第一篇：無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則

附件4：

無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則

一、前言

醫療器械貨架壽命具有保持醫療器械終產品正常發揮預期功能的重要作用，一旦超過醫療器械的貨架壽命，就意味著該器械可能不再具有已知的性能指標及預期功能，在使用中具有潛在的風險。為進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的技術要求，指導申請人/生產企業對無源植入性醫療器械貨架壽命有關注冊申報資料進行準備，特制定本指導原則。無源非植入性醫療器械有關貨架壽命注冊申報資料的準備可根據實際情況參照執行。

本指導原則系對無源植入性醫療器械貨架壽命的一般性要求，未涉及其他技術要求。對于產品其他技術要求有關注冊申報資料的準備，申請人/生產企業還需參考相關的法規和指導性文件。如有其他法規和指導性文件涉及某類醫療器械貨架壽命的具體規定，建議申請人/生產企業結合本指導原則一并使用。

本指導原則系對申請人/生產企業和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。申請者/生產企業應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則主要適用于無源植入性醫療器械貨架壽命的研究及相關注冊申報資料的準備。

三、基本要求

（一）貨架壽命影響因素

影響醫療器械貨架壽命的因素主要包括外部因素和內部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫療器械密切相關的影響因素，但不僅限于以下內容：

外部因素主要包括：

1.儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風情況、氣壓、污染等； 2.運輸條件，例如運輸過程中的震動、沖撞；

3.生產方式，采用不同方式生產的同一醫療器械產品可能具有不同的貨架壽命；

4.生產環境，如無菌醫療器械生產場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；

5.包裝，例如在不同尺寸容器中包裝的產品可能具有不同的貨架壽命；

6.原輔材料來源改變的影響，如采購單位、采購批號改變； 7.其他影響因素，如生產設備改變的影響及設備所用清洗劑、模具成型后不清洗的脫模劑的影響。

內部因素一般包括：

1.醫療器械中各原材料/組件的自身性能，各原材料/組件隨時間的推移而發生退化，導致其化學性能、物理性能或預期功能的改變，進而影響醫療器械整體性能。如某些高分子材料和組合產品中的藥物、生物活性因子等。

2.醫療器械中各原材料/組件之間可能發生的相互作用。3.醫療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發生的相互作用。

4.生產工藝對醫療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產過程中采用的滅菌工藝等。

5.醫療器械中含有的放射性物質和其放射衰變后的副產物對醫療器械中原材料/組件、包裝材料的影響。

6.無菌包裝產品中微生物屏障的保持能力。

內部因素和外部因素均可不同程度地影響醫療器械產品的技術性能指標，當超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，生產企業不可能將全部影響醫療器械貨架壽命的因素進行規避，但應盡可能將各因素進行有效控制，使其對醫療器械技術性能指標造成的影響降至最低。

需要強調的是，并不是所有的醫療器械均需要有一個確定的貨架壽命。當某一醫療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發生顯著性改變時，則可能沒有必要確定一個嚴格的貨架壽命，而當某一醫療器械的穩定性較差或臨床使用風險過高時，其貨架壽命則需要進行嚴格的驗證。對于以無菌狀態供應的無源植入性醫療器械，生產企業應指定一個經過驗證的確定的貨架壽命。

（二）貨架壽命驗證過程

醫療器械貨架壽命的驗證貫穿該器械研發的整個過程，生產企業應在醫療器械研發的最初階段考慮其貨架壽命，并在產品的驗證和改進過程中不斷進行確認。

首先，生產企業要為醫療器械設定保證運輸、儲存和預期功效的貨架壽命。

其次，生產企業需對用于生產和包裝醫療器械的材料、組件和相關生產工藝，以及涉及到的參考資料進行全面評估。如必要，還需進行實驗室驗證和調整生產工藝。

生產企業根據評估結果設計醫療器械的貨架壽命驗證方案，并依據方案所獲得的驗證結果確定該醫療器械的貨架壽命。如驗證結果不能被生產企業所接受，則需對其進行改進，并于改進后重新進行驗證。

最后，生產企業需要制定嚴格的質量體系文件以確保產品在貨架壽命內進行儲存、運輸和銷售。

生產企業應認真保存醫療器械貨架壽命驗證過程中涉及的各種文件和試驗數據，以便在申請注冊時和對貨架壽命進行重新評價時提供詳細的支持性資料。

（三）貨架壽命驗證內容 1.驗證試驗類型

醫療器械貨架壽命的驗證試驗類型通常可分為加速穩定性試驗和實時穩定性試驗兩類。

（1）加速穩定性試驗

加速穩定性試驗是指將某一產品放臵在外部應力狀態下，通過考察應力狀態下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關系，推斷產品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。

加速穩定性試驗設計是建立在假設材料變質所涉及的化學反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數基礎上的。該函數以碰撞理論為基礎，確認化學反應產生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進行：

r?dqdt?Ae???/kt?

r：反應進行的速率；A：材料的常數（頻率因子）；?：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。

大量化學反應的研究結果表明溫度升高或降低10℃會導致化學反應速率增加一倍或減半。則可根據阿列紐斯反應速率函數建立加速老化簡化公式：

((AAT?RTQTAA?TRT)10)10

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數；TAA：加速老化溫度；TRT：正常儲存條件下溫度。

上述公式反映了加速穩定性試驗中加速老化時間與對應的貨架壽命的關系。其中，Q10一般設定為2。當生產企業對醫療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設定為1.8。如生產企業在加速穩定性試驗中設定的Q10大于2，則應同時提供詳細的相關研究資料。

此外，設定較高的加速老化溫度可減少加速穩定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度可能導致醫療器械原材料/組件和包裝材料的性質發生改變或引發多級或多種化學反應，造成試驗結果的偏差。因此，加速老化溫度一般不應超過60℃。如生產企業在加速穩定性試驗中設定了更高的加速老化溫度，亦應提供詳細的相關研究資料。

需要說明的是，當醫療器械的原材料/組件在高溫狀態下易發生退化和損壞時，則不應采用加速穩定性試驗驗證其貨架壽命。

（2）實時穩定性試驗 實時穩定性試驗是指將某一產品在預定的儲存條件下放臵，直至監測到其性能指標不能符合規定要求為止。

實時穩定性試驗中，生產企業應根據產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時間間隔內對產品進行檢測。由于中國大部分地區為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設定的溫度、濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH。

無源植入性醫療器械的實時穩定性試驗和加速穩定性試驗應同時進行。實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架壽命的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。

2.驗證試驗檢測/評價項目

無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，生產企業均需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產品自身性能檢測和包裝系統性能檢測兩方面。前者需選擇與醫療器械貨架壽命密切相關的物理、化學檢測項目，涉及產品生物相容性可能發生改變的醫療器械，需進行生物學評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

生產企業在試驗過程中應設立多個檢測時間點（一般不少于3個）對無源植入性醫療器械進行檢測?？刹捎昧泓c時間性能數據作為檢測項目的參照指標。

3.進行驗證試驗的產品 醫療器械貨架壽命驗證試驗應采用與常規生產相同的終產品進行。驗證的醫療器械應至少包括三個代表性批次的產品，推薦采用連續三批。生產企業可對試驗產品進行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產品可代表最惡劣的生產情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

4.驗證試驗中采用的統計處理方法

生產企業應在驗證試驗方案中設定每一檢測項目的檢測樣品數量以確保檢測結果具有統計學意義，并在試驗報告中提供相關信息。

（四）參考標準

建議醫療器械生產企業盡可能采用國家標準、行業標準和公認的國際標準中規定的方法/措施對其醫療器械產品貨架壽命進行驗證，以減少驗證結果的偏差，提高驗證結論的準確性。附件中列舉了可能在貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內容。

（五）注冊時應提交的技術文件

生產企業在無源植入性醫療器械首次注冊時需提供詳細的貨架壽命驗證資料，一般包括以下內容：

1.與申請注冊產品貨架壽命相關的基本信息。包括該醫療器械原材料/組件、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架壽命、儲存運輸條件等；

2.生產企業在該醫療器械貨架壽命驗證過程中對相關影響因素的評估報告；

3.實時穩定性試驗的試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據和相關研究資料； 4.如適用，可提供加速穩定性試驗的試驗方案和試驗報告，同時提供加速穩定性試驗的試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、加速老化參數、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據和相關研究資料；

5.包裝工藝驗證報告及包裝、密封設備的詳述； 6.生產企業認為應在注冊時提交的其他相關支持性資料。生產企業可在申請注冊產品的貨架壽命技術文件中使用其生產的其他醫療器械產品的貨架壽命研究資料及驗證資料，但應同時提供二者在原材料、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）等與貨架壽命相關的信息對比資料和二者在貨架壽命方面具有等同性的論證資料。

四、名詞解釋

1.植入性醫療器械（Implantable Medical Device）是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術后臵留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出。（該定義不適用于有源植入性醫療器械）

2.貨架壽命（Shelf Life）

是指醫療器械形成終產品后能夠發揮擬定作用的時間段。貨架壽命的終點是產品有效期限。超過此期限后，醫療器械產品將可能不再具有預期的性能參數及功能。

五、參考文獻

1.Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991 2.Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008 3.Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices, TüV SüD Product Service GmbH, July 2008 4.化學藥物穩定性研究技術指導原則 2005.3 5.王春仁，許偉，醫療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，《中國醫療器械信息》2008年第14卷第5期

附件：貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準

一、基本要求和質量體系標準

1.ISO 11607-1 《最終滅菌醫療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統和包裝系統要求》

2.ISO 11607-2 《最終滅菌醫療器械的包裝 第2部分 成形、密封和裝配過程的確認要求》

二、包裝系統試驗方法標準

1.YY/T 0681.1-2009《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》

2.YY/T 0681.2《無菌醫療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度》

3.YY/T 0681.3《無菌醫療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內壓破壞》

4.YY/T 0681.4《無菌醫療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏》

5.YY/T 0681.5《無菌醫療器械包裝試驗方法 第5部分：內壓法檢測粗大泄漏(氣泡法)》

6.ASTM D 4169 《運輸集裝箱和系統性能測試》 7.ASTM F 1608 《透氣包裝材料阻微生物穿透等級試驗》

三、包裝材料標準

1.YY/T 0698.2-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第2部分：滅菌包裹材料 要求和試驗方法》

2.YY/T 0698.3-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第3部分：紙袋、組合袋和卷材生產用紙 要求和試驗方法》

3.YY/T 0698.4-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第4部分：紙袋 要求和試驗方法》

4.YY/T 0698.5-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第5部分：紙與塑料膜組合的熱封和自封袋和卷材 要求和試驗方法》

5.YY/T 0698.6-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第6部分：用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統生產用紙 要求和試驗方法》

6.YY/T 0698.7-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第7部分：環氧乙烷或輻射滅菌的醫用無菌屏障系統生產用可密封涂膠紙 要求和試驗方法》

7.YY/T 0698.8-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第8部分：蒸汽滅菌器用重復性使用滅菌容器 要求和試驗方法》

8.YY/T 0698.9-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第9部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產用無涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法》

9.YY/T 0698.10-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第10部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產用涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法》

第二篇：無源植入性醫療器械貨架壽命指導原則

無源植入性醫療器械貨架壽命指導原則

2010-12-12 11:26

一、概述

醫療器械貨架壽命具有保持醫療器械終產品正常發揮預期功能的重要作用，一旦超過醫療器械的貨架壽命，就意味著該器械可能不再具有已知的性能指標及預期功能，在使用中具有潛在的風險。為進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的技術要求，指導申請人/生產企業對無源植入性醫療器械貨架壽命有關注冊申報資料進行準備，特制訂本指導原則。無源非植入性醫療器械有關貨架壽命注冊申報資料的準備可根據實際情況參照執行。

本指導原則系對無源植入性醫療器械貨架壽命的一般性要求，未涉及其它技術要求。對于產品其它技術要求有關注冊申報資料的準備，申請人/生產企業還需參考相關的法規和指導性文件。如有其它法規和指導性文件涉及某類醫療器械貨架壽命的具體規定，建議申請人/生產企業結合本指導原則一并使用。

本指導原則系對申請人/生產企業和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其它方法，也可采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。申請者/生產企業應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則主要適用于無源植入性醫療器械貨架壽命的研究及相關注冊申報資料的準備。

三、基本要求

（一）貨架壽命影響因素

影響醫療器械貨架壽命的因素主要包括外部因素和內部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫療器械密切相關的影響因素，但不僅限于以下內容：

外部因素主要包括：

1.儲存條件，例如：溫度、濕度、光照、通風情況、氣壓、污染等； 2.運輸條件，例如：運輸過程中的震動、沖撞；

3.生產方式，采用不同方式生產的同一醫療器械產品可能具有不同的貨架壽命；

4.生產環境，如無菌醫療器械生產場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；

5.包裝，例如：在不同尺寸容器中包裝的產品可能具有不同的貨架壽命； 6.原輔材料來源改變的影響，如采購單位、采購批號改變；

7.其它影響因素，如生產設備改變的影響及設備所用清洗劑、模具成型后不清洗的脫模劑的影響。

內部因素一般包括：

1.醫療器械中各原材料/組件的自身性能，各原材料/組件隨時間的推移而發生退化，導致其化學性能、物理性能或預期功能的改變，進而影響醫療器械整體

性能。如某些高分子材料和組合產品中的藥物、生物活性因子等；

2.醫療器械中各原材料/組件之間可能發生的相互作用；

3.醫療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發生的相互作用；

4.生產工藝對醫療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產過程中采用的滅菌工藝等；

5.醫療器械中含有的放射性物質和其放射衰變后的副產物對醫療器械中原材料/組件、包裝材料的影響；

6.無菌包裝產品中微生物屏障的保持能力；

內部因素和外部因素均可不同程度地影響醫療器械產品的技術性能指標，當超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，生產企業不可能將全部影響醫療器械貨架壽命的因素進行規避，但應盡可能將各因素進行有效控制，使其對醫療器械技術性能指標造成的影響降至最低。

需要強調的是，并不是所有的醫療器械均需要有一個確定的貨架壽命。當某一醫療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發生顯著性改變時，則可能沒有必要確定一個嚴格的貨架壽命，而當某一醫療器械的穩定性較差或臨床使用風險過高時，其貨架壽命則需要進行嚴格的驗證。對于以無菌狀態供應的無源植入性醫療器械，生產企業應指定一個經過驗證的確定的貨架壽命。

（二）貨架壽命驗證過程

醫療器械貨架壽命的驗證貫穿該器械研發的整個過程，生產企業應在醫療器械研發的最初階段考慮其貨架壽命，并在產品的驗證和改進過程中不斷進行確認。

首先，生產企業要為醫療器械設定保證運輸、儲存和預期功效的貨架壽命。其次，生產企業需對用于生產和包裝醫療器械的材料、組件和相關生產工藝，以及涉及到的參考資料進行全面評估。如必要，還需進行實驗室驗證和調整生產工藝。

生產企業根據評估結果設計醫療器械的貨架壽命驗證方案，并依據方案所獲得的驗證結果確定該醫療器械的貨架壽命。如驗證結果不能被生產企業所接受，則需對其進行改進，并于改進后重新進行驗證。

最后，生產企業需要制定嚴格的質量體系文件以確保產品在貨架壽命內進行儲存、運輸和銷售。

生產企業應認真保存醫療器械貨架壽命驗證過程中涉及的各種文件和試驗數據，以便在申請注冊時和對貨架壽命進行重新評價時提供詳細的支持性資料。

（三）貨架壽命驗證內容 1.驗證試驗類型

醫療器械貨架壽命的驗證試驗類型通常可分為加速穩定性試驗和實時穩定性試驗兩類。

（1）加速穩定性試驗

加速穩定性試驗是指將某一產品放臵在外部應力狀態下，通過考察應力狀態下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關系，推斷產品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。

加速穩定性試驗設計是建立在假設材料變質所涉及的化學反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數基礎上的。該函數以碰撞理論為基礎，確認化學反應

產生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進行：

r：反應進行的速率；A：材料的常數（頻率因子）； ：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數（0.8617×10eV/K）；t：絕對溫度。

-4大量化學反應的研究結果表明溫度升高或降低10℃會導致化學反應速率增加一倍或減半。則可根據阿列紐斯反應速率函數建立加速老化簡化公式：

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數；TAA：加速老化溫度；TRT：正常儲存條件下溫度。

上述公式反應了加速穩定性試驗中加速老化時間與對應的貨架壽命的關系。其中，Q10一般設定為2。當生產企業對醫療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設定為1.8。如生產企業在加速穩定性試驗中設定的Q10大于2，則應同時提供詳細的相關研究資料。

此外，設定較高的加速老化溫度可減少加速穩定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度可能導致醫療器械原材料/組件和包裝材料的性質發生改變或引發多級或多種化學反應，造成試驗結果的偏差。因此，加速老化溫度一般不應超過60℃。如生產企業在加速穩定性試驗中設定了更高的加速老化溫度，亦應提供詳細的相關研究資料。

需要說明的是，當醫療器械的原材料/組件在高溫狀態下易發生退化和損壞時，則不應采用加速穩定性試驗驗證其貨架壽命。

（2）實時穩定性試驗

實時穩定性試驗是指將某一產品在預定的儲存條件下放臵，直至監測到其性能指標不能符合規定要求為止。

實時穩定性試驗中，生產企業應根據產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時間間隔內對產品進行檢測。由于中國大部分地區為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設定的溫度、濕度條件為：25℃±

2℃，60%RH±10%RH。

無源植入性醫療器械的實時穩定性試驗和加速穩定性試驗應同時進行。實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架壽命的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。

2.驗證試驗檢測/評價項目

無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，生產企業均需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產品自身性能檢測和包裝系統性能檢測兩方面。前者需選擇與醫療器械貨架壽命密切相關的物理、化學檢測項目，涉及產品生物相容性可能發生改變的醫療器械，需進行生物學評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

生產企業在試驗過程中應設立多個檢測時間點（一般不少于3個）對無源植入性醫療器械進行檢測?？刹捎昧泓c時間性能數據作為檢測項目的參照指標。

3.進行驗證試驗的產品

醫療器械貨架壽命驗證試驗應采用與常規生產相同的終產品進行。驗證的醫療器械應至少包括三個代表性批次的產品，推薦采用連續三批。生產企業可對試驗產品進行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產品可代表最惡劣的生產情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

4.驗證試驗中采用的統計處理方法

生產企業應在驗證試驗方案中設定每一檢測項目的檢測樣品數量以確保檢測結果具有統計學意義，并在試驗報告中提供相關信息。

（四）參考標準

建議醫療器械生產企業盡可能采用國家標準、行業標準和公認的國際標準中規定的方法/措施對其醫療器械產品貨架壽命進行驗證，以減少驗證結果的偏差，提高驗證結論的準確性。附件中列舉了可能在貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內容。

（五）注冊時應提交的技術文件

生產企業在無源植入性醫療器械首次注冊時需提供詳細的貨架壽命驗證資料，一般包括以下內容：

1.與申請注冊產品貨架壽命相關的基本信息。包括該醫療器械原材料/組件、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架壽命、儲存運輸條件等；

2.生產企業在該醫療器械貨架壽命驗證過程中對相關影響因素的評估報告； 3.實時穩定性試驗的試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據和相關研究資料；

4.如適用，可提供加速穩定性試驗的試驗方案和試驗報告，同時提供加速穩定性試驗的試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、加速老化參數、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據和相關研究資料；

5.包裝工藝驗證報告及包裝、密封設備的詳述；

6.生產企業認為應在注冊時提交的其它相關支持性資料。

生產企業可在申請注冊產品的貨架壽命技術文件中使用其生產的其它醫療器械產品的貨架壽命研究資料及驗證資料，但應同時提供二者在原材料、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）等與貨架壽命相關的信息對比資料和二者在貨架壽命方面具有等同性的論證資料。

四、名詞解釋

1.醫療器械（Medical Device）

生產企業的預期用途是為下列一個或多個特定目的用于人類的，不論單獨使用或組合使用的儀器、設備、器具、機器、用具、植入物、體外試劑或校準物、軟件、材料或者其它相似或相關物品。這些目的是： — 疾病的診斷、預防、監護、治療、或者緩解； — 損傷的診斷、監護、治療、緩解或者補償； — 解剖或生理過程的研究、替代、調節或者支持； — 支持或維持生命； — 妊娠控制；

— 醫療器械的消毒；

— 通過對取自人體的樣本進行體外檢查的方式提供醫療信息。其作用于人體體表或體內的主設計作用不是用藥理學、免疫學或代謝的手段獲得，但可能有這些手段參與并起一定輔助作用。（全球協調工作組織，Global Harmonization Task Force）。

2.植入性醫療器械（Implantable Medical Device）

是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自

然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術后臵留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫療器械。（全球協調工作組織，Global Harmonization Task Force）。

3.貨架壽命（Shelf Life）

是指醫療器械形成終產品后能夠發揮擬定作用的時間段。貨架壽命的終點是產品有效期限。超過此期限后，醫療器械產品將可能不再具有預期的性能參數及功能。（Shelf Life of Medical Devices, FDA）。

五、參考文獻

1.Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991

2.Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008

3.Guidance Technical Files and Design Dossiers for

Non Active Medical Devices, T?V S?D Product Service GmbH, July 2008

4.化學藥物穩定性研究技術指導原則 2005.3

5.王春仁，許偉，醫療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，《中國醫療器械信息》2008年第14卷第5期

附件：貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準

一、基本要求和質量體系標準

1.ISO 11607-1 最終滅菌醫療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統和包裝系統要求

2.ISO 11607-2 最終滅菌醫療器械的包裝 第2部分成形、密封和裝配過程的確認要求

二、包裝系統試驗方法標準

1.YY/T 0681.1-2009無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南；（ASTM F 1980）

2.YY/T 0681.2無菌醫療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度；（ASTM F 88）

3.YY/T 0681.3無菌醫療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內壓破壞；（ASTM F 1140）

4.YY/T 0681.4無菌醫療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏；（ASTM F 1929）

5.YY/T 0681.5無菌醫療器械包裝試驗方法 第5部分：內壓法檢測粗大泄漏(氣泡法)；（ASTM F 2096）

6.ASTM D 4169 運輸集裝箱和系統性能測試

7.ASTM F 1608 透氣包裝材料阻微生物穿透等級試驗

三、包裝材料標準

1.YY/T 0698.2-2009最終滅菌醫療器械包裝材料 第2部分：滅菌包裹材料 要求和試驗方法;(EN 868-2)

2.YY/T 0698.3-2009最終滅菌醫療器械包裝材料 第3部分：紙袋、組合袋和卷材生產用紙 要求和試驗方法(EN 868-3)

3.YY/T 0698.4-2009最終滅菌醫療器械包裝材料 第4部分：紙袋 要求和試驗方法；(EN 868-4)

4.YY/T 0698.5-2009最終滅菌醫療器械包裝材料 第5部分：紙與塑料膜組合的熱封和自封袋和卷材 要求和試驗方法；(EN 868-5)

5.YY/T 0698.6-2009最終滅菌醫療器械包裝材料 第6部分：用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統生產用紙 要求和試驗方法；(EN 868)

6.YY/T 0698.7-2009最終滅菌醫療器械包裝材料 第7部分：環氧乙烷或輻射滅菌的醫用無菌屏障系統生產用可密封涂膠紙 要求和試驗方法；(EN 868-7)

7.YY/T 0698.8-2009最終滅菌醫療器械包裝材料 第8部分：蒸汽滅菌器用重復性使用滅菌容器 要求和試驗方法；(EN 868-8)

8.YY/T 0698.9-2009最終滅菌醫療器械包裝材料 第9部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產用無涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法；(EN 868-9)

9.YY/T 0698.10-2009最終滅菌醫療器械包裝材料 第10部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產用涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法；(EN 868-10)

第三篇：無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則

無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則

一、前言

無源植入性醫療器械是由各種生物醫用材料加工而成的產品，且大多風險高、生產工藝復雜，涉及多學科領域。該類醫療器械在注冊時需要提供較多的技術支持性資料。為了進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的要求，指導申請人/制造商對該類醫療器械的注冊申報資料進行準備，特制訂本指導原則。

本指導原則系對無源植入性醫療器械的一般要求，除適用于一般意義上的無源植入性醫療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫療器械：一是接觸時間大于30天；二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導原則未涉及動物源性醫療器械、含藥醫療器械等產品的具體要求，對于這些產品注冊申報資料的撰寫，還需參見相關的指導原則。申請人/制造商應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則系對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于無源植入性醫療器械產品的注冊申報。

三、基本要求

（一）境內無源植入性醫療器械產品注冊申報資料要求

在按照《境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監械〔2005〕111號）對注冊申報資料形式要求的基礎上，建議申請人/制造商在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據有關要求，申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外，須同時提交兩份注冊產品標準，建議將該兩份注冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

1．技術報告

（1）國內外同類產品動態分析，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產品的國內外發展狀況。

（2）對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適于人體使用的相關研究資料。

（3）產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型號、規格、基本參數和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于制造商組織生產，并作為設計和選用產品的依據。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規范性，應在產品技術報告中明確產品分類及產品名稱，并提供分類依據及產品名稱確定依據。

（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統產生不良反應。因此，材料生物相容性的優劣應是無源植入性醫療器械研究設計中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產品技術報告中提供有關技術資料，以便于管理部門全面掌握其對產品安全性進行評價的情況。具體包括：

① 產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；預期與人體最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產物的相關研究資料；

② 產品的所有組成材料（包括涂層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產醫療器械的支持性資料；若產品供貨狀態是保存在液體中，則提供保存液體的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

③ 產品性能、結構（相應圖示）與組成，應提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品型號、規格間的異同點；

④ 產品生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產品加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；

⑤ 對于使用前滅菌（消毒）的產品及可重復滅菌（消毒）的產品，應提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。

（5）產品有效期（貨架壽命）確定依據。產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時應提供產品有效期（包括產品性能穩定性和無菌狀態持續性的保證期限）的驗證報告及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

（6）產品使用壽命的研究資料。

（7）制造商認為應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必需的其他資料。

2．風險分析報告

根據YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，制造商應對產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

3．注冊產品標準

（1）根據《醫療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上, 制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。

（2）注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據；

④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑤ 其他需要說明的內容。

（3）注冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸。

（4）對于重新注冊產品的注冊產品標準，若制造商在原注冊產品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。

有些重新注冊產品，雖然產品設計和適用范圍均未發生改變，但由于國家/行業標準通過注冊產品標準的引用而成為注冊產品標準的組成部分，隨著這些國家/行業標準的更新，其注冊產品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

4．臨床試驗資料

（1）根據《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。5．產品說明書

（1）根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書。

（2）產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。

6．質量跟蹤報告（適用于重新注冊產品）

（1）為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨床適用范圍/適應證詳述產品上市后臨床隨訪情況；詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

7．其他

醫療器械產品名稱應規范。通用名稱可以已發布的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。沒有國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現產品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》中有關規定。通用名稱、商品名稱、型號、規格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規格之處均應保持一致。

（二）境外無源植入性醫療器械產品注冊申報資料要求

1．技術支持資料（適用于首次注冊產品）

為了對申請注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請人/制造商在無源植入性醫療器械產品首次申請注冊時提供產品境外上市批準時要求提交的技術支持資料（內容可參照境內產品注冊申報資料中產品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持資料應由境外產品制造商簽章。

2．注冊產品標準

（1）根據《醫療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上, 制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。

（2）注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據；

④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑤ 其他需要說明的內容。

（3）注冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸。

（4）對于重新注冊產品的注冊產品標準，若制造商在原注冊產品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。

有些重新注冊產品，雖然產品設計和適用范圍均未發生改變，但由于國家/行業標準通過注冊產品標準的引用而成為注冊產品標準的組成部分，隨著這些國家/行業標準的更新，其注冊產品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

3．臨床試驗資料

（1）申請注冊的境外產品需在國內進行臨床試驗時，應當按照《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。

4．產品說明書

（1）根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書。

（2）產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。

5．質量跟蹤報告（適用于重新注冊產品）

（1）為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨床適用范圍/適應證詳述產品上市后臨床隨訪情況；詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

6．其他

醫療器械產品名稱應規范。通用名稱可以已發布的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。沒有國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現產品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》中有關規定。通用名稱、商品名稱、型號、規格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規格之處均應保持一致。

四、名詞解釋

植入性醫療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫療器械。

生物醫用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。

多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

第四篇：無源植入性醫療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則

無源植入性醫療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則（征求意見稿）

2007-12-14 09:00 概述

無源醫療器械產品實質上是經各種生物醫用材料加工而成的產品。從這個意義上講，無源植入性醫療器械就是指植入性生物醫用材料，材料質量的優劣直接影響到產品的安全使用。

植入性醫療器械大多風險高、生產工藝復雜，而且涉及多學科領域。在注冊申報時需要提供較多的技術支持性資料，因此，根據當前實際工作情況，迫切需要對該類產品注冊申報資料進行規范。為了進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的要求，指導生產者對該類醫療器械的注冊申報資料進行撰寫，特制訂本指導原則。

本指導原則涉及的是無源植入性醫療器械的一般要求，未涉及動物源性醫療器械、含藥醫療器械等產品的具體要求，對于這些產品注冊申報資料的撰寫，還需要參見相關的指導原則。由于生物醫用材料的種類不同，預期用途不同，加工工藝的復雜程度不同，本指導原則有些內容可能并不完全適用，企業可根據產品的實際情況，對適用的部分給予采納，對不適用的部分給予合理說明。

本指導原則是在符合現行《醫療器械監督管理條例》、《醫療器械注冊管理辦法》、《醫療器械臨床試驗規定》、《醫療器械標準管理辦法》（試行）、《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》等相關規章基礎上，根據無源植入性醫療器械的特點，對注冊申報資料中技術報告、風險分析報告、注冊產品標準、臨床試驗資料、產品說明書、產品質量跟蹤報告等技術文件的撰寫進行指導。隨著對無源植入性醫療器械產品認識的不斷深入，以及相關法規和標準的不斷完善，這些內容也將隨時調整。

二、境內無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的撰寫

在按照?境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準?（國食藥監械[2005]111號）對注冊申報資料形式要求撰寫注冊申報資料基礎上，建議在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄并在正文中編寫頁碼；建議將兩份注冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

（一）技術報告

1、國內外同類產品動態分析：包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便管理部門全面了解同類產品的國內外發展狀況。

2、對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體使用的相關研究資料。

3、產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型式、規格、基本參數和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于生產者組織生產，并作為設計和選用產品的依據。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規范性，需要在產品技術報告中提供產品分類及分類依據，產品名稱及其確定依據。

4、植入人體的各種生物醫用材料必須對人體無毒性，對人體組織、血液、免疫等系統不產生不良反應。因此，材料生物相容性的優劣是生物醫用材料研究設計中首先考慮的重要問題。材料在生產加工中可能引起機體反應的因素主要有：

材料中殘留有毒性的低分子物質； 材料聚合過程中殘留的有毒性的、刺激性的單體；

材料及制品在滅菌過程中吸附的化學毒劑和高溫引發的裂解產物；

材料的酸堿度。

因此，建議生產者在注冊產品技術報告中提供有關技術資料，以供生產者對其產品的安全性進行全面評價。具體包括：

⑴產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；可接受的最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；注明是否為可降解材料，若是，則提供降解周期和降解產物的相關研究資料；

⑵明示產品的所有組成材料（包括涂層、染料、粘合劑等）公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量，商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產人用制品的證明資料。若產品供貨狀態是在保存液中，則提供保存液的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

⑶產品性能、結構（相應圖示）與組成，需提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品規格型號間的異同點；

⑷產品生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供保證產品安全有效的性能要求、性能指標及檢驗方法的確定依據，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本；

⑸使用前滅菌（消毒）的產品及可重復滅菌（消毒）的產品，需提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。

5、有效期確定依據：產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如：穩定性試驗，其目的就是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時需要提供產品有效期的驗證報告（包括：涉及產品性能穩定與無菌持續狀態的保證期限）及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

6、產品使用壽命的研究資料。

7、生產者認為應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必需的其它材料。

（二）風險分析報告

根據YY/T0316-2003《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，對產品原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

（三）注冊產品標準

1、根據《醫療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產品標準應執行國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上,生產者應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應經過驗證。

2、注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關標準和資料；

⑶管理類別確定的依據；

⑷產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑸其它需要說明的內容。

3、注冊產品標準中，需明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸；

4、經修訂的注冊產品標準，生產者在申報產品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。具體包括：生產者在補充資料過程中提供了新版的注冊產品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產者在申報產品重新注冊時提供的注冊產品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產品標準，生產者需要同時提供相對于原注冊產品標準的修訂說明。

（四）臨床試驗資料

1、根據《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗；

（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、規格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項；

注：臨床適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統計學意義結論的病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統計，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據；

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。

（五）產品說明書

1、根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書；

2、產品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致；

3、產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產品技術報告中所述一致。

（六）產品質量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議生產者在質量跟蹤報告中提供已注冊各型號產品市場銷售情況，包括產品銷售量；

2、根據產品臨床適應癥，詳述產品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產者詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

⑴材料及材料供應商 ⑵加工工藝

⑶產品結構

⑷預期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產品技術性的變化，則生產者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。

三、境外無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的撰寫

（一）技術支持文件

為了對申請注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請者提供產品境外上市批準時要求提交的技術支持文件（內容可參照境內產品注冊申報資料中產品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持文件需要由國外生產企業簽章。

（二）注冊產品標準

1、根據《醫療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產品標準應執行國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上,生產者應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應經過驗證。

2、注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關標準和資料；

⑶管理類別確定的依據；

⑷產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑸其它需要說明的內容。

3、注冊產品標準中，需明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸；

4、經修訂的注冊產品標準，生產者在申報產品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。具體包括：生產者在補充資料過程中提供了新版的注冊產品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產者在申報產品重新注冊時提供的注冊產品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產品標準，生產者需要同時提供相對于原注冊產品標準的修訂說明。

（三）臨床試驗資料

1、在國內進行臨床試驗的境外申請注冊產品，根據《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗；（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、規格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項；

注：臨床適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統計學意義結論的病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統計，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據；

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。

（四）產品說明書

1、根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書；

2、產品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致；

3、產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產品技術報告中所述一致。

（五）產品質量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議生產者在質

量跟蹤報告中提供已注冊各型號產品市場銷售情況，包括產品銷售量；

2、根據產品臨床適應癥，詳述產品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產者詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

⑴材料及材料供應商

⑵加工工藝

⑶產品結構

⑷預期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產品技術性的變化，則生產者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。

四、名詞解釋

1、植入性醫療器械(Implantable Medical Device)是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔口中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫療器械）。

2、生物醫用材料或叫生物材料（biomaterials），是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。

3、多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

五、參考文獻

1、《醫療器械監督管理條例》

2、《醫療器械注冊管理辦法》

3、《醫療器械臨床試驗規定》

4、《醫療器械標準管理辦法》（試行）

5、《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》

6、《境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監械[2005]111號）

7、《生物醫用材料》

8、《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》

第五篇：無源植入性醫療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則

無源植入性醫療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則

2009-02-20 09:00

一、概述

無源醫療器械產品實質上是經各種生物醫用材料加工而成的產品。從這個意義上講，無源植入性醫療器械就是指植入性生物醫用材料，材料質量的優劣直接影響到產品的安全使用。

植入性醫療器械大多風險高、生產工藝復雜，而且涉及多學科領域,在產品注冊時需要提供較多的技術支持性資料，因此，迫切需要對該類產品注冊申報資料進行規范。為了進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的要求，指導生產者對該類醫療器械的注冊申報資料進行撰寫，特制訂本指導原則。

本指導原則除適用于一般意義上的無源植入性醫療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫療器械：a）接觸時間大于30天；b）由可吸收/可瀝濾材料制成。

本指導原則涉及的是無源植入性醫療器械的一般要求，未涉及動物源性醫療器械、含藥醫療器械等產品的具體要求，對于這些產品注冊申報資料的撰寫，還需要參見相關的指導原則。由于生物醫用材料的種類不同，預期用途不同，加工工藝的復雜程度不同，本指導原則有些內容可能并不完全適用，企業可根據產品的實際情況，對適用的部分予以采納，對不適用的部分予以合理說明。

本指導原則是在符合現行《醫療器械監督管理條例》、《醫療器械注冊管理辦法》、《醫療器械臨床試驗規定》、《醫療器械標準管理辦法》（試行）、《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》等相關規章基礎上，根據無源植入性醫療器械的特點，對注冊申報資料中技術報告、風險分析報告、注冊產品標準、臨床試驗資料、產品說明書、產品質量跟蹤報告等技術文件的撰寫進行指導。隨著對無源植入性醫療器械產品認識的不斷深入，以及相關法規和標準的不斷完善，這些內容也將隨時調整。

二、境內無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的撰寫

在按照?境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準?（國食藥監械[2005]111號）對注冊申報資料形式要求撰寫注冊申報資料基礎上，建議在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄并在正文中編寫頁碼；建議將兩份注冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

（一）技術報告

1、國內外同類產品動態分析：包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便管理部門全面了解同類產品的國內外發展狀況。

2、對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體使用的相關研究資料。

3、產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型式、規格、基本參數和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于生產者組織生產，并作為設計和選用產品的依據。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規范性，需要在產品技術報告中提供產品分類及分類依據，產品名稱及其確定依據。

4、植入人體的各種生物醫用材料必須對人體是安全的，對人體組織、血液、免疫等系統不產生不良反應。因此，材料生物相容性的優劣是生物醫用材料研究設計中首先考慮的重要問題。建議生產者在注冊產品技術報告中提供有關技術資料，以供生產者對其產品的安全性進行全面評價。具體包括：

（1）產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；預期的最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；注明是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產物的相關研究資料；

（2）明示產品的所有組成材料（包括涂層、染料、粘合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產人用制品的支持性資料。若產品供貨狀態是在保存液中，則提供保存液的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

（3）產品性能、結構（相應圖示）與組成，需提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品規格型號間的異同點；

（4）產品生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產品加工過程的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；

（5）使用前滅菌（消毒）的產品及可重復滅菌（消毒）的產品，需提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。

5、有效期確定依據：產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如：穩定性試驗，其目的就是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時需要提供產品有效期的驗證報告（包括：涉及產品性能穩定與無菌持續狀態的保證期限）及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

6、產品使用壽命的研究資料。

7、生產者認為應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必 需的其它材料。

（二）風險分析報告

根據YY/T0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，對產品原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

（三）注冊產品標準

1、根據《醫療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產品標準應執行國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上,生產者應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應該是已經經過驗證的。

2、注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：

（1）與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

（2）引用或參照的相關標準和資料；

（3）管理類別確定的依據；

（4）產品概述及主要技術條款確定的依據；

（5）其它需要說明的內容。

3、注冊產品標準中，需明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸；

4、經修訂的注冊產品標準，生產者在申報產品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。具體包括：生產者在補充資料過程中提供了新版的注冊產品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產者在申報產品重新注冊時提供的注冊產品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產品標準，生產者需要同時提供相對于原注冊產品標準的修訂說明。

（四）臨床試驗資料

1、根據《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定1）需按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗；

（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、規格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應癥、禁忌癥與注意事項；

注：臨床適用范圍/適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統計學意義結論的范圍/病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統計，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據；

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。

（五）產品說明書

1、根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書；

2、產品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨床試驗報告保持一致；

3、產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產品技術報告中所述一致。

（六）產品質量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議生產者在質量跟蹤報告中提供已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量；如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；

2、根據產品臨床適用范圍/適應癥，詳述產品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產者詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

（1）材料及材料供應商

（2）加工工藝

（3）產品結構（4）預期用途

（5）包裝材料

（6）滅菌方式

若存在任何一種涉及產品技術性的變化，則生產者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。

三、境外無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的撰寫

（一）技術支持文件（首次注冊）:為了對申請注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請者在首次申請注冊時提供產品境外上市批準時要求提交的技術支持文件（內容可參照境內產品注冊申報資料中產品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持文件需要由國外生產企業簽章。

（二）注冊產品標準

1、根據《醫療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產品標準應執行國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上,生產者應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應該是已經經過驗證的。

2、注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：

（1）與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

（2）引用或參照的相關標準和資料；

（3）管理類別確定的依據；

（4）產品概述及主要技術條款確定的依據；

（5）其它需要說明的內容。

3、注冊產品標準中，需明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸；

4、經修訂的注冊產品標準，生產者在申報產品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。具體包括：生產者在補充資料過程中提供了新版的注冊產品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產者在申報產品重新注冊時提供的注冊產品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產品標準，生產者需要同時提供相對于原注冊產品標準的修訂說明。

（三）臨床試驗資料

1、在國內進行臨床試驗的境外申請注冊產品，根據《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗；

（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、規格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數，各病例的隨訪時間，試驗產品的臨床適用范圍/適應癥、禁忌癥與注意事項。

注：臨床適用范圍/適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統計學意義結論的范圍/病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統計，失訪病例需明確失訪原因。

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。

（四）產品說明書

1、根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書。

2、產品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致。

3、產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產品技術報告中所述一致。

（五）產品質量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議生產者在質量跟蹤報告中提供已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量；如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況。

2、根據產品臨床適用范圍/適應癥，詳述產品上市后臨床隨訪情況。

3、詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況。

4、為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產者詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

（1）材料及材料供應商

（2）加工工藝

（3）產品結構

（4）預期用途

（5）包裝材料

（6）滅菌方式

若存在任何一種涉及產品技術性的變化，則生產者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。

四、名詞解釋

1、植入性醫療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔口中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫療器械）。

2、生物醫用材料或叫生物材料（biomaterials），是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。

3、多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

五、參考文獻

a)《醫療器械監督管理條例》

b)《醫療器械注冊管理辦法》 c)《醫療器械臨床試驗規定》

d)《醫療器械標準管理辦法》（試行）

e)《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》

f)《境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監械[2005]111號）

g)《生物醫用材料》

h)《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》