第一篇：新藥仿制藥注冊(cè)申報(bào)資料形式審核要求

新藥/仿制藥注冊(cè)申報(bào)資料形式審核要求

申請(qǐng)注冊(cè)新藥：

按照《申報(bào)資料項(xiàng)目表》的要求報(bào)送資料項(xiàng)目1～30（資料項(xiàng)目6除外）。臨床試驗(yàn)完成后報(bào)送的資料項(xiàng)目包括重新整理的綜述資料1～

6、資料項(xiàng)目12和

14、臨床試驗(yàn)資料28～32以及重新整理的與變更相關(guān)的資料和補(bǔ)充的資料，并按申報(bào)資料項(xiàng)目順序排列。

對(duì)于注冊(cè)分類1的品種，臨床試驗(yàn)完成后應(yīng)根據(jù)臨床期間進(jìn)行的各項(xiàng)研究的結(jié)果，重新整理報(bào)送資料項(xiàng)目1～30的全部資料

同時(shí)申請(qǐng)注冊(cè)屬于注冊(cè)分類3的原料藥和屬于注冊(cè)分類6的制劑的，其原料藥的注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)符合申報(bào)生產(chǎn)的要求。

申請(qǐng)注冊(cè)仿制藥品：

按照《申報(bào)資料項(xiàng)目表》的要求報(bào)送資料項(xiàng)目1～16和28～30。需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，在臨床試驗(yàn)完成后報(bào)送資料項(xiàng)目28～32以及其他變更和補(bǔ)充的資料，并按申報(bào)資料項(xiàng)目順序排列。

注冊(cè)申報(bào)分三類情況：

A：申報(bào)臨床?

B：申報(bào)生產(chǎn)?

? C：仿制藥的申報(bào) A、（申報(bào)臨床）申報(bào)資料項(xiàng)目：

（一）綜述資料

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。

5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（可不附）

（二）藥學(xué)研究資料

7、藥學(xué)研究資料綜述。

8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。

9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。

12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（三）藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18、一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（四）臨床試驗(yàn)資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30、臨床研究者手冊(cè)。

31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。（無）

32、臨床試驗(yàn)報(bào)告。（無）

B、（臨床結(jié)束后報(bào)生產(chǎn)）申報(bào)資料項(xiàng)目：

（一）綜述資料

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。

5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。(二）藥學(xué)研究資料

11、藥審中心為便于審評(píng)作對(duì)比，要求提供。

一般情況下，報(bào)臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，藥檢所對(duì)此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有修改，我們是接受還是不接受，應(yīng)該在申報(bào)生產(chǎn)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)作應(yīng)答，故11號(hào)資料一般而言，都有修改，所以要提供。

12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。（生物制品）

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（6個(gè)月后的長(zhǎng)期穩(wěn)定性）

（四）臨床試驗(yàn)資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30、臨床研究者手冊(cè)。

31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

32、臨床試驗(yàn)報(bào)告。

新增部分：數(shù)據(jù)庫（統(tǒng)計(jì)單位提供100%研究圖譜）C、（仿制藥申報(bào)）、申報(bào)資料項(xiàng)目：

（一）綜述資料

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。

5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

（二）藥學(xué)研究資料

7、藥學(xué)研究資料綜述。

8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。

9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。

12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（三）藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。（局部用藥需報(bào)）

（四）臨床試驗(yàn)資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30、臨床研究者手冊(cè)。

C、申報(bào)資料項(xiàng)目（仿制藥臨床后）：

（一）綜述資料（無變化，不提供）

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。（需提供）

5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

（二）藥學(xué)研究資料（無變化，不提供）

12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。（需提供）

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（需提供）

（四）臨床試驗(yàn)資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30、臨床研究者手冊(cè)。

31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

32、臨床試驗(yàn)報(bào)告。（同B）

1號(hào)資料：

A：包括通用名、商品名、化學(xué)名、英文名、漢語拼音，并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等。如果是新劑型、新命名，應(yīng)附上藥典委員會(huì)的復(fù)函。B：同A C：同A外，需提供：國家標(biāo)準(zhǔn)

注：不允許有商品名 2號(hào)資料：

A：藥品生產(chǎn)企業(yè)：“三證”（GMP與生產(chǎn)許可證的單位名稱和生產(chǎn)地址一致）新藥證書申請(qǐng)人：有效的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書及其變更登記證明、專利查詢報(bào)告、不侵權(quán)保證書特殊藥品：SFDA安監(jiān)司的立項(xiàng)批件。制劑用原料藥的合法來源（一套）

直接購買：

a、原料廠三證（三證與原料的批準(zhǔn)證明文件的單位名稱、地址必須一致）

b、原料的批準(zhǔn)證明文件（《藥品注冊(cè)批件》、《藥品注冊(cè)證》、統(tǒng)一換發(fā)文號(hào)的文件等）

c、原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原料藥出廠檢驗(yàn)報(bào)告

d、購貨發(fā)票（贈(zèng)送的，提供相關(guān)證明）

新增：申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過贈(zèng)送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的，不批準(zhǔn)

e、購銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件

向原料經(jīng)銷單位購買：除需提供上述文件外，還需提供經(jīng)銷商與原料廠的供貨協(xié)議

原料與制劑同時(shí)注冊(cè)申請(qǐng)：原料和制劑廠不一致的，應(yīng)提供原料和制劑廠之間的供貨協(xié)議或合作開發(fā)協(xié)議（申報(bào)相同劑型的原料藥來源不能是相同的原料藥申請(qǐng)人）

× A廠膠囊

原料甲

× B廠膠囊

只能一對(duì)一，因此時(shí)的原料甲還未批準(zhǔn)上市

使用進(jìn)口原料的需提供藥品進(jìn)口注冊(cè)證及口岸所檢驗(yàn)報(bào)告 ?

商標(biāo)查詢單或商標(biāo)注冊(cè)證（可推遲至報(bào)生產(chǎn)）?

直接接觸藥品的包裝材料和容器的包材證或受理通知單

委托試驗(yàn)：應(yīng)提供委托合同，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。?

相關(guān)證明性文件的變更證明文件 ?

申請(qǐng)申報(bào)OTC的證明文件等

需由非法定代表人簽名的，應(yīng)當(dāng)由法定代表人授權(quán)的負(fù)責(zé)人簽名，并提供委托簽字授權(quán)書原件 B：同A，還提供：

臨床批件

臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中檢所出具的制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料受理單（原料）

新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型，在取得載明相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《生產(chǎn)許可證》后方可申報(bào)生產(chǎn)

C：同A（如有臨床同B）；無商品名、商標(biāo)的查詢單 3號(hào)資料：

A：分為以下六部分撰寫（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則：立題目的與依據(jù)撰寫格式和內(nèi)容”，特別注意陳述規(guī)格的依據(jù)）?

品種基本情況 ?

立題背景 ?

品種的特點(diǎn)

國內(nèi)外有關(guān)該品種的知識(shí)產(chǎn)權(quán)等情況 ?

綜合分析 ?

參考文獻(xiàn)

新增要求：制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述 B：同A C：同A，特別闡述清楚規(guī)格（仿制全部規(guī)格還是部分仿制？是否增加新規(guī)格）

規(guī)格依據(jù)（常見的）： ?

現(xiàn)行說明書上的表述

說明書臨床使用依據(jù)（不低于最小量，不大于最大量）

新增規(guī)格

同品種其他廠家有相同的規(guī)格上市的依據(jù)

國外有此規(guī)格上市的文獻(xiàn)資料（如說明書原文及譯文）新增：“雖有同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的”不批準(zhǔn) 4號(hào)資料：

A：分以下五部分來撰寫（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則： 對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)撰寫格式和內(nèi)容”）?

品種基本情況

藥學(xué)主要研究結(jié)果及評(píng)價(jià) ?

藥理毒理主要研究結(jié)果及評(píng)價(jià) ?

臨床主要研究結(jié)果及評(píng)價(jià) ?

綜合分析及評(píng)價(jià)

申請(qǐng)人對(duì)主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)；從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對(duì)所申報(bào)品種進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)

B：同A，增加了：臨床研究的結(jié)果、穩(wěn)定性考察（長(zhǎng)期）的結(jié)果（全部研究是否緊扣立題目的）

C：同A（有臨床研究的就同B）5號(hào)資料： A：

包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書

說明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說明（準(zhǔn)確擬定“適應(yīng)癥”）?

相關(guān)文獻(xiàn)

B：同A，注意說明書中各項(xiàng)應(yīng)緊扣各項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)與結(jié)果（結(jié)合臨床與文獻(xiàn)資料，準(zhǔn)確描述“適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等”）。

C：同A，提供被仿（指用于平行研究的）產(chǎn)品的最新的說明書復(fù)印件。6號(hào)資料： A：可無

B：按24號(hào)令規(guī)定設(shè)計(jì)的word版樣稿（不要求彩稿，也不是上市件）C：同B，可加上已注冊(cè)的商標(biāo) 7號(hào)資料：

A：資料格式與內(nèi)容照藥審中心要求（化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則： 藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容），包括：合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)

量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、穩(wěn)定性研究、國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的綜述

B：如果在申報(bào)臨床審評(píng)階段（最好不是在臨床試驗(yàn)中）藥學(xué)某些方面作了修改，本號(hào)資料需重新提供，增加修改的內(nèi)容，反之，可不提供 C：同A 8號(hào)資料：

A：詳見技術(shù)指導(dǎo)原則（化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）原料包括：

工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式（多條合成路線的比較、取舍的原因）?

起始原料和有機(jī)溶媒等

反應(yīng)條件（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）?

操作步驟 ?

精制方法

主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累及文獻(xiàn)資料 ?

對(duì)環(huán)保的影響及其評(píng)價(jià)（對(duì)三廢的處理）新增：工藝驗(yàn)證資料

? 不接受一步合成的工藝 常見的工藝參數(shù)：

藥物粉碎的具體方法，粒度要求

藥物與輔料的混合方法，采用的設(shè)備、混合時(shí)間 ?

片劑濕法制粒時(shí)黏合劑的加入量及加入方法 ?

濕顆粒的干燥溫度及時(shí)間 ?

片劑壓片壓力

包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間 ?

注射劑的滅菌溫度及時(shí)間等等…… 制劑包括：

處方依據(jù)（多個(gè)處方取舍必須有處方篩選的過程）?

劑型選擇理由 ?

規(guī)格依據(jù)

工藝流程（文字＋流程圖）

工藝參數(shù)的確立依據(jù)（包括工藝條件）?

原輔料的作用及其輔料用量的依據(jù)

工藝驗(yàn)證：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料 ?

相關(guān)的圖譜

無菌/滅菌的工藝驗(yàn)證

注明投料量和收得率

工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物 ?

影響因素試驗(yàn)：光照、高溫、高濕（省去某項(xiàng)說明原因）B：如果有修改，重新提供本號(hào)資料；反之，不提供。

C：同A，注意相關(guān)研究項(xiàng)（不是每項(xiàng)），應(yīng)與被仿制品（一批）平行對(duì)比研究，以此說明與上市產(chǎn)品的“等同性”（一般不可能有相同性）。尤其是“影響因素”試驗(yàn)應(yīng)與被仿品（一批）平行試驗(yàn)最能說明自己的結(jié)果。

具體試驗(yàn)請(qǐng)參考《仿制化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 9號(hào)資料：

A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則），多數(shù)是委托研究，注意簽定委托合同，報(bào)告書及圖譜上蓋章，試驗(yàn)單位的資質(zhì)證明 B：無補(bǔ)充內(nèi)容，可不提供 C：同A（仿原料）10號(hào)資料：

A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）等；

包括：理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、微生物檢查（新要求）、無菌檢查、含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等、標(biāo)準(zhǔn)品來源 B：無修改內(nèi)容，可不提供 C：同A，附上國家標(biāo)準(zhǔn) 11號(hào)資料：

A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則要求）： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計(jì)量單位。

所使用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細(xì)說明。

提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料說明：來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測(cè)定方法和數(shù)據(jù)

注：各項(xiàng)起草說明所依據(jù)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)要加上中試三批樣品的結(jié)果 B：無修改內(nèi)容，可不提供 C：同A 12號(hào)資料：

A：指申報(bào)樣品的自檢報(bào)告書（1～3批）B：三批

B的三批樣品符合GMP條件即可

C：三批（因臨床結(jié)束后，直接將后續(xù)的臨床等方面的資料報(bào)藥審中心，不再做現(xiàn)場(chǎng)考核抽

樣等，故一步到位；三批，在臨床結(jié)束報(bào)生產(chǎn)時(shí)，附上藥檢所的三批復(fù)核報(bào)告書復(fù)印件）C的三批樣品必須是GMP車間里的中試規(guī)模的樣品臨床的樣品一定是工藝、處方確定的樣品，且是中試規(guī)模的產(chǎn)品，否則沒有一致性，尤其是固體制劑。規(guī)模（穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)達(dá)到一定規(guī)模）

1、中國藥典2005年版：片劑、膠囊等固體制劑一般需在10000個(gè)制劑單位左右，特殊制劑特殊品種靈活掌握。

2、中國藥典2005年版附錄：增加了大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）至少應(yīng)為各項(xiàng)穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)所需總量的10倍

3、原料藥

單劑量的1000倍以上； ?

終產(chǎn)品的產(chǎn)量達(dá)到公斤級(jí)； ?

單元反應(yīng)器體積補(bǔ)小于20立升

4、進(jìn)口藥要求：三批中至少兩批應(yīng)為中試規(guī)模，如經(jīng)過驗(yàn)證，第三個(gè)批次可以稍小。（如口服固體制劑中片劑和膠囊可以為25000～50000片/粒）

5、制劑：一次性生產(chǎn)量為擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/10

6、批次：

影響因素：一批 ?

加速試驗(yàn)：三批 ?

長(zhǎng)期試驗(yàn)：三批 13號(hào)資料：

A：原料合法來源證明文件（第2次）?

輔料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書

研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得《進(jìn)口注冊(cè)證》的，必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)。B：無變化，可不提供 C：同A 14號(hào)資料：

A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則）

采用直接接觸藥物的包材共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)（注：指影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)三部分）

B：增加長(zhǎng)期試驗(yàn)考察的內(nèi)容和結(jié)果（三批）；明確提出有效期暫定幾年，依據(jù)是什么？同時(shí)評(píng)價(jià)藥品與包材的相容性。如果接受轉(zhuǎn)讓的臨床批件，上臨床的樣品是企業(yè)提供，并要求將這批樣品作為中試的穩(wěn)定性考察，在此號(hào)資料中需報(bào)告

C：同A，最佳試驗(yàn)方案是仿制的三批樣品與上市產(chǎn)品（一批）平行試驗(yàn)，明確提出有效期確定的依據(jù)，暫定幾年？ 15號(hào)資料：

A：用穩(wěn)定性考察的結(jié)果及前面影響因素試驗(yàn)結(jié)果明確提出選擇藥品包材的理由及依據(jù)，附上包材的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) B：穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月后續(xù)內(nèi)容

C：同A，還可增加參考上市同品種的包材作為選擇包材的依據(jù)之一 16～27號(hào)資料：

A：均由公司外的機(jī)構(gòu)完成試驗(yàn)或自己提供有關(guān)文獻(xiàn)資料，注意： ?

簽訂委托試驗(yàn)合同

提供的樣品批號(hào)一定是前面工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品（三批）之一 ?

合格報(bào)告書

對(duì)照樣品（陽性藥），建議最好經(jīng)全檢后再交給試驗(yàn)單位、報(bào)告書 ?

仔細(xì)驗(yàn)收試驗(yàn)報(bào)告（動(dòng)物種類、數(shù)量、重量、飼養(yǎng)要求、解剖的照片等）B：無變化，可不提供 C：同A、B 21號(hào)資料：

對(duì)于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注射劑局部安全性試驗(yàn)的一般要求： ?

供靜脈給藥：血管刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn) ?

供肌內(nèi)注射：肌肉刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn) ?

供皮下注射：皮下刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)

對(duì)有多種途徑給藥的注射劑：需同時(shí)進(jìn)行多種途徑的安全性試驗(yàn)。28號(hào)資料：

A：指國內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，摘要及近期追蹤報(bào)道的綜述（注：不是自己研制產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)內(nèi)容，而且他人的）研制產(chǎn)品是否可以免臨床，在本號(hào)資料中，闡明依據(jù)。B：同A C：同A、B 30、31、32號(hào)資料內(nèi)容具體參考《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》

第二篇：仿制藥注冊(cè)申報(bào)流程及資料

新法規(guī)對(duì)仿制藥的要求

新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了更高的要求，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)： 1.對(duì)被仿制藥品選擇提出要求

注冊(cè)管理辦法第七十四條規(guī)定--仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。一般應(yīng)首先選擇以進(jìn)口原研藥，因?yàn)樵l(fā)廠產(chǎn)品經(jīng)過系統(tǒng)的非臨床與臨床研究，安全有效性得到確認(rèn)，進(jìn)口時(shí)對(duì)人種差異進(jìn)行了研究。其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研產(chǎn)品；沒有進(jìn)口原研產(chǎn)品的，有必要對(duì)市售品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比考查，擇優(yōu)選用，以確保仿制基礎(chǔ)的可靠性。人體生物等效性試驗(yàn)與質(zhì)量對(duì)比研究的參比品應(yīng)是同一廠家最好相同批次產(chǎn)品，以全面說明其物質(zhì)基礎(chǔ)及體內(nèi)過程的一致性和等效性，為橋接其安全有效性奠定更為堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2.增加生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查項(xiàng)目

注冊(cè)管理辦法第七十七條規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請(qǐng)之日起5 日內(nèi)組織對(duì)研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的3 批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合本辦法第六十三條的規(guī)定。

原法規(guī)對(duì)于藥物通過小試后達(dá)到中試的研究水平后批準(zhǔn)生產(chǎn)，由于工藝不成熟，在驗(yàn)證的時(shí)候修訂處方工藝后真正進(jìn)入大生產(chǎn)；現(xiàn)法規(guī)規(guī)定藥物由小試研究后通過中試規(guī)模完善處方工藝，用完善的處方工藝進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，保證始終如一按既定處方工藝能生產(chǎn)出均一穩(wěn)定的樣品后省局現(xiàn)場(chǎng)核查，抽取樣品檢驗(yàn)合格后，國家局對(duì)申報(bào)材料進(jìn)行審評(píng)，綜合結(jié)合研制現(xiàn)場(chǎng)檢查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查結(jié)果才能批準(zhǔn)生產(chǎn)。這樣的審批程序可解決既往申報(bào)工藝與大生產(chǎn)工藝不一致、大生產(chǎn)不可行的弊端，同時(shí)保證申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)大生產(chǎn)樣品的適用性。只有現(xiàn)場(chǎng)核查、藥審中心審評(píng)結(jié)論、生產(chǎn)檢查及藥檢報(bào)告三項(xiàng)都過關(guān)，才能拿到藥品批準(zhǔn)文號(hào)，加強(qiáng)了監(jiān)管力度，體現(xiàn)了仿制藥的過程控制理念。

3.需要提供工藝驗(yàn)證工作

八號(hào)資料項(xiàng)目要求---原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料：包括工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機(jī)溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，尚應(yīng)包括對(duì)工藝驗(yàn)證的資料。制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料。工藝研究工作一般包括：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。其中小試研究、中試放大是大生產(chǎn)可行性的基礎(chǔ)，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。隨著研究工作的推進(jìn)，制備工藝的不斷優(yōu)化，通過放大試驗(yàn)與工藝驗(yàn)證實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。工藝驗(yàn)證的目的是模擬生產(chǎn)規(guī)模，按照生產(chǎn)工藝能否生產(chǎn)出質(zhì)量均以恒定的產(chǎn)品，通過工藝驗(yàn)證，能確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品，保證工藝的一致性。因仿制藥研究工藝研究目的明確，有時(shí)不用進(jìn)行臨床，或進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)或100 對(duì)臨床，要求工藝驗(yàn)證工作必不可少，最大限度保證工藝的重現(xiàn)性。

4.按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料 申報(bào)工藝與商業(yè)化生產(chǎn)直接對(duì)接，藥品申報(bào)前必須完成中試放大與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備上的工藝放大與工藝驗(yàn)證等藥學(xué)研究工作，保證大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床用樣品的質(zhì)量一致，保證臨床效果的有效性，同時(shí)最大程度保證大生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝的一致性，有效地貫徹GMP，按照國家批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝就能生產(chǎn)出合格的藥品。

5.強(qiáng)調(diào)對(duì)比研究

管理辦法附件2 要求應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，否則應(yīng)按新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究。仿制藥不同于創(chuàng)新藥是通過系統(tǒng)的探索性研究來證明藥物的安全有效性，仿制藥通過與上市產(chǎn)品的對(duì)比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性。通過對(duì)比研究來判斷兩者質(zhì)量是否一致，但對(duì)比研究不同于對(duì)比檢驗(yàn)，研究的項(xiàng)目應(yīng)全面，方法也不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但方法要經(jīng)過驗(yàn)證或與藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)比較，由于處方工藝不可能與仿制藥完全相同，所以首先驗(yàn)證原標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)于仿制品，如不適合的話，應(yīng)通過

全面的質(zhì)量研究制定適合工藝的個(gè)性化標(biāo)準(zhǔn)，但必須通過嚴(yán)格的方法學(xué)驗(yàn)證工作，有充足的理由。

對(duì)比制劑的選擇首選原研廠家品種，因國內(nèi)雖然很多品種上市很久，但由于歷史原因和當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)研究，臨床研究不嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系不完善，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性并未得到科學(xué)的驗(yàn)證，上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量已明顯高于FDA、ICH等，但由于歷史原因已經(jīng)批準(zhǔn)，無法要求其提高標(biāo)準(zhǔn)或撤市，而新報(bào)批的仿制藥必須同國外制劑對(duì)比，尤其是雜質(zhì)的種類和個(gè)數(shù)不能多于原研藥品，否則不予批準(zhǔn)。

對(duì)比性的質(zhì)量研究說明了仿制藥與上市產(chǎn)品的質(zhì)量等同性，但這是一種靜態(tài)狀況下的情況反映，樣品制備后初期的質(zhì)量等同難以推斷貯藏條件下整個(gè)有效期內(nèi)仍能保持其質(zhì)量等同性，尤其是制劑中主藥所處環(huán)境與原研藥不相同，有條件的可以進(jìn)行穩(wěn)定性的對(duì)比研究（影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)等），主藥化合物與輔料進(jìn)行充分的接觸和作用后，通過雜質(zhì)產(chǎn)生的種類、個(gè)數(shù)及含量等方面的對(duì)比，分析其降解動(dòng)力學(xué)的異同，考證動(dòng)態(tài)狀況下的質(zhì)量等同性，可為橋接上市藥品安全有效性、貯藏條件及有效期奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。仿制藥研究的總體目標(biāo)是設(shè)計(jì)、研究并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn)品的仿制藥品，在立體方向上把好質(zhì)量關(guān)，選準(zhǔn)仿制品種和參比制劑，全面分析被仿制藥品，確定研究達(dá)成的目標(biāo)，從而確定自身的工藝處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照國家要求保證大生產(chǎn)的可行性和穩(wěn)定性，以往廣種薄收、粗制濫造的思路不可取，應(yīng)精耕細(xì)作，質(zhì)量為上，不斷創(chuàng)新與注重質(zhì)量是醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路。

化學(xué)藥物六類仿制需要提交的申報(bào)資料目錄 根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件規(guī)定，化藥六類藥物注冊(cè)申報(bào)需要提交的項(xiàng)目表如下：

一綜述資料：

1、藥品名稱

2、證明性文件

3、立題目的與依據(jù)

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿 二藥學(xué)研究資料：

7、藥學(xué)研究資料綜述

8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料｛單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，必須提供原料藥的合法來源證明文件，一式2 份，分別放入資料項(xiàng)目2 的資料和資料項(xiàng)目13 號(hào)的資料中。使用國產(chǎn)原料藥的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)提供該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件、檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的供貨協(xié)議、銷售發(fā)票等的復(fù)印件。使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)當(dāng)提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)或國

內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的供貨協(xié)議、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件等。藥品注冊(cè)過程中，研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。｝

9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者或組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書

13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 三藥理毒理研究資料：

16、藥理毒理研究資料綜述

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。（局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。）

四臨床研究資料：

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述

29、臨床研究計(jì)劃及研究方案 30、臨床研究者手冊(cè)

31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

32、臨床研究報(bào)告

注：其中，29～32 項(xiàng)，對(duì)于口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效 性實(shí)驗(yàn)，一般為18 至24例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng) 當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100 對(duì)。原料藥一般不用 進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

仿制藥的立項(xiàng)準(zhǔn)備工作

藥物研發(fā)立項(xiàng)三大主要因素 1）市場(chǎng)因素：

企業(yè)生存根本：追求利潤(rùn)最大化的，正像余世維的一句名言所說“除了利潤(rùn)，什么都是假的”；

2）法規(guī)因素：

一定要遵循藥品研發(fā)的法律法規(guī)，規(guī)避專利和各種藥品保護(hù)，不要“知其不可而為之”； 3）技術(shù)因素：

自己研發(fā)還是采用外協(xié)，與人合作方式。仿制藥研究前期準(zhǔn)備工作

一、調(diào)查產(chǎn)品相關(guān)資料

初步調(diào)查品種的基本情況，包括品種的市場(chǎng)份額，銷量，藥物的研究歷史等安全有效性信息，有無專利和保護(hù)信息和技術(shù)壁壘情況。

二、綜合評(píng)估：

撰寫項(xiàng)目可行性分析報(bào)告，包括產(chǎn)品基本信息，立項(xiàng)目的與依據(jù)，產(chǎn)品有無知識(shí)產(chǎn)權(quán)和藥政保護(hù)，產(chǎn)品的特點(diǎn)及試驗(yàn)難易程度、設(shè)備是否齊備、國家政策風(fēng)險(xiǎn)等，有無技術(shù)壁壘，產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，經(jīng)費(fèi)預(yù)算與市場(chǎng)回報(bào)。

三、是否有合法原料提供，原料價(jià)格。

化學(xué)藥物研發(fā)的初始點(diǎn)即是有合格的原料藥作為基礎(chǔ)，必須有合法的原料，如果只是進(jìn)行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證明，對(duì)于原料藥的購買來源可以選擇國家食品藥品監(jiān)督批準(zhǔn)的原料廠家進(jìn)行購買有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥，也可以購買國外廠家的原料，但必須提供合法的證明文件，價(jià)格可以通過網(wǎng)絡(luò)上查詢，電話溝通商定。對(duì)于仿制原料的話，必須進(jìn)行藥物的合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)，質(zhì)量合格，雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必須于制劑一同申報(bào)。

四、臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料 必須拿到產(chǎn)品的說明書，了解藥物的臨床應(yīng)用情況，不良反應(yīng)，藥理毒理等相關(guān)資料，美國上市藥物可以通過FDA網(wǎng)站查詢橙皮書，歐洲EMEA 網(wǎng)站查詢或通過www.tmdps.cnki，博碩論文，專利查閱到合成工藝和制劑工藝，或者查找相同劑型藥物的工藝研究資料，對(duì)其進(jìn)行分析匯總，形成自己的研究方案。

八、專利情況

專利的查詢一定要重視，不能侵犯專利，否則以后的麻煩很多，要把國內(nèi)外的專利都查閱齊全，國外的專利可以作為文獻(xiàn)參考資料，國內(nèi)的專利一定要重視，不能侵權(quán)，但由于是仿制藥，化合物專利等大多已經(jīng)過期，沒有過期的專利大多可以繞過去，中國專利可以到國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局查閱，但要保證專利查齊全。

九、國家政策情況

對(duì)研究的藥物要保證是國家鼓勵(lì)的研發(fā)方向，查詢?cè)撍幬锸欠袷菄裔t(yī)保品種或者新農(nóng)合目錄品種，十、生產(chǎn)注冊(cè)情況

對(duì)仿制藥品種的立項(xiàng)，要看仿制廠家的多少和原研廠家情況，最好原研藥廠是知名廠商，該藥物是今年來批準(zhǔn)的，這樣可以保證藥物臨床的安全有效性，有說服力，多于國內(nèi)注冊(cè)的廠家信息查詢齊全，都有哪些廠家申報(bào)，申報(bào)的劑型和規(guī)格，現(xiàn)在進(jìn)行到什么程度一定要了如指掌，另外對(duì)國內(nèi)仿制生產(chǎn)商也要有一定得了解，了解該藥物的國內(nèi)市場(chǎng)情況如何，銷量是否很大。

十一、列出開發(fā)本品存在的風(fēng)險(xiǎn)和難題

綜合以上信息，列出研究開發(fā)本品的市場(chǎng)可行性，政策可行性和技術(shù)可行性及遇到的困難，風(fēng)險(xiǎn)及擬應(yīng)對(duì)的方法。

仿制藥研究開發(fā)注冊(cè)申報(bào)

仿制藥研究開發(fā)注冊(cè)申報(bào)流程見附件，特別注意仿制藥的現(xiàn)場(chǎng)檢查需要提供動(dòng)態(tài)三批，8 號(hào)申報(bào)資料中必須提供工藝驗(yàn)證資料及其內(nèi)容。

第三篇：仿制藥注冊(cè)申報(bào)流程及資料

新法規(guī)對(duì)仿制藥的要求

新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了更高的要求，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)： 1.對(duì)被仿制藥品選擇提出要求

注冊(cè)管理辦法第七十四條規(guī)定--仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣 的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企 業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研 究。一般應(yīng)首先選擇以進(jìn)口原研藥，因?yàn)樵l(fā)廠產(chǎn)品經(jīng)過系統(tǒng)的非臨 床與臨床研究，安全有效性得到確認(rèn)，進(jìn)口時(shí)對(duì)人種差異進(jìn)行了研究。其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研產(chǎn)品；沒 有進(jìn)口原研產(chǎn)品的，有必要對(duì)市售品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比考查，擇優(yōu)選用，以確保仿制基礎(chǔ)的可靠性。人體生物等效性試驗(yàn)與質(zhì)量對(duì)比研究的參 比品應(yīng)是同一廠家最好相同批次產(chǎn)品，以全面說明其物質(zhì)基礎(chǔ)及體內(nèi) 過程的一致性和等效性，為橋接其安全有效性奠定更為堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。2.增加生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查項(xiàng)目

注冊(cè)管理辦法第七十七條規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理 部門應(yīng)當(dāng)自受理申請(qǐng)之日起5 日內(nèi)組織對(duì)研制情況和原始資料進(jìn)行 現(xiàn)場(chǎng)核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生 產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的3 批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合本辦法第六十三條的規(guī)定。

原法規(guī)對(duì)于藥物通過小試后達(dá)到中試的研究水平后批準(zhǔn)生產(chǎn)，由 于工藝不成熟，在驗(yàn)證的時(shí)候修訂處方工藝后真正進(jìn)入大生產(chǎn)；現(xiàn)法 規(guī)規(guī)定藥物由小試研究后通過中試規(guī)模完善處方工藝，用完善的處方 工藝進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，保證始終如一按既定處方工藝能生產(chǎn)出均一穩(wěn)定 的樣品后省局現(xiàn)場(chǎng)核查，抽取樣品檢驗(yàn)合格后，國家局對(duì)申報(bào)材料進(jìn) 行審評(píng)，綜合結(jié)合研制現(xiàn)場(chǎng)檢查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查結(jié)果才能批準(zhǔn)生產(chǎn)。這樣的審批程序可解決既往申報(bào)工藝與大生產(chǎn)工藝不一致、大生 產(chǎn)不可行的弊端，同時(shí)保證申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)針對(duì) 大生產(chǎn)樣品的適用性。只有現(xiàn)場(chǎng)核查、藥審中心審評(píng)結(jié)論、生產(chǎn)檢查 及藥檢報(bào)告三項(xiàng)都過關(guān)，才能拿到藥品批準(zhǔn)文號(hào)，加強(qiáng)了監(jiān)管力度，體現(xiàn)了仿制藥的過程控制理念。3.需要提供工藝驗(yàn)證工作

八號(hào)資料項(xiàng)目要求---原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料：包括工藝流程 和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機(jī)溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積 累結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的 雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，尚應(yīng)包括對(duì)工藝驗(yàn)證的資料。制劑處方及工藝 研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料。工藝研究工作一般包括：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放 大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。其中小試研究、中試放大是大生產(chǎn)可行性 的基礎(chǔ)，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不 可缺少的環(huán)節(jié)，是工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可 行性、穩(wěn)定性具有重要意義。隨著研究工作的推進(jìn)，制備工藝的不斷 優(yōu)化，通過放大試驗(yàn)與工藝驗(yàn)證實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。工藝驗(yàn)證的目的是 模擬生產(chǎn)規(guī)模，按照生產(chǎn)工藝能否生產(chǎn)出質(zhì)量均以恒定的產(chǎn)品，通過 工藝驗(yàn)證，能確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒 定的產(chǎn)品，保證工藝的一致性。因仿制藥研究工藝研究目的明確，有 時(shí)不用進(jìn)行臨床，或進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)或100 對(duì)臨床，要求工藝驗(yàn) 證工作必不可少，最大限度保證工藝的重現(xiàn)性。4.按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料

申報(bào)工藝與商業(yè)化生產(chǎn)直接對(duì)接，藥品申報(bào)前必須完成中試放大 與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備上的工藝放大與工藝驗(yàn)證等藥學(xué)研究工作，保證大生 產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床用樣品的質(zhì)量一致，保證臨床效果的有效性，同 時(shí)最大程度保證大生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝的一致性，有效地貫徹GMP，按照國家批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝就能生產(chǎn)出合格的藥品。5.強(qiáng)調(diào)對(duì)比研究

管理辦法附件2 要求應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研 究，按國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，否則應(yīng)按新藥的要 求進(jìn)行質(zhì)量研究。仿制藥不同于創(chuàng)新藥是通過系統(tǒng)的探索性研究來證 明藥物的安全有效性，仿制藥通過與上市產(chǎn)品的對(duì)比性研究，證明其 物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效 性。通過對(duì)比研究來判斷兩者質(zhì)量是否一致，但對(duì)比研究不同于對(duì)比 檢驗(yàn)，研究的項(xiàng)目應(yīng)全面，方法也不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但方法要經(jīng)過驗(yàn) 證或與藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)比較，由于處方工藝不可能與仿制藥完全相 同，所以首先驗(yàn)證原標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)于仿制品，如不適合的話，應(yīng)通過 全面的質(zhì)量研究制定適合工藝的個(gè)性化標(biāo)準(zhǔn)，但必須通過嚴(yán)格的方法 學(xué)驗(yàn)證工作，有充足的理由。對(duì)比制劑的選擇首選原研廠家品種，因國內(nèi)雖然很多品種上市很 久，但由于歷史原因和當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)研究，臨床研究不嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范，不 良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系不完善，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性 并未得到科學(xué)的驗(yàn)證，上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量已明顯高于FDA、ICH等，但由于歷史原因已經(jīng)批準(zhǔn)，無法要求其提高標(biāo)準(zhǔn)或撤市，而新報(bào)批的 仿制藥必須同國外制劑對(duì)比，尤其是雜質(zhì)的種類和個(gè)數(shù)不能多于原研 藥品，否則不予批準(zhǔn)。

對(duì)比性的質(zhì)量研究說明了仿制藥與上市產(chǎn)品的質(zhì)量等同性，但這 是一種靜態(tài)狀況下的情況反映，樣品制備后初期的質(zhì)量等同難以推斷 貯藏條件下整個(gè)有效期內(nèi)仍能保持其質(zhì)量等同性，尤其是制劑中主藥 所處環(huán)境與原研藥不相同，有條件的可以進(jìn)行穩(wěn)定性的對(duì)比研究（影 響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)等），主藥化合物與輔料進(jìn)行充分的接觸和作 用后，通過雜質(zhì)產(chǎn)生的種類、個(gè)數(shù)及含量等方面的對(duì)比，分析其降解 動(dòng)力學(xué)的異同，考證動(dòng)態(tài)狀況下的質(zhì)量等同性，可為橋接上市藥品安 全有效性、貯藏條件及有效期奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。仿制藥研究的總體目標(biāo)是設(shè)計(jì)、研究并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn) 品的仿制藥品，在立體方向上把好質(zhì)量關(guān)，選準(zhǔn)仿制品種和參比制劑，全面分析被仿制藥品，確定研究達(dá)成的目標(biāo)，從而確定自身的工藝處 方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照國家要求保證大生產(chǎn)的可行性和穩(wěn)定性，以 往廣種薄收、粗制濫造的思路不可取，應(yīng)精耕細(xì)作，質(zhì)量為上，不斷 創(chuàng)新與注重質(zhì)量是醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路。

化學(xué)藥物六類仿制需要提交的申報(bào)資料目錄

根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件規(guī)定，化藥六類藥物注冊(cè)申報(bào)需要提交的項(xiàng)目表如下： 一 綜述資料：

1、藥品名稱

2、證明性文件

3、立題目的與依據(jù)

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿 二 藥學(xué)研究資料：

7、藥學(xué)研究資料綜述

8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料｛單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，必須提供原料藥的合法來源證明文件，一式2 份，分別放入資料項(xiàng)目2 的資料和資料項(xiàng)目13 號(hào)的資料中。使用國產(chǎn)原料藥的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)提供該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件、檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的供貨協(xié)議、銷售發(fā)票等的復(fù)印件。使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)當(dāng)提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)或國 內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的供貨協(xié)議、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件等。藥品注冊(cè)過程中，研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。｝

9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者或組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書

13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 三 藥理毒理研究資料：

16、藥理毒理研究資料綜述

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。（局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。）四 臨床研究資料：

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述

29、臨床研究計(jì)劃及研究方案 30、臨床研究者手冊(cè)

31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

32、臨床研究報(bào)告

注：其中，29～32 項(xiàng)，對(duì)于口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效 性實(shí)驗(yàn)，一般為18 至24例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng) 當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100 對(duì)。原料藥一般不用 進(jìn)行臨床試驗(yàn)。仿制藥的立項(xiàng)準(zhǔn)備工作

藥物研發(fā)立項(xiàng)三大主要因素 1）市場(chǎng)因素：

企業(yè)生存根本：追求利潤(rùn)最大化的，正像余世維的一句名言所說“除了利潤(rùn)，什么都是假的”； 2）法規(guī)因素：

一定要遵循藥品研發(fā)的法律法規(guī)，規(guī)避專利和各種藥品保護(hù)，不要“知其不可而為之” ； 3）技術(shù)因素：

自己研發(fā)還是采用外協(xié)，與人合作方式。仿制藥研究前期準(zhǔn)備工作

一、調(diào)查產(chǎn)品相關(guān)資料

初步調(diào)查品種的基本情況，包括品種的市場(chǎng)份額，銷量，藥物的研 究歷史等安全有效性信息，有無專利和保護(hù)信息和技術(shù)壁壘情況。

二、綜合評(píng)估：

撰寫項(xiàng)目可行性分析報(bào)告，包括產(chǎn)品基本信息，立項(xiàng)目的與依據(jù)，產(chǎn)品有無知識(shí)產(chǎn)權(quán)和藥政保護(hù)，產(chǎn)品的特點(diǎn)及試驗(yàn)難易程度、設(shè)備是 否齊備、國家政策風(fēng)險(xiǎn)等，有無技術(shù)壁壘，產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，經(jīng)費(fèi)預(yù) 算與市場(chǎng)回報(bào)。

三、是否有合法原料提供，原料價(jià)格。

化學(xué)藥物研發(fā)的初始點(diǎn)即是有合格的原料藥作為基礎(chǔ)，必須有合 法的原料，如果只是進(jìn)行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證 明，對(duì)于原料藥的購買來源可以選擇國家食品藥品監(jiān)督批準(zhǔn)的原料廠 家進(jìn)行購買有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥，也可以購買國外廠家的原料，但必 須提供合法的證明文件，價(jià)格可以通過網(wǎng)絡(luò)上查詢，電話溝通商定。對(duì)于仿制原料的話，必須進(jìn)行藥物的合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)，質(zhì)量合格，雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必須于制劑一同申報(bào)。

四、臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料 必須拿到產(chǎn)品的說明書，了解藥物的臨床應(yīng)用情況，不良反應(yīng)，藥理毒理等相關(guān)資料，美國上市藥物可以通過FDA網(wǎng)站查詢橙皮書，歐洲EMEA 網(wǎng)站查詢或通過www.tmdps.cnki，博碩論文，專利查閱到合成工藝和制劑工藝，或者查找 相同劑型藥物的工藝研究資料，對(duì)其進(jìn)行分析匯總，形成自己的研究 方案。

八、專利情況

專利的查詢一定要重視，不能侵犯專利，否則以后的麻煩很多，要把國內(nèi)外的專利都查閱齊全，國外的專利可以作為文獻(xiàn)參考資料，國內(nèi)的專利一定要重視，不能侵權(quán)，但由于是仿制藥，化合物專利等 大多已經(jīng)過期，沒有過期的專利大多可以繞過去，中國專利可以到國 家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局查閱，但要保證專利查齊全。

九、國家政策情況

對(duì)研究的藥物要保證是國家鼓勵(lì)的研發(fā)方向，查詢?cè)撍幬锸欠袷?國家醫(yī)保品種或者新農(nóng)合目錄品種，十、生產(chǎn)注冊(cè)情況

對(duì)仿制藥品種的立項(xiàng)，要看仿制廠家的多少和原研廠家情況，最 好原研藥廠是知名廠商，該藥物是今年來批準(zhǔn)的，這樣可以保證藥物 臨床的安全有效性，有說服力，多于國內(nèi)注冊(cè)的廠家信息查詢齊全，都有哪些廠家申報(bào)，申報(bào)的劑型和規(guī)格，現(xiàn)在進(jìn)行到什么程度一定要 了如指掌，另外對(duì)國內(nèi)仿制生產(chǎn)商也要有一定得了解，了解該藥物的 國內(nèi)市場(chǎng)情況如何，銷量是否很大。

十一、列出開發(fā)本品存在的風(fēng)險(xiǎn)和難題

綜合以上信息，列出研究開發(fā)本品的市場(chǎng)可行性，政策可行性和 技術(shù)可行性及遇到的困難，風(fēng)險(xiǎn)及擬應(yīng)對(duì)的方法。

仿制藥研究開發(fā)注冊(cè)申報(bào)

仿制藥研究開發(fā)注冊(cè)申報(bào)流程見附件，特別注意仿制藥的現(xiàn)場(chǎng)檢 查需要提供動(dòng)態(tài)三批，8 號(hào)申報(bào)資料中必須提供工藝驗(yàn)證資料及其內(nèi)容。

第四篇：新藥仿制藥報(bào)批流程

很多研報(bào)甚至上市公司給出了新藥獲批的大概時(shí)間，但是最近我看過官方網(wǎng)站的審批程序，發(fā)現(xiàn)藥品從受理(現(xiàn)場(chǎng)檢查)到審批通過，一般要半年以上，大大晚于預(yù)期。為此將官方網(wǎng)站的中藥新藥審批流程和時(shí)限貼在下面，供大家和自己參考，對(duì)新藥的獲批時(shí)間做到心中有數(shù)。

按照流程，新藥從申報(bào)(現(xiàn)場(chǎng)檢查)到獲批需165~185個(gè)工作日，即7.5個(gè)月~8.5個(gè)月 已有標(biāo)準(zhǔn)的藥品從申報(bào)(現(xiàn)場(chǎng)檢查)到獲批需145個(gè)工作日，即6.6個(gè)月 特殊藥品及疫苗類需60個(gè)工作日，即2.7個(gè)月 1.新藥申辦流程及時(shí)限

（一）新藥生產(chǎn)審批

注1：特殊藥品注冊(cè)檢驗(yàn)60日完成。

注2：技術(shù)審評(píng)中的120日/100日，120日是指新藥審評(píng)時(shí)限，100日是指實(shí)行快速審批品種藥品時(shí)限。藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)的40日/25日，40日是指新藥審評(píng)時(shí)限，25日是指實(shí)行快速審批品種藥品時(shí)限。

注：按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，屬于注冊(cè)分類9的中藥注射劑和國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的注冊(cè)分類9的其他中藥、天然藥物制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。此類申請(qǐng)的審批首先按照流程I進(jìn)行，臨床試驗(yàn)完成后，再按照流程II進(jìn)行。2.新藥許可程序

（一）受理：申請(qǐng)人向省局受理部門提出申請(qǐng)，按照本《須知》第六條所列目錄提交申請(qǐng)材料，工作人員按照“《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一：中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”對(duì)申請(qǐng)材料進(jìn)行形式審查。

（二）省局審查與申請(qǐng)資料移送：

省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局自申請(qǐng)受理之日起5日內(nèi)組織對(duì)生產(chǎn)情況和條件進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查；抽取連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批號(hào)的樣品，并向藥品檢驗(yàn)所發(fā)出注冊(cè)檢驗(yàn)通知。并在30日內(nèi)完成現(xiàn)場(chǎng)核查、抽取樣品、通知藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)、將審查意見及核查報(bào)告連同申請(qǐng)人的申報(bào)資料一并報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理局等工作，同時(shí)將審查意見通知申請(qǐng)人。

（三）藥品注冊(cè)檢驗(yàn)：

藥品注冊(cè)檢驗(yàn)與技術(shù)審評(píng)并列進(jìn)行。

藥品檢驗(yàn)所在接到注冊(cè)檢驗(yàn)通知和樣品后，應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)完成檢驗(yàn)

（四）技術(shù)審評(píng)：

注冊(cè)分類1-8的注冊(cè)申請(qǐng)，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心按照有關(guān)的技術(shù)審評(píng)原則，在120日內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)（符合《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十八條規(guī)定的快速審批藥品在100日內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)）。

（五）行政許可決定：

國家食品藥品監(jiān)督管理局在完成技術(shù)審評(píng)后20日內(nèi)完成審批；20日內(nèi)不能完成審批的，經(jīng)主管局領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，可以延長(zhǎng)10日；時(shí)限延長(zhǎng)超過10日的，須報(bào)國務(wù)院批準(zhǔn)。經(jīng)審查，認(rèn)為符合規(guī)定的，發(fā)給《藥品注冊(cè)批件》和新藥證書；申請(qǐng)人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備該藥品相應(yīng)生產(chǎn)條件的，可以同時(shí)發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)。認(rèn)為不符合規(guī)定的，發(fā)給《審批意見通知件》，并說明理由。

（六）送達(dá)：

自行政許可決定之日起10日內(nèi)，SFDA行政受理服務(wù)中心將行政許可決定送達(dá)申請(qǐng)人。

（七）復(fù)審：

申請(qǐng)人對(duì)國家食品藥品監(jiān)督管理局作出的決定有異議的，在申請(qǐng)行政復(fù)議或者提起行政訴訟前，可以在收到?jīng)Q定之日起10日內(nèi)填寫《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表》，向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出復(fù)審申請(qǐng)并說明復(fù)審理由。復(fù)審的內(nèi)容僅限于原申請(qǐng)事項(xiàng)及原申報(bào)資料。

國家食品藥品監(jiān)督管理局接到復(fù)審申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)在50日內(nèi)作出復(fù)審決定，并通知申請(qǐng)人。維持原決定的，國家食品藥品監(jiān)督管理局不再受理再次的復(fù)審申請(qǐng)。

復(fù)審需要進(jìn)行技術(shù)審查的，國家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)組織有關(guān)專業(yè)技術(shù)人員按照原申請(qǐng)時(shí)限進(jìn)行。

摘自http://

第五篇：新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求

新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求

1995年11月美國FDA發(fā)布 2009年6月藥審中心組織翻譯

諾華制藥有限公司翻譯

北核協(xié)會(huì)審核 藥審中心最終核準(zhǔn)

I.引言.........................................................................................................................1

II.現(xiàn)行要求與操作規(guī)范............................................................................................2

III.現(xiàn)行新藥臨床申請(qǐng)法規(guī)的解釋...........................................................................2

A.封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]:................................2

B.目錄[21 CFR 312.23（a）（2）]:.................................................................2

C.介紹性聲明與整體研究方案 [21 CFR 312.23（a）（3）]：....................2

D.研究者手冊(cè) [21 CFR 312.23（a）（5）]:...................................................2

E.方案 [21 CFR 312.23（a）（6）]:...............................................................2

F.化學(xué)、生產(chǎn)和控制信息 [21 CFR 312.23（a）（7）]:................................3

G.藥理學(xué)和毒理學(xué)信息 [21 CFR 312.23（a）（8）]：................................6

H.研究藥物既往在人體中使用的經(jīng)驗(yàn) [21 CFR 312.23（a）（9）]：........9

I.21 CFR 312.23（a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）：.......10

目 錄

本指導(dǎo)原則闡述了在美國將研究藥品（包括已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn) 品）開始用于人體研究時(shí)，所需要提供的數(shù)據(jù)和在21 CFR 312.22和312.23中需要報(bào)告的 數(shù)據(jù)1。現(xiàn)有法規(guī)對(duì)IND申報(bào)資料中要求提交的各數(shù)據(jù)數(shù)量和程度給予了很大的靈活性，本指導(dǎo)原則同時(shí)適用于商業(yè)和個(gè)體研究者申請(qǐng)IND。因?yàn)橐堰M(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品和其它生物制劑之間存在生產(chǎn)和毒 理學(xué)差異，因此本指導(dǎo)原則僅適用于藥物以及已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn) 品。對(duì)于本指導(dǎo)原則未覆蓋的產(chǎn)品，應(yīng)聯(lián)系負(fù)責(zé)產(chǎn)品的相應(yīng)中心以獲得指導(dǎo)。需要澄清的最重要兩點(diǎn)是：1）明確愿意接收毒理學(xué)檢查結(jié)果的匯總總結(jié)報(bào)告，其 根據(jù)對(duì)已完成動(dòng)物研究，但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草案而撰寫，旨在對(duì)人體研究提供初 步支持；2）適合1期臨床試驗(yàn)研究用樣品的生產(chǎn)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)。對(duì)于本指導(dǎo)原則未覆蓋的產(chǎn) 品，應(yīng)查詢其它FDA指導(dǎo)原則。另外，還可聯(lián)系負(fù)責(zé)產(chǎn)品的相應(yīng)中心以得到指導(dǎo)。其中大部分取決于所處于的研究階段和需要進(jìn)行的特殊人體試驗(yàn)。但是這種靈活性程度 在某些狀況中卻并不是值得贊賞的，因此，F(xiàn)DA認(rèn)為將申報(bào)資料的要求加以分類，在滿 足向FDA提供評(píng)估擬進(jìn)行Ⅰ期研究所需要的安全性數(shù)據(jù)的同時(shí)，增加透明度、減少模糊 性和不一致性、減少遞交資料的數(shù)量，將有助于加速新藥批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的時(shí)間。如 果遵照本指導(dǎo)原則，那么IND的1期臨床研究遞交的資料通常應(yīng)以不超過兩至三英寸、三 英寸的帶3個(gè)環(huán)的活頁夾（“文件夾”）進(jìn)行裝訂。隨著近期FDA成功實(shí)現(xiàn)《1992年處方藥付費(fèi)法》（PDUFA）審評(píng)行動(dòng)的目標(biāo)，使得 從遞交上市注冊(cè)申請(qǐng)至批準(zhǔn)上市的平均時(shí)間和中位時(shí)間均顯著縮短。FDA已將注意力轉(zhuǎn) 移至如何提高藥品開發(fā)過程中其它部分的效率，同時(shí)保證這種效率的提高不得以犧牲美 國人所期望獲得的、具備長(zhǎng)期安全性和有效性藥品的標(biāo)準(zhǔn)為代價(jià)。其中有一個(gè)IND法規(guī) 特別值得關(guān)注，即關(guān)于在人體中開始進(jìn)行藥物試驗(yàn)的法規(guī)（即Ⅰ期試驗(yàn)），自McMahon 行動(dòng)會(huì)議以來，對(duì)此課題已經(jīng)進(jìn)行了兩年多的積極討論，并且吸納了各方不同層次的意 見。

新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求

I.引言 在整篇指導(dǎo)原則中，“藥物”一詞的含義還包括了已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品。

1II.現(xiàn)行要求與操作規(guī)范

按照現(xiàn)行法規(guī)，對(duì)于之前未曾得到美國上市批準(zhǔn)的產(chǎn)品，如果希望在美國國內(nèi)進(jìn)行 任何應(yīng)用，應(yīng)首先需要向FDA遞交IND。在21 CFR 312.22和312.23的現(xiàn)行法規(guī)中，包括 了IND遞交申請(qǐng)的一般原則，以及IND內(nèi)容和格式的一般要求。

III.現(xiàn)行新藥臨床申請(qǐng)法規(guī)的解釋

本法規(guī)要求IND的1期臨床研究申報(bào)資料中應(yīng)包括下面列舉的各小節(jié)內(nèi)容，必要時(shí)，在各小節(jié)標(biāo)題下面還提供了相應(yīng)解釋。

A.封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]:

無解釋。

B.目錄[21 CFR 312.23（a）（2）]: 無解釋。

C.介紹性聲明與整體研究方案 [21 CFR 312.23（a）（3）]：

法規(guī)重復(fù)說明了本小節(jié)的內(nèi)容需要簡(jiǎn)潔。通常，兩至三頁足以滿足要求。此處要求 針對(duì)藥物的開發(fā)前景提供研發(fā)方案，從而能夠幫助FDA預(yù)知申請(qǐng)者的需要。通常，申請(qǐng) 者進(jìn)行第一項(xiàng)人體研究的目的只是試圖早期確定藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和可能的藥效學(xué)特 征，然后根據(jù)上述研究結(jié)果再確定詳細(xì)的研發(fā)方案。在這種狀況下，申請(qǐng)者在本小節(jié)中 應(yīng)對(duì)此劑型簡(jiǎn)單說明，而不需要制定和撰寫詳細(xì)的研發(fā)方案，因?yàn)殡S著對(duì)產(chǎn)品的進(jìn)一步 的開發(fā)，研發(fā)方案極有可能進(jìn)行大幅度的更改。D.研究者手冊(cè) [21 CFR 312.23（a）（5）]: 在國際藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的支持下，已制定了一份關(guān)于研究者手冊(cè)的一般 性指導(dǎo)原則，不久將發(fā)表在聯(lián)邦文檔中（藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范：研究者手冊(cè)指導(dǎo)

原則）。申請(qǐng)者應(yīng)參考該文件以獲得關(guān)于研究者手冊(cè)中的更多建議。E.方案 [21 CFR 312.23（a）（6）]: 本法規(guī)要求遞交關(guān)于進(jìn)行各個(gè)臨床試驗(yàn)方案的復(fù)印件一份。申請(qǐng)者應(yīng)注意1987版中 的法規(guī)內(nèi)容發(fā)生了更改，具體而言，其允許1期臨床研究方案不如2期或3期臨床研究方 案那么詳細(xì)，從而具有更多的靈活性。該更改的原因是因?yàn)橐呀?jīng)認(rèn)識(shí)到這些方案為早期 獲得經(jīng)驗(yàn)過程的一部分，其應(yīng)當(dāng)能夠按照所得到的信息不斷進(jìn)行修正，該開發(fā)階段的主 要關(guān)注問題是如何安全地開展這1期臨床試驗(yàn)。本法規(guī)規(guī)定1期臨床方案中的主要內(nèi)容 應(yīng)提供研究大綱：估計(jì)入選受試者數(shù)量；介紹安全性排除標(biāo)準(zhǔn)；介紹用藥方案，包括給 藥周期、劑量或確定劑量的方法。另外，上述方案應(yīng)詳細(xì)說明對(duì)受試者安全至關(guān)重要的 研究因素，如：1）必要的生命體征和血液生化監(jiān)測(cè)；2）中止研究的毒性判定原則或劑 量調(diào)整原則。另外，本法規(guī)規(guī)定，如果1期臨床研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的修正對(duì)關(guān)鍵安全性評(píng)估 結(jié)果沒有影響，則修正可以僅以IND年報(bào)告形式遞交給FDA。F.化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控信息 [21 CFR 312.23（a）（7）]: 法規(guī)312.23（a）（7）（i）強(qiáng)調(diào)了對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)控信息的要求在程度上的不同。雖然 在研究中的每個(gè)階段，均應(yīng)遞交足夠的資料以保證對(duì)研究藥物的結(jié)構(gòu)鑒定、質(zhì)量、純度 和規(guī)格等進(jìn)行充分的審評(píng)，但作出上述保證而需要遞交的資料數(shù)量可因以下因素存在差 異：各研究分期、建議的研究周期、劑型、以及其它途徑得到的信息量。例如，雖然對(duì) IND所有分期產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的要求是：新原料藥和藥物制劑的理化參數(shù)在計(jì)劃進(jìn)行 的臨床研究期間應(yīng)符合要求，但是如果建議的試驗(yàn)周期極短，那么也可相應(yīng)提供極有限 的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

已認(rèn)識(shí)到新原料藥和劑型制備方法（甚至劑型本身）很可能隨研究進(jìn)展而發(fā)生更改，因此，對(duì)于在1期臨床的CMC初步遞交的資料，通常應(yīng)著重于提供那些可以允許對(duì)計(jì)劃 研究的受試者進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的信息。根據(jù)CMC部分，如果對(duì)安全性問題產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù) 據(jù)不足以進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)，最好延緩臨床試驗(yàn)。

產(chǎn)生擔(dān)憂的可能原因包括，例如：1）由未知或不純組分制造的產(chǎn)品；2）產(chǎn)品化學(xué) 結(jié)構(gòu)具有已知毒性或極可能具有毒性；3）在計(jì)劃實(shí)施的整個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目期間，產(chǎn)品不能 保持化學(xué)穩(wěn)定性；或4）產(chǎn)品的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性或未充分確定雜質(zhì)特征及評(píng) 估其潛在的毒性；或5）主細(xì)胞庫或工作細(xì)胞庫未經(jīng)過充分鑒定。

另外，臨床前研究資料有助于確保人體試驗(yàn)的安全性，因此，申辦人應(yīng)能夠建立 起動(dòng)物毒性研究結(jié)果與人體試驗(yàn)的相關(guān)性，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支 持。

以下以數(shù)字編排段落中討論的信息通常應(yīng)符合以下要求，以便能對(duì)1期臨床研究應(yīng) 用制劑的生產(chǎn)操作規(guī)程進(jìn)行有效的審評(píng)。在申請(qǐng)2期或3期臨床試驗(yàn)時(shí)，通常還應(yīng)遞交 其它信息，以便對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的制備工藝進(jìn)行審評(píng)，此部分內(nèi)容應(yīng)作為申報(bào)2期或3期 臨床試驗(yàn)、或作為上市申請(qǐng)資料中生產(chǎn)小節(jié)的一部分內(nèi)容。如果申請(qǐng)者對(duì)于潛在大規(guī)模 IND臨床試驗(yàn)、或潛在上市申請(qǐng)生產(chǎn)要求、或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等有任何問題，可直接與CDER 新藥化學(xué)辦公室的相應(yīng)部門或負(fù)責(zé)產(chǎn)品的CBER相應(yīng)部門進(jìn)行闡述和討論。隨著藥物臨 床開發(fā)的進(jìn)展，申請(qǐng)者應(yīng)與CDER新藥化學(xué)辦公室的相應(yīng)部門或負(fù)責(zé)產(chǎn)品的CBER相應(yīng)部 門討論以下問題，即支持其產(chǎn)品在2期和3期臨床試驗(yàn)中安全性應(yīng)用所需要的生產(chǎn)數(shù) 據(jù)。

1.化學(xué)和生產(chǎn)介紹：

在本小節(jié)的開始部分，申請(qǐng)者應(yīng)說明是否認(rèn)為：1）原料藥或制劑的化學(xué)性質(zhì)，或2）原料藥或制劑的生產(chǎn)過程，顯示出可能造成人體危害的信號(hào)。如果出現(xiàn)上述信號(hào)，那么 應(yīng)對(duì)這些潛在的危險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行討論，并闡述為監(jiān)測(cè)此危害所計(jì)劃采取的步驟、或?qū)@個(gè)（些）信號(hào)不予以考慮的原因進(jìn)行分析。

另外，申請(qǐng)者應(yīng)介紹臨床計(jì)劃應(yīng)用的制劑，以及動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)中應(yīng)用的制劑在化 學(xué)和生產(chǎn)方面的任何差異，此結(jié)果為申請(qǐng)者對(duì)繼續(xù)進(jìn)行計(jì)劃臨床研究而做出的安全性結(jié) 論的依據(jù)，應(yīng)討論這些差異可能對(duì)制劑安全性特征造成的影響程度。如果兩種制劑之間 無差異，那么應(yīng)進(jìn)行說明。

2.原料藥 [312.23（a）（7）（iv）（a）]: 申請(qǐng)者應(yīng)注意，按照現(xiàn)有法規(guī)可引用現(xiàn)行版USP-NF以符合某些要求（適用時(shí)）。

應(yīng)以總結(jié)報(bào)告形式遞交原料藥相關(guān)信息，包括以下條款：

a原料藥的介紹，包括其理化或生物學(xué)特征：

b生產(chǎn)廠商名稱與地址：

應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)原料藥生產(chǎn)廠商的完整地址（包括街道名稱）。

c制備原料藥的一般方法：

應(yīng)遞交簡(jiǎn)單介紹生產(chǎn)工藝的資料，包括使用試劑、溶劑和催化劑的清單。通常建議 采用常規(guī)最有效的方式，即詳細(xì)的流程圖形式進(jìn)行介紹。在評(píng)估生物工程類藥品或人/ 動(dòng)物來源提取的藥物安全性時(shí)，可能會(huì)需要提供更多的信息。

4應(yīng)遞交簡(jiǎn)單介紹原料藥的資料和用于支持其設(shè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)的某些證據(jù)。需要清楚的 是在早期藥物開發(fā)階段，對(duì)結(jié)構(gòu)信息的了解程度是有限的。

d原料藥的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的可接受限度以及分析方法：

應(yīng)簡(jiǎn)單介紹所用的檢測(cè)方法，應(yīng)提供基于簡(jiǎn)單分析數(shù)據(jù)之上的臨床試驗(yàn)樣品的預(yù)計(jì) 可接受限度（如以IR光譜法證明鑒別結(jié)果，以HPLC色譜法支持純度水平和雜質(zhì)特征），需提供檢驗(yàn)報(bào)告復(fù)印件，應(yīng)基于原料藥來源和類型（如動(dòng)物來源、植物提取物、放射性 藥物、其他生物工程類產(chǎn)品）建立特定的方法。通常，在藥品開發(fā)初期，不需要遞交驗(yàn) 證數(shù)據(jù)和已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是，對(duì)于某些已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品，在某些狀況下可能需要遞交初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和額外的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以保證1期臨床研究的安 全性。

e支持毒理學(xué)研究期間和計(jì)劃臨床研究期間原料藥穩(wěn)定性的信息：

申請(qǐng)者應(yīng)注意，按照現(xiàn)有法規(guī)可引用符合現(xiàn)行版USP-NF中的某些要求（適用時(shí)）。

應(yīng)以總結(jié)報(bào)告形式遞交制劑相關(guān)信息，包括以下條款：

b適用時(shí)，可遞交研究新藥的組分?jǐn)?shù)量，包括研究期間可預(yù)測(cè)到的任何合理變化：

c制劑生產(chǎn)廠商的名稱與地址：

應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)藥物制劑生產(chǎn)廠商的完整地址（包括街道名稱）。

d適當(dāng)時(shí)，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)方法和包裝步驟進(jìn)行簡(jiǎn)要、一般性介紹：

采用圖表介紹和簡(jiǎn)要書面介紹方式，提交生產(chǎn)工藝信息，包括對(duì)無菌產(chǎn)品的滅菌工 藝。建議以流程圖形式對(duì)該信息進(jìn)行常規(guī)的、最有效的介紹。

5應(yīng)遞交簡(jiǎn)單介紹穩(wěn)定性研究和用于監(jiān)測(cè)原料藥穩(wěn)定性的檢測(cè)方法資料，可用列表形 式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細(xì)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案。

3.制劑 [21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（b）]: a所有組分列表，可包括非活性化合物的合理替代物，其包括兩種組分（預(yù)計(jì)會(huì) 出現(xiàn)在制劑中的組分，可能不會(huì)出現(xiàn)在制劑中但會(huì)應(yīng)用在生產(chǎn)工藝中的組分）： 一般應(yīng)遞交不超過一頁或兩頁的書面信息列表。應(yīng)引證非活性成分的質(zhì)量（如NF、ACS），對(duì)于新型輔料，可能需要遞交其它生產(chǎn)信息。

應(yīng)遞交一份對(duì)研究新藥組分的簡(jiǎn)單綜述報(bào)告。大多數(shù)狀況下，不需要遞交組分范圍 信息。

e保證藥物制劑鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的可接受限度和分析方法：

應(yīng)簡(jiǎn)單介紹預(yù)計(jì)的可接受限度和測(cè)試方法，應(yīng)根據(jù)不同的劑型選擇不同的測(cè)試方 法。例如，對(duì)于無菌制劑，應(yīng)提交無菌和無致熱原性的檢查方法。建議提供臨床樣品檢 驗(yàn)報(bào)告復(fù)印件。在藥品開發(fā)初期，不需要遞交驗(yàn)證數(shù)據(jù)和已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是，對(duì) 于某些已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)纳锘钚栽u(píng)估結(jié)果和初 步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

f 支持毒理學(xué)研究和計(jì)劃臨床研究中原料藥穩(wěn)定性的信息：

應(yīng)簡(jiǎn)介穩(wěn)定性研究以及制劑穩(wěn)定性研究（包裝在擬定的容器/包裝系統(tǒng)中藥品）中的 檢測(cè)方法和貯藏條件。可用列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細(xì)的穩(wěn) 定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案。

4.對(duì)于計(jì)劃臨床試驗(yàn)中使用的所有安慰劑組分、生產(chǎn)和控制的簡(jiǎn)單一般性介紹

[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（c）]： 應(yīng)遞交圖解、列表和簡(jiǎn)單書面信息。

6.分類排除標(biāo)準(zhǔn)的聲明或遞交環(huán)境評(píng)估結(jié)果[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（e）]：

FDA認(rèn)為大多數(shù)產(chǎn)品均符合分類排除標(biāo)準(zhǔn)的要求。如果申請(qǐng)者認(rèn)為其研究產(chǎn)品符合 21 CFR 25.24項(xiàng)下的排除分類標(biāo)準(zhǔn)，那么應(yīng)遞交一份聲明，以證明其產(chǎn)品符合排除標(biāo)準(zhǔn) 的要求，要求以該依據(jù)給予分類排除（對(duì)于遞交至CDER的IND，請(qǐng)見遞交人用藥品申 請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)環(huán)境評(píng)估資料的行業(yè)指導(dǎo)原則，1995年11月）。

1.藥理學(xué)和藥物分布[21 CFR 312.23（a）（8）（i）]：

65.向每位研究者提供所有標(biāo)簽和標(biāo)簽說明書的復(fù)印件[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（d）]：

應(yīng)遞交一份將向計(jì)劃臨床試驗(yàn)研究者提供的模擬或印刷的標(biāo)簽（說明書）樣本。按 照21 CFR 312.6（a）的要求，研究中的標(biāo)簽內(nèi)容必須帶有“注意”事項(xiàng)聲明，該聲明內(nèi) 容為：“注意：新藥–按照聯(lián)邦（或美國）法僅限研究使用”。

G.藥理學(xué)和毒理學(xué)信息 [21 CFR 312.23（a）（8）]：

[以下藥理學(xué)和毒理學(xué)指導(dǎo)原則適用于本指導(dǎo)原則覆蓋產(chǎn)品的所有IND的分期]。

本小節(jié)內(nèi)容應(yīng)包括以下信息（如果已獲得）：1）概述藥物在動(dòng)物中的藥理學(xué)作用 和作用機(jī)制；2）藥物吸收、分布、代謝和排泄的相關(guān)信息。本法規(guī)未進(jìn)一步介紹如何 報(bào)告這些數(shù)據(jù)，相反，其較詳細(xì)介紹了如何遞交毒理學(xué)數(shù)據(jù)。通常提供一份總結(jié)報(bào)告足 以符合要求，而不必提供各動(dòng)物記錄或各研究結(jié)果。多數(shù)情況下，五頁或五頁以下應(yīng)足 以符合該總結(jié)要求。如果對(duì)本小節(jié)信息還未進(jìn)行研究，那么則只需給予簡(jiǎn)單說明即可。

若上述研究可能對(duì)討論安全性問題或輔助毒理學(xué)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)很重要，那么可能會(huì)需要 上述信息；但是，有效性信息的缺乏通常不會(huì)成為IND開展1期臨床試驗(yàn)暫緩進(jìn)行的理由。

2.毒理學(xué)：匯總報(bào)告[21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（a）]

因此，如果IND遞交時(shí)未得到全面質(zhì)量保證的各研究報(bào)告，那么可遞交根據(jù)已完成 動(dòng)物研究的但未稽查的毒理學(xué)草稿報(bào)告，準(zhǔn)備毒理學(xué)檢查結(jié)果匯總總結(jié)報(bào)告。該匯總總 結(jié)報(bào)告應(yīng)反映申請(qǐng)者對(duì)動(dòng)物研究的評(píng)價(jià)結(jié)果，申請(qǐng)者以其為依據(jù)判定擬開展的人體研究 是否安全。可預(yù)測(cè)到，在最終審評(píng)和質(zhì)量保證稽查期間，對(duì)形成上述判定依據(jù)的但未稽

7現(xiàn)有法規(guī)要求提供對(duì)藥物在動(dòng)物和體外的毒理學(xué)作用匯總報(bào)告。需要的特殊研究取 決于藥品特性和人體研究分期。當(dāng)種屬特異性、免疫原性或其它考察因素檢查結(jié)果顯示 藥物與許多或所有毒理學(xué)模型均無關(guān)時(shí)，建議申請(qǐng)者應(yīng)聯(lián)系審評(píng)機(jī)構(gòu)討論毒理學(xué)試驗(yàn)。

本法規(guī)未具體說明IND遞交資料中所需要的毒理學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)告性質(zhì)和開展IND需提交 的最基本的研究報(bào)告性質(zhì)。本法規(guī)未提及關(guān)于遞交材料是否應(yīng)依據(jù)以下內(nèi)容：1）“最 終全面的質(zhì)量保證”的各研究報(bào)告，或2）早期階段未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草稿。大多 數(shù)申請(qǐng)者的總結(jié)認(rèn)為：需要根據(jù)最終全面的質(zhì)量保證的各研究報(bào)告要求遞交資料，從撰 寫已完成研究的但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草稿時(shí)間計(jì)算，若要完成上述最終全面質(zhì)量保 證的各報(bào)告，常常會(huì)使IND遞交資料的時(shí)間向后延遲數(shù)個(gè)月。

另外，雖然本法規(guī)未特別要求遞交各毒理學(xué)研究報(bào)告，僅涉及到對(duì)毒理學(xué)檢查結(jié)果 進(jìn)行匯總總結(jié)，但是因?yàn)?1 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）要求提供一份各研究數(shù)據(jù) 完整列表以適合進(jìn)行詳細(xì)審評(píng)，這促使多數(shù)申請(qǐng)者主動(dòng)提供各研究的詳細(xì)報(bào)告。

雖然，GLP和質(zhì)量保證過程及其原則對(duì)維持有效和可信的毒理學(xué)研究系統(tǒng)是極為關(guān) 鍵的，但是，就FDA所了解到的，在撰寫“最終”全面質(zhì)量保證的各研究報(bào)告（對(duì)于確 定人體應(yīng)用是否安全是很重要的）期間，對(duì)已完成研究的但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草稿 中的檢查結(jié)果，進(jìn)行更改的情況并不常見。

查的報(bào)告草稿可能會(huì)進(jìn)行微小的修正。按照要求，應(yīng)向FDA提供完整的毒理學(xué)研究報(bào)告； 在人體研究開始后120天內(nèi)（將動(dòng)物研究結(jié)果作為安全性結(jié)論的一部分依據(jù)時(shí)），按照 要求，應(yīng)向FDA提交各研究報(bào)告，作為最終全面質(zhì)量保證的文件形式報(bào)告。這些最終報(bào) 告應(yīng)包括匯總報(bào)告中所有更改的介紹。在未發(fā)生變化的狀況下，應(yīng)該在最終全面質(zhì)量保 證報(bào)告前明確說明。

如果匯總報(bào)告是根據(jù)未經(jīng)稽查的報(bào)告草稿制備的，那么在人體研究開始后120天內(nèi)，申請(qǐng)者應(yīng)提交更新的最終全面質(zhì)量保證研究報(bào)告，標(biāo)明與初期匯總報(bào)告所遞交信息之間 的所有差異。如果未發(fā)現(xiàn)任何差異，應(yīng)在匯總報(bào)告更新時(shí)予以說明。

另外，在準(zhǔn)備最終的、全面質(zhì)量保證的各研究報(bào)告期間，如果發(fā)現(xiàn)了任何會(huì)影響受 試者安全性的新檢查結(jié)果，按照21 CFR 312.32的要求，必須將該結(jié)果報(bào)告給FDA。

通常，10至15頁正文和附加的表格（需要時(shí)）應(yīng)足以符合匯總報(bào)告的要求，申請(qǐng)者 應(yīng)提交對(duì)全部動(dòng)物研究的預(yù)測(cè)性，特別是對(duì)人體試驗(yàn)是否合適做出判斷。采用直觀數(shù)據(jù) 顯示法（如柱形圖、樹干和樹葉顯示法、直方圖或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)結(jié)果隨時(shí)間的分布圖）將 便于描述這些試驗(yàn)的檢查結(jié)果。

總結(jié)文件應(yīng)與IND遞交資料保持同期準(zhǔn)確性（如自申請(qǐng)者作出擬定的人體研究是安 全的判定結(jié)論起，若從已完成動(dòng)物研究中獲知新信息或新的檢查結(jié)果時(shí)，應(yīng)對(duì)IND遞交 的資料進(jìn)行更新，另外還應(yīng)將新信息歸納到遞交的總結(jié)中）。

對(duì)已完成的動(dòng)物研究毒理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行匯總總結(jié)，以支持?jǐn)M定的人體研究的安全 性，其通常應(yīng)包括以下信息：

a.簡(jiǎn)單介紹試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)進(jìn)行中出現(xiàn)的所有違背設(shè)計(jì)的情況。另外，還應(yīng)包括 試驗(yàn)實(shí)施日期。研究方案的參考文獻(xiàn)和方案修正可作為本信息的一部分要求。b.系統(tǒng)呈現(xiàn)從動(dòng)物毒理學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)研究中得到的發(fā)現(xiàn)，如果某些檢查結(jié)果被 博學(xué)的有經(jīng)驗(yàn)專家認(rèn)為可能是造成人體危害的信號(hào)，這些檢查結(jié)果應(yīng)被特別指 出。本部分總結(jié)格式可采用“系統(tǒng)審評(píng)”方法：（如CNS、心血管、肺、胃腸 道、腎、肝、生殖泌尿、造血和免疫系統(tǒng)、皮膚）。如果產(chǎn)品對(duì)某一特殊身體 系統(tǒng)的影響作用還未給予評(píng)估，那么應(yīng)給予注釋說明。如果認(rèn)為任何已記錄的 毒理學(xué)“信號(hào)”均未顯示會(huì)對(duì)人體造成危害，那么應(yīng)提供原因。另外，申請(qǐng)者 應(yīng)注釋說明上述檢查結(jié)果是否在研究者手冊(cè)中進(jìn)行了討論。c.評(píng)價(jià)動(dòng)物安全性數(shù)據(jù)和得出其安全性支持開始擬定的人體研究結(jié)論的工作人員 身份和資格：該工作人員應(yīng)在綜述報(bào)告上簽字，以證明該綜述準(zhǔn)確反映了已完 成研究中得到的動(dòng)物毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

d.應(yīng)提供一份聲明，說明進(jìn)行動(dòng)物研究地點(diǎn)和提供研究記錄，保存地址以備將來 進(jìn)行的檢查。

e.按照21 CFR 312.23（a）（8）（iii）的要求，提供一份宣言，表示各研究者完 全按照良好實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）法規(guī)要求而進(jìn)行研究，或者，研究未完 全遵循上述法規(guī)狀況下，簡(jiǎn)單說明不執(zhí)行的原因，并提供申請(qǐng)者對(duì)不執(zhí)行狀況 可能對(duì)檢查結(jié)果所造成影響程度的解釋。

注釋：“c”、“d”和“e”段落中介紹的信息可能會(huì)作為匯總總結(jié)中的一部分或 作為下述全部數(shù)據(jù)列表中的一部分。

3.毒理學(xué)–全部數(shù)據(jù)列表[21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）]：

對(duì)于支持?jǐn)M定的臨床研究安全性的各動(dòng)物毒理學(xué)研究，申請(qǐng)者應(yīng)遞交一份全部數(shù)據(jù) 列表，以適合進(jìn)行詳細(xì)審評(píng)，其應(yīng)包括對(duì)這些試驗(yàn)中每只動(dòng)物的各數(shù)據(jù)點(diǎn)（包括實(shí)驗(yàn)室 數(shù)據(jù)點(diǎn)）的列表清單以及這些數(shù)據(jù)點(diǎn)的總結(jié)表格。為了能夠說明這些列表清單內(nèi)容，還 應(yīng)與列表清單一起提供以下文件：1）對(duì)研究的簡(jiǎn)單（通常為數(shù)頁）介紹（如技術(shù)報(bào)告 或摘要，包括方法介紹部分）；或2）一份研究方案和方案修正的復(fù)印件。

4.毒理學(xué)– GLP證明[21 CFR 312.23（a）（8）（iii）]: 見上文中的第III節(jié).G.2.e.內(nèi)容。

5.監(jiān)測(cè)這些闡述的作用：

在該新規(guī)程發(fā)布的前兩年至三年結(jié)束時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)匯總和檢查早期和后期動(dòng)物研究單 個(gè)報(bào)告存在差異的案例，以確定此類差異對(duì)進(jìn)行人體試驗(yàn)安全性造成的實(shí)質(zhì)差異。根據(jù) 上述結(jié)果，再檢驗(yàn)以本方法報(bào)告IND毒理學(xué)研究結(jié)果的適用性。

H.研究藥物既往在人體使用的經(jīng)驗(yàn) [21 CFR 312.23（a）（9）]：

按照現(xiàn)有法規(guī)的要求，僅對(duì)既往在人體中有使用經(jīng)驗(yàn)的研究藥物需提供本信息。如 果之前未有人體使用經(jīng)驗(yàn)，那么應(yīng)在遞交資料中給予說明。

如果之前曾有人體使用經(jīng)驗(yàn)，那么應(yīng)在匯總總結(jié)報(bào)告中對(duì)此用藥經(jīng)驗(yàn)給予報(bào)告，而 不應(yīng)定期遞交各研究報(bào)告。

I.21 CFR 312.23（a）（10）、（11）與（b）、（c）、（d）和（e）：

未提供解釋。