解途徑中起主要作用，其中最重要的作用是通過降解細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)蛋白或其抑制蛋白而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號(hào)如細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡。蛋白酶小體抑制劑（proteasome inhibitor）能夠阻斷蛋白酶小體的降解作用，使細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)節(jié)蛋白持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)，破壞細(xì)胞周期，最終促使細(xì)胞凋亡。研究表明，蛋白酶小體對腫瘤細(xì)胞的作用較正常細(xì)胞大很多，除了增生活躍細(xì)胞對蛋白酶小體引起的凋亡更敏感的因素外，正常細(xì)胞的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)機(jī)制也對細(xì)胞穩(wěn)定起了關(guān)鍵作用[25]。此外喜樹堿結(jié)合的拓?fù)洚悩?gòu)酶I也是蛋白酶小體的底物，抑制了蛋白酶小體可使該復(fù)合物穩(wěn)定，而加強(qiáng)其效果。

蛋白酶小體抑制劑Velcade（bortezomib，PS-341）已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的或頑固的多發(fā)性骨髓瘤，有效率為35%，患者接受輸血次數(shù)可明顯減少，腎功能不全患者病情得到穩(wěn)定和改善，毒副作用包括血小板減少癥、疲勞、周圍神經(jīng)毒性及嗜中性粒細(xì)胞減少癥[26]。針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和晚期非小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行中。

7.環(huán)氧化酶-2抑制劑

有研究表明，長期使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）的病人患結(jié)腸癌的幾率較低。NSAIDs主要通過抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）發(fā)揮抗炎作用，COX是炎癥過程中一個(gè)重要的誘導(dǎo)酶，能誘導(dǎo)前列腺素生成。COX包括兩種同功酶，COX-1定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在大多數(shù)正常細(xì)胞中都呈穩(wěn)定的表達(dá)；COX-2定位核膜及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，僅在細(xì)胞受到刺激時(shí)迅速從頭合成，參與炎癥過程及腫瘤的發(fā)生發(fā)展，除結(jié)腸癌外，COX-2在多種腫瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有過度表達(dá)，其對腫瘤發(fā)生發(fā)展作用機(jī)制可能包括：（1）通過合成前列腺素影響細(xì)胞的生長增殖與分化；（2）抑制細(xì)胞凋亡；（3）使腫瘤細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)；（4）促進(jìn)腫瘤血管生成；（5）誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)。相比于傳統(tǒng)的NSAIDs，特異性的COX-2抑制劑僅對COX-2有作用，而對行使正常生理功能的COX-1沒有抑制作用從而增加了特異性并減少了毒副作用。

目前研究較多的COX-2抑制劑包括celecoxib、rofecoxib、NS-398、SC-58125等。Celecoxib（SC-58635）是第一個(gè)用于臨床的特異性COX-2抑制劑，1999年FDA批準(zhǔn)用于關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)病的治療，次年又批準(zhǔn)用于用于治療家族性腺瘤樣息肉[27]。目前celecoxib用于治療結(jié)腸癌的III期臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行中。

8.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是細(xì)胞外降解基質(zhì)的一大類酶系，包括至少16種含有鋅和鈣的蛋白分解酶，在細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的生理過程中維持適當(dāng)?shù)慕M織功能和體內(nèi)平衡。在癌癥的病理過程中，特異性MMP被用來促使細(xì)胞外基質(zhì)解構(gòu)，從而促使腫瘤的生長、組織浸潤、轉(zhuǎn)移和血管生成。各種腫瘤中廣泛存在MMP-2和MMP-9的過度表達(dá)，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、頭頸部癌、前列腺癌和肺癌等。

Batimastat是第一代MMP抑制劑，主要缺點(diǎn)是口服生物利用度低；marimastat（BB-2516）屬于廣譜型可口服第二代MMP抑制劑，對晚期胰腺癌，可延長患者生存期，療效與健擇相當(dāng)[28]，常見副作用為骨骼肌肉疼痛，呈劑量依賴性，停藥后消失；prinomastat（AG3340）是一種對MMP-2、3、9、14有選擇性作用的MMP抑制劑，從而降低了副作用，目前正在進(jìn)行與紫杉醇/卡鉑合用治療非小細(xì)胞肺癌，與米托蒽醌/潑尼松合用治療晚期激素不敏感性前列腺癌的臨床試驗(yàn)；其他進(jìn)入臨床試驗(yàn)的MMP抑制劑包括metastat（COL-3）、neovastat（AE941）、BMS-275291等。

9.小結(jié)

由于對惡性腫瘤的細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)的更深入了解，越來越多的抗腫瘤作用靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)并研制了相關(guān)靶向藥物，除了上文提及的藥物外，還有一些藥物也在研究中，包括端粒酶抑制劑、針對DNA修復(fù)機(jī)制的藥物、多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑、蛋白激酶C抑制劑、細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑、MARK激酶抑制劑等。

對這些藥物作用機(jī)制的進(jìn)一步研究在一定程度上改變了人們對腫瘤的認(rèn)識(shí)，以往被看作相同的癌癥類型事實(shí)上可能是互相不同的分子疾病，因而在原有分類基礎(chǔ)上，我們還可以進(jìn)一步依照其分子水平的特性再分成各亞型，分別給予不同的處理方案。新型的靶向抗腫瘤藥物已經(jīng)顯示出了良好的抗腫瘤作用，但畢竟使用時(shí)間尚短，目前大多數(shù)仍只作為二線或三線用藥，相關(guān)的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行完善中。此外，由于作用機(jī)制不同，靶向藥物與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用可能發(fā)揮更好的效果，相關(guān)的研究也將是今后研究的重點(diǎn)。

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第五篇：肺癌晚期中醫(yī)治療好不好費(fèi)用怎么樣

肺癌晚期中醫(yī)治療好不好？費(fèi)用怎么樣？

我父親今年81歲，之前咳血，疼痛去醫(yī)院檢查后得知是肺癌晚期。醫(yī)生說我父親的身體本身就不是太好，還有著其他如高血壓的情況。進(jìn)行手術(shù)和化療可能沒有想象中的效果好，甚至還會(huì)有生命危險(xiǎn)，他們建議我父親進(jìn)行中醫(yī)治療，那么中醫(yī)治療會(huì)有效果么？費(fèi)用怎么樣啊？

張學(xué)俊主任答：

中醫(yī)治療對于肺癌晚期患者的效果還是比較好的，因?yàn)樗鼪]有西醫(yī)治療的副作用，還能增強(qiáng)患者的體質(zhì)，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療能夠改善患者晚期的生活質(zhì)量，以及減緩?fù)纯?。但是鑒于現(xiàn)在魚龍混雜，很多不正規(guī)的中醫(yī)醫(yī)院不一定就有效果，您最好還是帶著您的父親去一家正規(guī)的中醫(yī)治療腫瘤的?？漆t(yī)院治療。

對于中醫(yī)治療的費(fèi)用，以本院獨(dú)創(chuàng)的治療癌癥的中醫(yī)扶正清毒抗癌療法為例，比起化療等方式費(fèi)用相當(dāng)?shù)土?，而且臨床中有大量的治愈患者，臨床5年生存率，10年生存率都相當(dāng)高。工薪族還有貧困家庭均可以接受。

另外看您父親的情況已經(jīng)不是太過樂觀，最好盡快的選擇一家正規(guī)的三甲醫(yī)院來進(jìn)行治療，此外選擇一家能夠報(bào)銷醫(yī)療保險(xiǎn)的醫(yī)院，更能讓您節(jié)省治療的費(fèi)用。