第一篇：輝瑞實習生[模版]

實習生入職材料

你好，歡迎來到輝瑞實習！

以下是需要提交的入職材料：

1.身份證（復印件，請回復郵件告知身份證號填進以下表格里）

2.學生證（復印件）

3.同意實習證明（由學校開具，同意你到輝瑞實習的證明，如果無法開具同意實習證明，請開具一份在讀證明，請寫明預計畢業(yè)時間等信息，必須有學校的公章）以上材料準備好，掃描或者以圖片格式發(fā)送郵件給我（電子版需為PDF或者JPG格式，請不要壓縮，請以附件形式發(fā)送，其他格式均無法接收）每項材料均為必須提交的材料，請盡快交齊，謝謝。

姓名

身份證號碼

人事入職流程規(guī)定實習生的上崗日期以你實際交齊材料的日期確定，所以請盡快提交相關資料，以免影響你的入職時間。

如上述入職材料準備過程中有任何疑問,請聯系Tel: 010-85167812

再次歡迎您加入輝瑞，祝您在輝瑞取得更大成績，工作生活愉快！

輝瑞中國人才招聘

第二篇：輝瑞面試問答匯總

1.醫(yī)學信息溝通專員是做什么的？需要哪些方面的知識與技能：

其實就是醫(yī)藥銷售代表，不同的叫法而已，想輝瑞的銷售代表就是稱為醫(yī)學信息溝通專員。既然實際上是銷售代表的性質，就必須具備有一名銷售代表的素質，例如良好的溝通能力、人際交往能力、語言表達能力，有敏銳的市場嗅覺等等。對于醫(yī)藥銷售代表，還必須具備一定的藥學知識，以便于和客戶（即醫(yī)生）有良好的溝通氛圍。

信心，耐心，恒心，面對挫折不逃避

My answer:1）硬實力：扎實的專業(yè)知識，只有充分了解自己所負責的產品的適用范圍、功效、使用方法、注意事項等才能對客戶準確地傳達藥物的信息，創(chuàng)造良好的溝通氛圍。

2）軟實力：個人的自身素質：良好的溝通能力、人際交往能力、語言表達能力，有敏銳的市場嗅覺、信心，耐心，恒心，毅力

2．做銷售的目的3..職業(yè)規(guī)劃

4.觀念推廣重要還是學術推廣重要：

觀念推廣：“觀念營銷”就是把新的消費理念、消費情趣等消費思想灌輸給消費者，使其接受新的消費理念，改變傳統(tǒng)的消費思維、消費習俗、消費方式，使消費更上一個新的層次的營銷行為。

學術推廣：所謂學術推廣，即藥品銷售以藥物本身相關元素為出發(fā)點，引發(fā)處方醫(yī)生有不斷的興趣，認知、掌握該藥物使用的系統(tǒng)市場推廣規(guī)劃。通過專業(yè)的推廣團隊將藥品在醫(yī)藥領域的研究成果和臨床實踐的最新信息，通過拜訪和專家推介，及時提供給醫(yī)生。通過學術傳播方式，使醫(yī)生了解產品特點，提升在同類產品中的地位，并推薦和指導臨床醫(yī)生用藥，讓醫(yī)生形成處方習慣，同時將醫(yī)生與患者對于藥品的反映及時回饋給企業(yè)，在企業(yè)、醫(yī)生和患者之間架起溝通的橋梁。那么外企為何一直在做專業(yè)化的學術營銷呢？就是要給醫(yī)生一個強有力的處方理由，是要讓醫(yī)生從內心深處認可產品，認可產品的差異化優(yōu)勢、認可產品帶給患者的利益。

3個好處：1)效率高:對某產品的認可和傳播，可以影響成千上萬的年輕醫(yī)生，改變他們的處方習慣。

2)更持久：學術推廣能延長產品的生命周期

3）降低銷售難度：專業(yè)化營銷模式使代表更容易獲得信任和尊重，大大降低了公關的難度。

附加資料：

A.醫(yī)學信息溝通專員就是銷售。但絕對不是每天在醫(yī)院里給醫(yī)生端茶倒水，你要做的是傳達產品信息，讓醫(yī)生了解你銷售藥品的適應癥，并處方給病人。跟國企還是有一定區(qū)別。輝瑞的醫(yī)學信息溝通專員至少是大專，本科、研究生很普遍，這是一家美國公司，目前是全球第一大制藥公司，各方面待遇都不錯，福利也好，同樣壓力也是挺大的。輝瑞的學術會議特別多，對員工的學術要求也高。崗前培訓包括：你負責產品領域的專業(yè)知識培訓、產品知識培訓、銷售技巧培訓（拜訪以及幻燈片演講）。培訓要考試，很緊張的。以前要培訓一個月，現在是一縮再縮，只要2周左右

B.輝瑞公司的銷售分析方法

經常會聽到很多企業(yè)的管理人員問這么些問題：“如何制定有針對性的區(qū)域銷售方案，怎么確定重點市場和非重點市場，如何合理配置我的銷售力量和資源？”上述現象在國內企

業(yè)中屢見不鮮，重要是因為這些企業(yè)沒有做出相應的銷售預測分析或銷售預測方法不當所造成的，而要解決這些問題，就要尋找一個適合自身的銷售預測分析方法，來提高營銷策略的準確性，在此，向大家介紹一下輝瑞公司的銷售預測分析方法。

輝瑞公司的國際業(yè)務要求對許多國家的銷售人員和推銷活動進行管理，而每個國家和地區(qū)又有其獨特的需要和限制。輝瑞公司對蘭德公司的德爾菲銷售預測法略加修改，創(chuàng)造了適合自己公司的銷售預測法，用來預測不同資源配置情況下的不同銷售情況。這一方法在銷售人員規(guī)模、結構和資源配置方面的決策中融入了經理的判斷，結合經理的判斷，該方法能提供適用于每一市場需要的決策指導方針。對于在國際市場上競爭的美國公司來說，這一點特別重要，因為在美國最為適宜的決策在其他公司往往未必盡然。

輝瑞公司使用該方法為地方銷售經理開發(fā)以個人電腦為基礎的決策支持系統(tǒng)。該方法可用于國際市場，也可用于國內市場，還可在逐個戰(zhàn)略事業(yè)單位或逐個子公司中應用，以便為整個公司制定銷售計劃。

我們會經常問道：“在我們的每個細分市場的每個產品上，我們應投入多少銷售力量？”要回答這個問題，就需要請經理評估每一細分市場以不同方式配置不同的銷售力量會產生何種銷售反應。我相信輝瑞公司在此方面的做法會給我們有所借鑒。

一、輝瑞公司的銷售預測法的應用范圍

結合具體市場或所在國家及地區(qū)的地方經理的專業(yè)經驗，制定合理的規(guī)劃指導方針；

選擇最富成效、成本最合算的方法配置銷售力量和開支經費；

以地方市場的具體條件而非以單方意見或市場的均衡反映為基礎做出銷售人員和營銷方面的決策。

二、應用的程序與步驟

1、與地區(qū)經理面談，找出他們在各自區(qū)域市場上規(guī)劃產品的銷售和營銷策略時最關心的問題。

2、由市場部人員收集歷年累計的信息，從中找出區(qū)域市場上銷售人員規(guī)模、銷售產品的開支以及其他變量與銷售反應之間存在的明顯趨勢。

3、市場部準備一個簡短報告，總結上一步驟中發(fā)現的趨勢、并對該該產品和市場做出簡要評價。

4、寫下一系列問題，內容可能有，如果對現有銷售和營銷變量做哪些改動，預計將會出現何種銷售形勢。召集區(qū)域經理開會，請他們對上述問題填寫答卷。

5、綜合經理們的答案，將總結向他們公布。再次將上述空白答卷發(fā)給經理們，請他們在閱讀總結后再次回答這些問題，重復幾次，知道經理們達成一致為止。

6、準備一份報告，總結會議上所達成的一致意見，或請市場部人員以最后結果為基礎，建立試算表模型。借助總結報告來評估各種銷售計劃和策略方案。

三、該銷售預測分析的具體做法與過程

1、找出一個供研究用的具體市場。從市場上選取一種產品（必須逐個產品進行分析）。與區(qū)域經理會面，找出他們認為最需要優(yōu)先考慮的問題。這些問題可能很廣泛，包括諸如新競爭對手、法規(guī)、銷售支持等等問題。經理們也可能集中提出對銷售努力進行管理的管理，例如是否聘用更多的銷售人員，在廣告支持上花費多少費用。討論中出現越幾沖的問題就越重要，因此應該鼓勵經理們對那些問題詳細討論。

2、使用歷年積累的數據，對該市場上歷年來有成效的銷售努力進行描述。這可能很容易做到，只需要看一下你公司在銷售與覆蓋面積、銷售與產品廣告等等關系上的記錄就可以了。或者，在某些行業(yè)中，可能會有涉及整個行業(yè)的全面資料，能輔助你做出某些推斷。當然，這個工作可以交給公司的市場部人員來完成。

3、寫一份簡短報告，描述銷售努力對銷售結果的影響上有何清晰的定量或定性證據。報告中附上對該產品和市場的簡要說明，簡要說明應包括以下內容：

產品簡介

競爭產品簡介

銷售歷史記錄

歷年的促銷活動大綱

今后的銷售計劃

市場特征

將報告分發(fā)給參加會議的每一位經理。

4、召集經理開會，請他們回答一系列問題，內容是，針對今后三年銷售收益的各種銷售和銷售策劃方案預期效果如何。所提問題的設計應能用各種數據來描述資源配置方法將會導致何種銷售反應。應匿名書寫答案，不可有討論。

設計問題時，首先應列出關于該產品和市場的各種變量。如銷售人員數量、廣告印刷品的費用水平、電視廣告費用、常規(guī)銷售、電話營銷、直接郵寄廣告等等都可能是相關問題。問題的最好來源是年銷售或營銷計劃，因為其中確立了營銷變量，并規(guī)定了各變量不同的資源配置水平。針對每一變量，參考計劃中的資源配置水平（如無計劃，使用上一年的資源配置水平），制定出兩到三個資源水平高一些和低一些的配置方案，就每一種方案提出問題，請答題人回答方案在今后三年對銷售將有何種影響。

例：去年，公司在A地區(qū)有20名銷售人員。可以請在A地區(qū)的經理估計一下，如果銷售人員達到25人，今后三年銷售增長的比例是多少。如果銷售人員達到30人，情況又如何。再問他們，如果銷售人員分別減至15人和10人，銷售額如下降，其比例有多大。

對于如何設計這些問題并無任何正式規(guī)定，不過，這些問題應包括經理在制定銷售和營銷策略時可能考慮的各種選擇。如果你想同輝瑞公司那樣，借助對問卷的回答建立一種量化模型，就應在問題中提出“第二問題“，既請經理們評估幾種資源配置決策的綜合效果，以找出個決策是如何相互作用的。例如，如果增加5名銷售人員，同時促銷預算增加10%，銷售額上漲的百分比會是多少？如果參在許多營銷變量，可將他們進行組合，構成合情合理且

為數不多的銷售條件，從而減少問題的的復雜性。

5、迅速總結答案，并將總結發(fā)給經理們。他們閱讀總結后，再請他們重新回答問卷。同樣，需獨立且匿名回答這些問題。重復這樣的過程幾次，直到他們的回答達成一致。（并不需要答案絕對一致，答案中的小分歧可由主持會議的經理或協(xié)調人進行平衡。）

6、讓經理們回到自己的工作崗位上去——現在他們可能開始不耐煩了！讓你的市場部人員將歷年的累積數據與經理們答案中的意見綜合起來。這樣做的目的是避免歷年數據和經理們的看法之間存在矛盾。如果發(fā)現矛盾，應通過進一步研究和討論，確定正確的來源。

當然，你的公司市場部人員在建立模型方面如果象輝瑞公司那樣熟練，完全可以建立一個以電腦為基礎的模型。大家可以通過這個小程序來進行資源配置，從中找出對銷售開支的最好匯報。當然，即使不建立模型，通過上述過程，經理們基本上已經明確了各種不同的資源配置方案帶來的銷售業(yè)績。例如，分析表明，經理控制下的哪個變量資源對銷售產生最大影響，這顯然是應投入資源的地方。如果在提高服務質量的方面比增加人員數量的效果好，那么這一情形下的結論就十分清楚了——增加人員的成本并不合算。

第三篇：輝瑞面試經歷集合2

我是上周二接到輝瑞第二次面試通知的，面試的形式就是辯論賽，從中找出符合公司發(fā)展要求的人，當時我的表現還是可以的。到上周五的時候，區(qū)域經理通知我到大區(qū)經理那里面試，時間是周一。我接到通知之后既是高興又是緊張，害怕自己錯過這次機會。我重新復習了一下自我介紹的內容和要點，重新修改了一下簡歷。就這樣，我這周一上午如期面試。

進入會議室之后，就我和大區(qū)經理兩個人，我們是一對一的面試形式。

第一、先做一下自我介紹

第二，開始問一些比較有壓迫性的問題。

1、你大學里印象最深的事情是什么？為什么印象比較深？

2、大學里遇到的挫折是什么？怎么樣解決的？舉例說明，說一下具體的細節(jié)？

3、大學里作為班級干部曾經為班級做過什么？舉例說明

4、作為班級干部，你能不能得到同學們的認可？通過什么事情上得到的？舉例說明并說一下怎樣得到認可的？

5、作為班級干部，有沒有和同學們發(fā)生過沖突？

6、作為班級干部，你組織過什么樣的活動？

7、你大學里有沒有特別好的朋友，為什么是最好的？幫過你什么？舉例說明

8、你有沒有女朋友？支持你的事業(yè)嗎？

9、你愿意在哪里發(fā)展？為什么選擇這里？如果因為有朋友在這里，你的朋友是干什么的？在哪家公司？

10、輝瑞的招聘信息是怎么得到的？你對醫(yī)藥行業(yè)怎么看待？

11、你的父母是做什么的？

12、你家里有幾個孩子？在哪里工作，都是做什么的？

13、你大學里有沒有過社會實踐？你大學的社會實踐主要目的是什么啊？

14、你大學里打工掙了多少錢？錢的主要用途是什么？買書買的什么書？

15、你在業(yè)余推銷的時候，是怎么樣推銷的？有沒有創(chuàng)新的地方或者技巧？

16、大學里壓力最大的事情是什么？怎么樣解決的？舉例說明

17、你的業(yè)余愛好是什么？

第三，讓我對他提出幾個問題

總的感覺來說，我對上午面試的效果感覺還可以。就在下午坐車回去的時候，人力資源打電話通知我性格測試的系統(tǒng)已經發(fā)到我的郵箱，讓我晚上做一下！

朋友們，誰能告訴我，我后面還有什么面試啊！人力資源通知我做性格測試，是不是意味著上午大區(qū)經理的面試已經通過了？

我覺得，面試的時候不要緊張，要放松，有保留的實話實說。而且要思考幾秒鐘之后作出回答。

08年各大醫(yī)藥公司都以不同形式進行招聘，包括：默克、默沙東、輝瑞、惠氏、格蘭素史克、中美史克、楊森、諾和諾德等多家企業(yè)。

以下是本人在輝瑞的面試經歷，在此與大家分享一下：-p1 C2 y3 p* ^4 V% s5 V

輝瑞面試公分，七輪：

第一輪：該組產品經理面試（5分鐘）經典提問：1。為何離開原公司？

2。輝瑞是你目前投的第幾份簡歷？（回答最好是第一位。輝瑞喜歡什么事情都以他們?yōu)橹鲗В?/p>

第二輪：市場部經理面試（10分鐘）經典提問：1。在以前的工作中學習到什么？

2。如何處理加班問題？

3.認為學術重要還是關系重要？（回答：學術重要）

第三輪：大區(qū)經理面試（10分鐘）經典提問：為什么要投輝瑞？

以上三輪：面試著正裝、微笑、舉止大方、回答有條理。-e-~+ M.E3 p, c

# J3 L/ O& ~;b4 U4 r.h(]

第四輪：人力資源部經理面試（15分鐘）經典測試：

以下是醫(yī)藥代表在工作中，最常遇到的問題，請按你認為的先后順序排序：5 n8 x* ?$ _-Q(A$ [# o

a.你需要經理對你的工作進行幫助和指導，目前經理正好有時間。

b.你的同事今天生病，但他答應今天要把資料送給醫(yī)生。請你幫忙去帶給醫(yī)生。

c.下個月的學術會議已經定好，但專家臨時有事情不能去。你的邀請函已發(fā)出。

d.醫(yī)生幫你開好處方，但病人希望更多了解藥品信息，需要你去解答。

.今天是月末，是工作匯報上交的最后日期。你的同事都已經交齊了。

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不管你怎么排，最重要的是在講述理由的時候強調，你排序中有考慮到團隊合作精神。

第五輪：醫(yī)院實戰(zhàn)考驗

帶你去一個醫(yī)院跟老代表實習（實際上就是考試看你的溝通能力，小組經理回來檢查。）一般老代表都和醫(yī)生很熟悉了，你插不上嘴。于是找周圍實習生或者其它醫(yī)生下手。他們會穿插多個科室，不要以為一個科室表現不錯就可以了，要每個科室都表現主動。與經理溝通時，不要亂說話。一旦說錯話，下次就沒機會再見面了。s(f: z

W第六輪：筆試1 M# |2 m7 P* f/ D3 V!h6 e

給一個產品單頁你回家準備，然后考試。盡量把單頁上所有內容都背熟，（主要是試驗），不需要上網查什么的。死記硬背就可以了。

第七輪：現場拜訪

考試要沉穩(wěn)，他們不會讓你順利過關的。要事先準備下，注意會考你心里承受能力和應變能力。

[注意：1。語速稍慢

2.不要有任何小動作，如站姿、說話不要動頭、手等。

3.表現出人專業(yè)成熟感.{希望對大家面試有幫助，記住：輝瑞淘汰人，任何理由都有可以拒絕你！面試階段：2008年5月中下旬至今。

從投簡歷到現在已經兩個月時間了，其中面試大概占用了一個半月時間。輝瑞的面試我總共5面+1次性格測試。面試順序是：地區(qū)經理（10人一組，之后是一對一）-地區(qū)經理-大區(qū)經理-性格測試-人力資源+大區(qū)經理-地區(qū)經理。

以下是針對有工作經驗的人。

一面：地區(qū)經理組織的，10人一組。先介紹自己；然后給一份產品資料看幾分鐘，3/4人一組，推薦出一名介紹產品；分組討論如何做一名優(yōu)秀的醫(yī)藥代表；討論過程中經理會巡視，一定要積極參與到討論中。我是被推薦的人，自己感覺表現很好。

二面（一面結束后1-2天通知）：地區(qū)經理。自己的優(yōu)缺點、做的成功的事情、離職原因等，在論壇中可以搜一下，大同小異。不過問得很細，也要舉例子。拿著你的簡歷問，所以，對自己的簡歷一定要很熟悉，甚至每一個詞都不能放過。約1小時。

三面（二面后的2-3天）：大區(qū)經理。人很隨和，氣氛很輕松，但問得問題同樣很仔細，要用實例來說明，直到問得你沒有話說。還好，自己因為做了準備，所以沒有被問住。約40分鐘。

性格測試（三面后一周左右）：他們辦事處的助理打來電話確認郵箱，讓在規(guī)定時間做完。

四面（性格測試后約10來天）：人力資源+大區(qū)經理，和前幾次差不多的問題，大區(qū)又補充問了一些有漏洞的問題，刨根問底，汗！人力資源說一周后給消息。當天挺不爽，通知早晨9：00到，路上嚴重塞車，在路上給他們辦事處打了電話告訴晚到10分鐘，因為遲到，很影響自己的心情。切忌：不要學我，一定提前到，寧可等上一小時也不要遲到！到了就進入狀態(tài)，只是自己因為遲到的原因感覺很不好。約90分鐘。

五面（四面后兩周左右）：地區(qū)經理。漫長的等待，我以為自己沒戲了，誰知道接到地區(qū)經理電話，要求近距離的一個透明的溝通。是在外面的咖啡廳，可能覺得這樣氣氛會比較輕松些吧。我問到人力資源說一周左右通知，我說自己等了兩周左右以為沒戲了呢，地區(qū)經理說有些其它原因（個人覺得：他們認為我的親和力很強，有些方面可能也很優(yōu)秀，但仍

然有一些顧慮，比如：他們招的是抗生素的代表，擔心我受不了這種壓力，也擔心我是否因為家庭的原因影響工作-本人在銷售隊伍中年齡偏大，已經婚育；工作8年，但銷售的工作經歷只有2年）。這次面試，或者說是談話，我覺得，雙方都是很坦誠、沒有顧忌的一種交談，行的話當然最好，不行的話，也不可惜。至少，我覺得能夠在輝瑞通過這么多輪的面試我很有成就感，即便不能進入輝瑞，對自己也是一種肯定。我相信我在哪里都會很優(yōu)秀！

現在不是很在乎是否能夠拿到OFFER了！

面試給我的收獲：在輝瑞面試的這些日子里，輝瑞公司通過各種途徑來了解我，我從中也找到自己現在做得很差的地方，同時也明白了：無論在哪里，工作必須努力去做，對自己是一種認可，同時，也是給自己在創(chuàng)造機會。

珍惜你現在擁有的，你是在給自己創(chuàng)造價值和機遇

昨天接到輝瑞的面試通知感到非常的意外，因為上次的輝瑞群毆我覺得已經跟輝瑞無緣了，收到面試通知真的是很意外。是一個男的打過來的，問我是不是在輝瑞投過簡歷，然后問我有沒面試過，然后我說上個星期四已經面試了。他問我是群面還是單面，我說是群面，他問是哪個經理面試我的，我說是劉經理，然后他說，哦，那我打電話給劉經理了解一下待會再回復你，呆了一會，他又打電話過來問我劉經理是哪個劉經理，我說是絡活喜產品組的劉經理，然后他又說那我找劉經理了解一下，掛掉電話。過來一會他有打電話過來說那麻煩你明天11點半過來公司面試，謝過他后就掛了電話。掛了電話心情非常激動，心跳加快，然后再上網收集了大量關于輝瑞面經的帖子。然后列出幾個輝瑞最常問的問題，并想好答案。搞到晚上2點多，才關電腦睡覺。可能是晚睡的原因，也可能是心里想著第二天的面試，所以昨晚都沒睡好，睡到早上九點，然后去飯?zhí)贸栽绮停妥罔F過去輝瑞公司等待面試。到了公司看到好幾個人已經在那里，有很多都是之前面試認識或見過的。他們都是來參加二面的。過了一會有一些人已經面試出來，從他們臉上看，發(fā)現情況不妙，詢問才知今天的二面是壓力面試，有一個女生說問到她都想哭了，招架不住。11點多時候跟前臺的陸姨聊了一下。。。。

等到11點半陳經理叫我過去面試，首先是自我介紹，大概說了三分鐘，然后他問我當時為什么報廣藥，當時是以怎樣的心態(tài)報廣藥的，然后我說首先我喜歡藥學這個專業(yè)，其次廣藥是中國三個藥科院校之一，第三，廣藥是在大學城，我很喜歡。然后緊跟著他就問我：當時就是因為廣藥是在大學城所以選額廣藥對嗎？一聽，發(fā)現這是個陷阱，于是我趕緊說，不是的，最重要的是我喜歡藥學這個專業(yè)，然后他問我為什么喜歡讀藥而不是讀醫(yī)呢？我blablabla跟他說了一通，然后他問我爸爸是做什么的，媽媽是做什么的，家里一共有幾個兄弟姐妹等等這些了解家庭背景，然后我如實的回答了他，然后我還說了我爸對我的人生的影響和教育。接著他問我在大學期間哪一件事情是我覺得是最成功的？（這是必問題，所以昨晚我已經準備好）所以這個問題我回答的還不錯。然后就針對我簡歷問了一些問題。問我當時做空中英語雜志的時候是怎么做的？是如何向新生推銷？然后叫我就當他是一位大一新生，模擬一下當時的情景，我是如何向新生推銷的。。于是就開始模擬推銷，模擬推銷過程中我覺得發(fā)揮的還很不錯的，從陳經理的臉上也發(fā)覺得到。在模擬的后半段，他說他家庭很困難，沒錢買我們的雜志，問我是否對貧困生有優(yōu)惠，然后我跟他說很抱歉，我們雜志社目前沒有這方面的優(yōu)惠，不過我可以多送了一些禮物，然后他說他不要禮物就是想能不能在價格方面優(yōu)惠。于是我就跟他說：師弟，非常的抱歉，這個我做不了主，不過沒關系，我會想我的經理反應這個問題，看能不能給你一個優(yōu)惠，然后我說師弟，那我先把這本雜志樣本放在你這里，你先了解學習一下我們的雜志，相信你會喜歡它的，如果到時需要的話我再過來給你登記哦！然后留下電話給他。。。。

模擬就這樣結束，其實模擬推銷是有一個套路的，預料的結果肯定是他不接受你的產品的。但這時做好鋪墊工作就好，比如可以留下樣本什么的。如果是化妝品可以留下試用裝或者禮品之類的。以便給自己留下下一個機會。

完后。他問我：你覺得你最大的困難是什么？暈啊，之前竟然忘記了考慮這個問題。所以當時一時想不起該說最大的困難是什么好。急忙之中就說最大的困難可能是學習和兼職方面時間的安排。。一說出這個就想給自己一個巴掌。很白癡的回答。。然后他問我是怎么安排時間的。然后就說了一下。。。完了，他說在一到兩個星期內會給我通知，然后跟他道別，就跑去地鐵回校。感覺沒什么希望了、、、、回到學校叫了個外賣。剛好在吃飯的時候，陳經理就打電話過來說下午3點半能不能再來公司面試，孔

經理要面試你。我說好啊，可以。謝過他后，繼續(xù)吃飯，看鐘已經2點了。。于是急忙的穿起裝備坐地鐵趕過去公司。因為過去那邊也需要一個鐘。。

來到公司，人不多，面試的只有我一個人，所以在那里等待的時候很緊張，為了避免自己的緊張也讓別人覺得自己不是浪費時間，于是拿輝瑞的一下產品雜志閱讀了一下。然后再過去前臺跟陸姨聊天。。覺得陸姨人真的很好，怪不得里面的人都那么喜歡和她開玩笑、、、在里面等到了差不多四點，那個孔經理才回來，然后就開始面試。。

首先也是自我介紹，還是按上午的自我介紹說了一下。然后孔經理就開始問我問題。都是針對簡歷里面的實踐經歷進行提問。

第一問題：你當時做能量水機市場推廣的時候，你們的8個人當中你是充當什么角色。

第二個問題，你當時是在那個區(qū)域做過推廣？我說在越秀區(qū)，他問：越秀區(qū)哪些小區(qū)，然后我舉例一個小區(qū)給他，問：你為什么被安排到這個區(qū)？答：當時我的負責人是這樣安排的，他緊跟著問：你知道為什么你的負責人這樣安排嗎？暈啊，拿他沒辦法，我就直接說孔經理，不好意思，我也不清楚當時我的負責人為什么這樣安排我的、、、、、他問不到原因后，然后就問我另外一個問題。

問：你做過空中英語雜志是吧？我說是。

問：那你是負責哪些學校的？ 答：我負責了廣藥和廣外兩所高校，問：當時是你一個人負責的嗎？答：是的，不過當時一共招募了三十多名征訂員。

問：你是怎么去廣外做推廣的？答：當時招募了30多名征訂員，有來自廣藥的和廣外的，而廣藥和廣外的新生報到不是同一個時間的。所以當時就可以錯開時間，先做廣藥，然后再做廣外。

問：那當時是廣外做的量多還是廣藥多的量多呢？答：廣藥，問：為什么廣藥做的多呢? 答：首先呢，廣藥和廣外學生的英語基礎不一樣的，廣外學生的英語基礎相對比較好一點，而廣外的學生可能會有更多的選擇。我們的雜志相對是比較基礎的，所以非常適合廣藥的學生學習，所以廣藥做的比較好一點。

問：那廣外學生他們有哪些更多的選擇呢？ 答：其實呢，當時的英語雜志或報刊類的市場競爭是非常激烈的，大概有十來種不同的英語產品。比如瘋狂英語，英語周報，大學英語等等。

問：你在市第八人民醫(yī)院藥劑科見習過是吧？可以說一下你在里面的收獲嗎？ 答：當時我們輪崗的，一共有四周的見習時間，一共去了四個不同地方，第一個星期是中心藥房，也就是對住院部供藥的。第二個星期是在藥劑科，幫忙處理編輯處方說明書的電子版，第三個星期是在中藥房，第四個星期是在西藥房。在整一個見習過程當中收獲最多的就是跟藥房里面的老師相處的很好，里面的老師都很好，特別是中藥房的陳老師郭老師特別好，還有西藥房的師姐。他們對我非常關心，由于那時我想打乙肝育苗，而需要先做兩對半檢查，那時西藥房的一位老師為了讓我減少費用，還特意幫我做了一個免費掛號費和兩對半讓我節(jié)省了44元。我真的很感動。

問：你說說在中心藥房，主要有什么藥？ 答：主要是一些肝病藥和傳染病藥

問：具體是什么藥？說幾個商品名暈死，都忘記了，想不起來啊、停頓了一下。也很著急。但是不說肯定不行的。于是就說比如甘露醇，重組a干擾素，水溶性維生素，脂溶性維生素等等。

問：甘露醇是什么用的？暈啊。忘記了是干嘛用的。想了一下想不出來，就說，孔經理，不好意思，我不太記得了。

問：重組a干擾素是治療什么的？答：治療肝病的、、問：治療那些肝病，甲肝，乙肝，丙肝？ 答：主要是治療乙肝。。哎，怪就怪自己之前沒認真在藥房學習。

問：它一般是放在哪里的？答：一般是放在冰箱的，問：為什么要放在冰箱 ？答：因為它需要低溫保存，因為它是生物制品，溫度過高它會失效

問：那一般冰箱需要幾度？ 想了一下就說零度。。但是又想說是2~3度。。哎，常識，自己竟然連這個都不知道，真是太丟臉了、、、（確切是2~10度）、、、哎、、、問：那它的有效期是多少？暈死。。都忘記了，以前沒有注意看說明書，本來想說1到2年。。但又怕說錯了。。所以干脆承認不知道。就說，不好意思，當時沒有留意有效期。哎，這樣的回答自己都想給自己巴掌、、完了。。他說你現在可以問我一到兩個問題。。

我說：孔經理，可不可以給我剛才的表現評價一下呢？

答：我們一般不當面評價的、、、停頓了一下，說：在回答重組a干擾素為什么需要低溫保存時，不應該用籠統(tǒng)的詞語說。比如你剛才應該說重組a干擾素因為它屬于蛋白質，而蛋白質在高溫下容易變質，失去生物活性。而不應該說因為它是生物制品。作為廣藥的藥學的學生，不應該不這些非專業(yè)的名字表述，太籠統(tǒng)了、、然后他如果你沒有問題的話，那我們今天的面試就到這里結束，到時是否有通知陳經理再給你通知。。然后謝過孔經理。跟陸姨說拜拜。。

一出來，感覺剛才的表現太糟糕了、、、、、、竟然問到藥房的這些問題都不會回答。。哎。真怪當時藥房見習沒有用心是留意那些藥品以及藥品的作用、、、從中自己也學到不管做什么事情都需要用心去做。。這樣自己才有所收獲。否則將是在浪費自己的時間，浪費自己的生命、、、、阿尼陀佛、、、、、、、、輝瑞啊輝瑞，你就那么喜歡壓力面試嗎？怪不得上午面試出來的那些人臉色都不太好看。看來都是被你們壓的不行了。。

不知道是否有沒有三面的通知。。但不管怎么樣。都非常感謝陳經理和孔經理。。是他們給了我這次的面試機會。。同時也非常感謝黃經理的推薦。。感謝輝瑞給我這次的面試經歷、、、、在輝瑞里面感覺真的非常好，他們就像一個大家庭，他們之間的相處非常和睦，特別是前臺的陸姨真的很好人，很多人都喜歡和她開玩笑，逗她。。。

在這里非常感謝盟友的幫助，在聯盟里學到了很多東西，今天也把我自己的面試經歷發(fā)上來，希望給大家有所幫助。也希望各位盟友給小弟一些建議。。找出面試過程當中哪些回答的不好，怎樣回答會更好。。謝謝大家了、。、、: G$ a, b9 ?+ o2 W8 R7 u)S+ N8.A

!K$ B“ d/ i% n$ u`5 N” , }7 F6 B5 S

很抱歉本樓主在5輪后淘汰，一直沒有找出被淘汰的原因。

近日想通了，無論面對什么單位。一定不要在考官面前表現出過于強的求職欲望，要保持不卑不亢。你必須讓考官認為你有足夠的能力勝任職位，而不是渴求施舍。不要在強者面前擺低自己的地位，充分自信，否則會被看輕而遭淘汰！

第四篇：輝瑞制藥新員工入職通知書

新員工入職通知

王凱，王先生：

您好！

歡迎您入職我們輝瑞制藥有限公司！首先祝賀您成功應聘我武漢公司醫(yī)藥代表一職！為確保您報到的順利進行，現將報到的有關事項通知如下：

一、報到時應攜帶的材料：

A.身份證、畢業(yè)證、學位證、英語等級證書等原件； B.個人1寸近期彩色免冠照片6張。具體說明： 1.1.身份證：

每位新員工必須攜帶身份證原件及復印件兩份，為響應國家政策，盡量攜帶第二代身份證。如無第二代身份證，請拍好第二代身份證照片。1.2.畢業(yè)證、學位證：

每位新員工必須有畢業(yè)證及學位證原件。2013屆畢業(yè)生可攜帶學生證、校園卡或畢業(yè)生推薦表。如因貸款等原因導致拖發(fā)畢業(yè)證的同學請自行協(xié)調學校或相關部門。

1.3.體檢表一份(肝功能化驗單)：不得有甲肝、乙肝、心臟病、冠心病及其他的傳染病，及有較嚴重的隱性病情（在工作中會加深，如嚴重的膽結石等）；到時有不符合者一律退回，責任自負。

二、薪酬福利:

我們主張，出色的工作應當得到承認并獲得獎賞，我公司提供如下一系列薪酬：

A.培訓、試用期月薪2150元，轉正后和公司簽定正式勞動合同后會有400-1200元的漲幅； B.浮動獎金（根據每月的成果與績效及地域的不同而上下浮動)，同時享有季度獎金，年終獎等獎金；

C.相關福利：五險一金，退休金安排(如，退休金協(xié)議、延期補償)，保險(如人壽險、傷殘保險、公務旅行意外事故險)，住房公積金，交通補貼，雇員貸款及受企業(yè)補貼的伙食，婚喪嫁娶禮金及慰問金發(fā)放、帶薪年假及往返程車費報銷等；

D.工作時間為五天8小時工作制，超出標準工時，將為員工支付加班工資；

E.每年調薪一次提供獎勵旅游，同時定有長期激勵計劃，季度成績優(yōu)秀者，我們將給予外出旅游及培訓的機會。

F.公司統(tǒng)一安排員工的食宿：提供三房一廳兩人一居室的公寓住宿和一頓工作午餐。早晚餐您個人自理，水電費您和室友平攤。

三、報到接站安排：

報到時間為（2013年09月04日下午5點之前）。訂購票后，請及時與接待主管取得聯系，并匯報所乘車次、始發(fā)時間、到站時間，否則恕不接待。報到地點：廣東省韶關市長富工業(yè)園 接待主管：薛主管 聯系電話：*** 接站地點：廣東韶關火車東站、韶關客運總站、韶關站（高鐵）

接站時間：（2013年09月03日——2013年09月04日）（早8：00－下午20：00接站）

到廣州白云機場的新員工：白云機場->廣州東（廣州）->韶關火車站->報告接待部，聽從安排，請注意旅途安全，小心保管好隨身行李及貴重物品。

四、住宿安排：

報到當天由接待人員統(tǒng)一安排住宿并配備住宿用品，您個人只需攜帶衣物等私人用品即可。

五、其他安排：

5．1．托運事項：公司不辦理接收托運事宜。如您已托運到公司，請自行到報到處領取行李單并辦理相關手續(xù)，期間產生的費用自行負擔。

5．2．報到相關票據：請保存好您來我公司應聘路途當中產生的費用相關收據及票據，如車票等，以備日后報銷之用。

5．3.到后第二天由公司統(tǒng)一安排體檢，然后進行入廠培訓。

以上請各位新員工周知！如有疑問，請聯系接待主管！

溫馨提示：

1、廣東省韶關市最近氣溫大概在25-35度左右，早晚溫差較大，請攜帶兩套厚重的衣物，同時帶上一套正裝及運動服；

2、旅途中注意自己的人身、財產安全；

3、手機充好電，方便和家人、朋友、公司聯系。

輝瑞制藥人力資源部

2013年09月02日

第五篇：輝瑞GCP培訓c

使用了一種名為抗鏈奇藥（strep elixir）的產品，美國有數百名兒童死亡。這個藥物是一種治療鏈球菌感染的復方制劑，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前沒有人知道乙烯乙二醇對人體有毒性作用，當這個悲劇發(fā)生時，公眾再次到國會抗議示威，后來通過了“食品、藥物和化妝品法”。

第一個案例是Willowbrook州立學校事件。患有智力發(fā)育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒以觀察疾病的進程和發(fā)現何種方法可以保護人們免患疾病。

第二個案例是猶太慢性病醫(yī)院事件。終末期的患者被接種活癌細胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播。最后的一個事件非常悲慘，Tuskegee實驗。在該實驗中，從1930～1970年間阿拉巴馬的一組黑人患了梅毒后多年未予以治療，以觀察梅毒的自然病程。

ICH確立了兩個主題，第一，是使在全球無論何地進行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能，第二，ICH GCP 涵蓋了我們在研究中應關注的三個主要問題，1.保護受試者，2.試驗的科學性，3.完整真實性。

有兩個很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世紀初期，一個名叫Felix Hoffman的德國化學家在幫助他的父親治療關節(jié)炎的時候發(fā)現了阿司匹林。青霉素則完全改變了醫(yī)學實踐。在我們擁有了抗生素后，感染性疾病的過程從此被完全改變了。

FDA提出了臨床試驗質量管理規(guī)范的概念。最終ICH提供了實施臨床研究中全球性的指導原則。

ICH GCP指導原則。第一稿在1990年的ICH上提及，被稱為Step 1。以后又提出了的四稿分別稱為Step

2、Step

3、Step 4和Step 5。Step 4是最后一個草稿的版本，在1996年提交或建議三個地區(qū)分別予以通過。Step 5是ICH GCP指導原則的最新版本，為終稿并得到貫徹執(zhí)行。該版本的日期是1997年1月。

ICH GCP指導原則包括8部分，分列如下：

第一部分為術語表。術語表是ICH GCP指導原則的相當重要的部分，因為在臨床試驗的實施過程中，歷史上第一次為研究者、申辦者和倫理委員會制訂出了通用的共同語言。

第二部分的題目是“藥物臨床試驗質量管理規(guī)范的基本原則”，列出了ICH GCP的13條原則。

Good Pratice in Clinical Research

95-1 第三部分是對 “機構審查委員會”(美國、加拿大)、或稱之為“獨立的倫理委員會”(美加以外的其他地區(qū))的要求條件。這部分列出了該委員會的作用、職責和組成。

第四部分是研究者在實施臨床研究時的責任。第五部分是申辦者的責任。

第六部分包括了臨床試驗方案及方案修訂的要求。

第七部分是在制訂研究者手冊時申辦者的責任。研究者手冊的擁有者一般是申辦者。研究者手冊是一個非常重要的文件，提供給研究者，且在大多數情況下，須在臨床研究或臨床方案獲得通過前提供給倫理委員會。研究者手冊包括了試驗藥品現有的所有臨床前和臨床安全性資料。

第八部分稱為是“基本文件”，是ICH GCP的核心內容，被分為兩部分。第一部分是在臨床試驗前、進行中、和完成后對研究者所要求的基本文件以及對申辦者要求的基本文件。

ICH GCP指導原則包括13項基本原則。所有的原則均基于赫爾辛基宣言。

第一項原則是，實施臨床試驗需符合源于赫爾辛基宣言中的倫理原則，同時與臨床試驗質量管理規(guī)范和當地的法規(guī)相符合。

第二項原則是，在進行臨床試驗以前，需權衡可預見的危險和不便與給受試者和社會可能帶來的益處。只有在可預期的益處超過危險時才可開始和繼續(xù)臨床試驗。

第三項原則：受試者的權利、安全和健康將是最主要的考慮因素，它們應置于社會的和科學的利益之上。

第四項原則：已有的試驗用藥品的臨床前與臨床資料須足以支持擬進行的臨床試驗。

第五項原則：臨床試驗須具備科學性并在試驗方案中有詳細明確的描述。對試驗方案的要求在ICH GCP指導原則中也有陳述。

第六項原則：臨床試驗的實施需遵照試驗方案進行，試驗方案須已獲得了機構審查委員會或獨立倫理委員會的批準或支持意見。這意味著在獲得倫理委員會批準之前，臨床試驗不能啟動。

第七項原則：為受試對象提供醫(yī)療服務及為其作出醫(yī)療決策總是有資格的醫(yī)師或牙醫(yī)的責任。這意味著，無論誰是主要研究者，為受試對象提供醫(yī)療服務的必須是有資格Good Pratice in Clinical Research

95-2 的醫(yī)師。

第八項原則：每個參與臨床試驗的人員應具備一定資格，如接受過相關的教育、培訓和有以往工作的經歷。通常，確定所有參與臨床試驗的人員確已通過教育、培訓和經驗獲得了資格是申辦者的責任，而這常需要在試驗前通過實地訪問、會見和面試研究人員來落實，也可通過查看研究人員的簡歷(CV)來確定。

第九項原則：在參加臨床試驗前應獲得每個受試者的出于自愿的知情同意。這一點非常重要，在臨床試驗開始前一定要獲得受試者的自愿給予的知情同意，否則不能篩選或入選。

第十項原則：所有的臨床試驗信息應以某種方式記錄、處置和保存，以便可以準確的報告、解釋和核實。

第十一項原則：可以辨別受試者身份的記錄應妥善保密。

第十二項原則：臨床試驗用藥品的制備、處置和保存應與適用的藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)相符合。GMP較GCP更早存在，且世界上很多國家為試驗用藥品的制備和處置制訂了相應的GMP標準。在臨床試驗中藥品的使用應與被批準的試驗方案一致。在試驗方案中，有專門針對試驗用藥品的處置和保存提供詳細指導的章節(jié)。

第十三項原則：確保臨床試驗各方面質量的系統(tǒng)和程序應得到貫徹，而這通常是申辦者的責任。

綜上所述，我們已復習了ICH GCP的指導原則，看到了它的發(fā)展歷程和內容，也看到了ICH GCP指導原則的組成部分，還討論了術語表在全球臨床試驗中起到的通用語言的角色。我們復習了ICH GCP目前的版本，并指出它是指導原則的最終版本。雖然經歷了多次修訂，最近的版本是1997年1月17日修訂的，包括了一個“指導原則注意事項”的附錄(1997年9月8日補充)。

Good Pratice in Clinical Research

95-3 第四講

機構審查委員會/倫理委員會

Dr.Alan Moses

我是Alan Moses博士，是Joslin糖尿病中心的首席醫(yī)生和資深副院長，輝瑞GCP培訓項目的參與者。本章講述的是機構審查委員會（IRB），或獨立的倫理委員會（IEC）。這是一個重要題目，因為它是我們作為臨床研究者工作中的核心問題。

臨床研究的倫理基礎主要來自于糾正歷史上某些研究者所犯的罪行，對此有所認識很重要。從納粹戰(zhàn)爭時期所犯的罪行，紐倫堡審判，到赫爾辛基宣言最終在世界范圍內建立了臨床研究的標準和倫理規(guī)范。這些標準仍在繼續(xù)發(fā)展。我們面臨的重大挑戰(zhàn)之一是參與這個過程，發(fā)現問題并盡力解決，在人體試驗研究中保護作為受試者的病人。

赫爾辛基宣言的成果之一是認識到涉及人體的研究必須遵守已被接受的科學標準，必須以可靠的實驗室和動物研究為基礎。這意味著并不是每一個研究設想都適合進行人體試驗，我們需要深入分析其科學基礎，要在開始設計可能給人類帶來潛在風險的臨床試驗前就確定這個設想是有科學依據的。

赫爾辛基宣言建立的安全措施之一是人體研究的方案需要由適當和獨立的委員會，即機構審查委員會（IRB）或獨立的倫理委員會進行評價，以審議、評價和指導。人體研究只能由有資格的研究人員進行。對受試者的責任總是落在具有醫(yī)學資格的研究人員身上。

這意味著，試驗的主要研究者對入選受試者、實施臨床試驗、數據分析以及最后將資料轉交給申辦者或在醫(yī)學雜志上發(fā)表負有最終的責任。受試者的權利必須受到尊重。這是所有人體試驗的核心。我們必須認識到如果危害不可預知，應避免該試驗。如果危害大于獲益，應中止試驗。如果在臨床試驗中發(fā)生意外的副作用，必須進行確認、討論，試驗可能被中止以避免更多人出現副作用。

研究者應保證任何發(fā)表之結果的正確性。不應發(fā)表不符合倫理規(guī)范的研究結果。目前，幾乎所有醫(yī)學雜志都要求發(fā)稿前提供該研究方案已獲倫理委員會或IRB批準的保證。這是又一個保證受試者在人體試驗中受到恰當對待的安全措施。

在人體試驗中，研究的目的要與受試者潛在的危險相對應分析。這就引出了風險/效益比的概念，當然通常應該是獲益大于風險。每一項試驗均應仔細比較給受試者帶來Good Pratice in Clinical Research

95-4 的預期風險和獲益。我們認識到有些風險是無法預知的，當它們發(fā)生時，必須進行分析，如有不可接受的風險則須改變試驗方案或中止試驗。重要的是，對受試者的關心必須勝過科學和社會的利益。一會兒我們將回頭再次討論這一概念。

赫爾辛基宣言確定的一般性原則包括將倫理委員會定義為進行人體研究的法律和倫理方面的必需條件。實際上，倫理委員會的目的在于保護受試者、研究人員、申辦者以及申辦機構的權利。

當倫理委員會正常運行時，所有方面的權利都會得到保護，我們會對該臨床試驗更放心。試驗方案在得到倫理委員會批準后，可以保證所申請的研究把受試者的潛在危險減少到了最低限度。還是風險/效益比的概念：如果風險低，獲益會更大。

受試者的風險必須與預期獲益有合理的關系，我們再次強調風險/效益比，也與研究的重要性和可能得到的科學知識有合理的關系。的確，試驗是否合理取決于試驗的發(fā)現對人群的價值而不是對試驗中特定的個體的價值。這里有一個明顯的矛盾，一方面，我們讓個體受試對象參加試驗，盡力保護他們的安全，保障他們的權利，另一方面，我們進行臨床試驗并非是為了所入選的個體受試者的利益，而是為了人群和社會整體的利益。

倫理委員會必須保證挑選受試者是公平的。這意味著婦女和少數民族應被包括在試驗中，以使所有人共同分享益處和承擔試驗的負擔。研究中包括不同類型的對象還有另一個重要意義，即研究結果將可以被推廣至整個人群，我們將在生物統(tǒng)計學和人體研究的講座中再次討論這些問題。

倫理委員會要求獲得有效的書面知情同意并有記錄。知情同意不僅只是一張紙上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點。知情同意是一個教育受試者和鼓勵其參與的過程，不只是為了入選受試者，它亦保證試驗的進行有始有終。知情同意是我們進行所有人體研究的基礎。

一般性原則還包括要有充分的條款保護受試者的隱私，維護資料的保密性。這些保密的資料需要提交給申辦者或管理機構審核，可能是在試驗中或在資料已提交給管理機構過后。

受試者應理解申辦者和管理機構有權翻閱他們的詳細資料，但他們還應了解這些資料不會提供給公眾。重要的是，倫理委員會和試驗方案中必須保證有恰當的安全措施保Good Pratice in Clinical Research

95-5 護可能的弱勢人群，例如妊娠婦女、未出生的胎兒、兒童、有精神障礙者、因急病而不能常規(guī)完成知情同意者、昏迷者、阿爾茨海默病或其他形式的癡呆患者、以及另一組人群，包括犯人和軍人。極為重要的是，應通過適當的文件對所有可能成為臨床試驗對象的人群進行保護，并審核入選他們進入臨床試驗的道德標準。

倫理委員會也說明了研究者的義務。對所有的臨床研究者來說, 認識到臨床試驗實際上是研究者和受試者之間的伙伴關系非常重要。雙方的權利均應明確并得到尊重。如前所述，試驗設計中應盡可能使參加者的風險和壓力最小。必須制定規(guī)定，確保對受試者的全程關心，不僅在特定試驗過程中，而且在試驗中發(fā)生任何不幸事件時，并延續(xù)到試驗結束或受試者退出試驗后。在受試者的風險逐漸明顯或可能與試驗獲益不相容時，研究者有責任中止試驗。許多大型臨床試驗設有安全數據監(jiān)測委員會，他們會不間斷地查看數據，以發(fā)現試驗進行中的副作用或嚴重事件。實際上他們有權利中止一項正在進行的試驗。研究者有責任發(fā)現不良反應并向倫理委員會和申辦者報告，在某些情況下直接向管理機構報告。

這是關于倫理委員會第一部分的結尾，我們將繼續(xù)詳細討論倫理委員會的構成及其責任。

機構審查委員會/倫理委員會（2）

在倫理委員會的第一部分中，我們討論了人體研究的倫理基礎，研究者對受試者所負的責任以及風險/獲益比的概念。在這一部分中我們將更詳細的討論倫理委員會的結構和成員組成，以及它對研究者和研究機構所負的責任。一般認為一個倫理委員會至少由5人組成。這是由最近的 ICH(國際協(xié)調委員會)GCP指導原則所規(guī)定的。增加成員常常是合適的，這取決于特定機構進行的特定類型的研究。倫理委員會應由背景不同的人員組成，這一點很重要。

倫理委員會里應有科學專家以便恰當地評價臨床試驗中常見的研究活動涉及的范圍，應由當地不同性別，不同種族和不同文化背景的成員組成。這自然會有助于入選代表不同性別和不同少數民族及種族背景的受試者。并不是每個國家都需要具備這種多樣性，了解這一點很重要。但如果是在美國新藥臨床試驗申請（或IND）下進行一項用于藥品注冊的試驗研究，則多樣性就成為FDA接受該試驗的一種要求。倫理委員會中應Good Pratice in Clinical Research

95-6 至少有一名成員是科學領域的專家。你們可能記得前面的討論中提到，研究要有科學的基礎才是合乎倫理的。

倫理委員會中懂得科學的成員是真正可以決定科學上風險/獲益比的人。委員會中至少有一人應是科學領域之外的專家。對此，我們將進一步進行討論。

重要的是，倫理委員會要有一名成員不受雇于研究所在的機構或該機構的附屬單位，當然，參加該機構的倫理委員會除外。可能會需要在倫理委員會中增加與研究相關的特殊領域的專門人才，如神職人員、律師、社會工作者或代表受試者特殊的社會文化背景的普通人。貫穿審評的全過程，倫理委員會中的任何成員對試驗方案均不應有利益沖突，因為這將導致研究機構和個人間的矛盾。當然，針對試驗方案向倫理委員會提供專業(yè)陳述是適宜的。

有時, 倫理委員會可以根據自己的判斷邀請其他專業(yè)人才幫助評價超出其成員專業(yè)知識的問題，或作為補充。這些顧問專家以提供資訊的方式參與這一過程，但不參與倫理委員會同意或不同意某一試驗方案的投票。倫理委員會對研究機構中進行的研究負有什么責任呢？ 它擁有判定人體研究的倫理問題的權力。他們對該機構臨床研究的所有相關活動進行評價，有批準、要求修改（以獲得批準）或否決的權力。

對以知情同意書的方式傳達給可能的受試者的信息，倫理委員會可以批準或要求修改以獲得批準。所有受試者均應有知情同意的書面文件，還應提供給受試者一個副本，除非倫理委員會因方案給受試者帶來的危險微不足道而特別取消這一要求。例如，在臨床試驗中，對已獲得的血液樣本進行額外的檢測，而且是在受試者匿名的條件下進行。

倫理委員會有責任向研究者和研究單位以書面形式通報它批準、不批準或要求修改所提交之研究申請的決定。對試驗方案的微小修改可以被委員會按快速或行政程序批準。倫理委員會要求修改的決定必須見于其會議記錄。所有倫理委員會的會議均應有書面?zhèn)渫洠⒃跈C構中長期保存。如果倫理委員會決定否決一項研究，需要以書面形式向研究者通報做出這一決定的原因，并給予研究者回應的機會，使他們本人或以書面形式能進一步提供資料，以便倫理委員會重新考慮目前的決定。倫理委員會還應定期對已批準的試驗進行回顧，其時間間隔可根據具體試驗方案的風險程度決定，但不應少于一年一次。這也要求研究者提供研究進程和不良事件的書面報告。倫理委員會可監(jiān)督或請第三方監(jiān)督知情同意的全過程和研究進行的實際情況，以確保研究是按最初提交給倫理Good Pratice in Clinical Research

95-7 委員會的方案進行的。

對于倫理委員會，研究者應了解什么呢？當然，首先是委員會主席的辦公室名稱和地址，這便于與委員會聯系、提交各種資料。研究者還需要了解倫理委員會的會議時間表，以便及時提交試驗方案。迅速審評試驗方案并給予研究者批準或不批準或需修改的書面意見是倫理委員會的責任。研究者應根據倫理委員會制定的詳細說明向該倫理 委員會提交文件，由此保證提交給該倫理委員會的試驗方案的形式相同。這有助于倫理委員會的評審，并加快商議過程。研究者還需要有一份倫理委員會成員的名單，他們的背景以及委員會遵守ICH GCP的書面聲明。這是藥物臨床試驗申辦者的要求。

所以，小結一下，我們已經討論了倫理委員會的組成及其功能。倫理委員會是開展人體研究的基本條件，目的是為了保護受試者，研究者，申辦者和研究機構，確保試驗在符合最高倫理標準的情況下進行。除此之外，倫理委員會還是人體研究的倫理問題的論壇。新問題常常出現，我們需要權衡新的治療方法的科學價值和風險，有時，要在未知超過已知情況下考慮如何進行臨床研究。

這方面的例子可以包括基因研究和基因治療，這是美國過去十年中非常突出的研究課題。對兒童或其他弱勢群體的研究仍是個問題，在某些國家可能尤為如此，而且可能與某一特定的倫理委員會的觀點有關，也代表了該委員會所在的研究機構的倫理學立場。安慰劑與活性藥對照試驗的概念是另一個有爭議的問題。這個問題在最近的赫爾辛基宣言中被突顯，有建議提出安慰劑研究不應被認為是道德的。最后，在臨床試驗中應用新技術，并最終用于臨床治療這一點常在社會中被討論。但在臨床試驗時，它們通常最早是在倫理委員會的會議室中被討論的。倫理委員會在指導人體研究中起到重要作用。他們審查人體研究的倫理問題，權衡新藥物和新治療獲益的科學價值與這些治療和藥物可能對人類造成影響的風險。

這是倫理委員會對臨床研究過程總的看法。

Good Pratice in Clinical Research

95-8 第五講

知情同意

Dr.Robert Rubin

我叫Robert Rubin。在這一講中，我們將學習獲得知情同意的要素和步驟。其中，我們將回顧定義，著重談一下涉及的步驟，指出可能會出現的特殊情況，并讓大家理解知情同意的內容。最后談一下文件的保存。

我們使用的知情同意的定義來源于ICH。其中知情同意被定義為一個過程，即某個人通過這個過程在了解了試驗的所有相關信息之后，自愿表達他或她參加該項試驗的意愿。我要強調其中兩個詞語： “過程”和“自愿”。知情同意由書面的、簽有姓名和日期的知情同意書來證明。過程和文件一樣，甚至更加重要，但這兩個基本條件均應具備。

在獲取并記錄知情同意時, 研究者必須遵守相關法規(guī)的要求。研究者應按GCP的要求及源于赫爾辛基宣言的倫理原則去做。

在試驗開始前, 研究者必須得到倫理委員會的批文，批準知情同意書和其他提供給受試者的書面材料。這不是一個一次性的活動。在臨床研究進行中常出現新的相關信息。相應的，知情同意書的修訂需要再次提交給倫理委員會以獲得再次批準，一旦批準，須再次征得受試者的同意。

知情同意的目的是將研究者擁有的研究信息傳達給受試者或他/她的合法代表。它要求受試者清楚了解風險、其他的治療選擇、可能的獲益、個人的義務以及該研究是屬“研究性質的”。必須強調，閱讀和簽署同意書不能確保受試者已理解了其內容。提供信息以保證受試者完全理解是研究者及其研究小組成員的主要職責。

受試者必須被當作自主行為人對待。必須允許受試者做出自主決定，而沒有受到脅迫，并且知情同意必須在任何研究相關的步驟開始前獲得。知情同意不得包含任何放棄個人合法權利的文字。必須提供充分的信息。必須給受試者提供考慮選擇和提出問題的機會。單獨進行的知情同意過程必須保證被詢問的個體充分理解正在進行的事情。研究者必須獲得自愿同意，而且必須在研究中提供新的信息。

最后一步是提供受試者同意參加試驗的文件證據。知情同意書必須獲得倫理委員會的批準, 最終由研究者對獲得的同意負責。盡管它是這一過程的核心原則，但研究者并不一定是負責從受試者處獲得知情同意的人，知情同意書并非一定要有研究者本人的簽Good Pratice in Clinical Research

95-9 字作證，但這一文件必需要由進行談話的人簽字證明。

非常重要的是, 所有口頭和書面信息必須能被受試者理解，尤其是在這樣一個強調在不同血統(tǒng)、背景、民族的人群中進行研究的時代。信息必須以受試者流利的語言提供。醫(yī)學術語必須用非醫(yī)學人士可以理解的文字清楚表述。必須提供給受試者知情同意書的副本。如前所述，如果需要修改知情同意書，需要再次得到倫理委員會的同意，并由已在試驗中的受試者再次簽字。

我們已經回顧了知情同意的定義以及這一過程的基本要素。我們將在其后的內容中探討如何實施。

知情同意（2）

在接下來的內容中, 我們將討論一些不易獲得知情同意的特殊情況。這些特殊情況是什么呢?

如果臨床試驗對受試者而言沒有可預期的直接的臨床益處，則該試驗須在那些能親自表示同意、并能在知情同意書上簽署姓名和日期的受試者中進行。沒有可預期的臨床直接益處的試驗只有在以下情況下，即由受試者本人提供的知情同意可能影響該研究目的的達成時，可在受試者的可接受的合法代表的同意下進行。另外, 對受試者的風險必須非常低，任何負面影響應降到最小限度。該試驗不應被法律禁止，而且，最重要的是，倫理委員會已給予該試驗書面批準。

在緊急條件下，當受試者不可能預先同意時，應征得可接受的合法代表(如在場)的同意。如果無法找到可接受的合法代表，但若是從其最佳臨床益處出發(fā)，該受試者仍然可以入選。其后必須盡快將試驗告知該受試者和/或其可接受的合法代表，并簽署書面知情同意書。

當某個受試者只能在其代表的同意下參與試驗，例如兒童或有嚴重精神障礙或癡呆者，仍然應按其能理解的程度告知試驗內容。如有可能，該受試者應在知情同意書上簽署姓名和日期。

如果受試者及其代表不識字，在整個知情同意討論中應有一位公正的證人在場。在受試者口頭同意參加試驗，或他或代表在知情同意書上簽署姓名和日期后，這位公正的證人簽名，證明全部試驗內容已向該受試者或其代理人解釋清楚。

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95-10 我們在這里強調的是獲得知情同意時較困難的一些特殊情況。這不意味著知情同意的觀念是不必要的。這里所提供的是確保個人自主權和參加研究的主動性的變通方法，目的是防止疏忽并確保受試者的權利受到保護。

知情同意（3）

在下面的內容中, 我們將描述獲得所需的知情同意的技巧。也就是我們將描述知情同意書中的內容要素。

首先，應明確指出試驗包含研究的成份。應說明試驗的目的。隨機可能性和必要的試驗程序，包括隨訪，必須作出清楚的說明。應明確說明試驗的實驗性部份，可能的風險和可能的預期獲益，以及如果他或她選擇不參加試驗時可以選擇的方法。

應明確說明發(fā)生傷害事件時可以獲得的賠償。如果給參加試驗的受試者提供報酬，也應予以指出。若有預期開支，應明確指出。應說明受試者參加試驗是自愿的，而且非常重要的是，受試者可以在任何時間退出試驗，這一點非常明確。

現代臨床研究的關鍵問題之一是隱私問題。相應的，應在知情同意書中明確指出可以直接獲取受試者醫(yī)學資料的人員，并確保為其保密，以及一旦有新的信息將通知受試者和/或他或她的代理人。

應在知情同意書上和單獨一張紙上（如果受試者要求）記錄作進一步通知時或在緊急情況下聯系人的名單，應包括電話號碼或e-mail地址。注明受試者可能終止試驗的原因也很重要

應說明試驗的預期時間，并指出大約有多少人參加試驗。受試者應理解并同意，研究中收集的其資料將轉化為試驗分析的一部分，但其本人不會被單獨指認；即使受試者退出試驗，他或她的資料仍將被使用。

一旦簽署知情同意書，研究開始，隨即普遍出現的一個問題是文件的保存。規(guī)定非常明確。每個版本的知情同意書的原件應與其批文一起放在試驗文件夾中。已簽字的知情同意書應和該受試者的試驗材料或醫(yī)療記錄放在一起妥善保存。

ICH已通過法律，要求所有試驗文件在獲得最后一次上市批準后至少保存兩年。實際上，我們應盡可能避免遺棄或銷毀試驗文件。如果你確實想這么做，你應首先就該事與試驗的申辦者協(xié)商。

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95-11 在這一節(jié)中，我們已經回顧了知情同意的基本內容。我想總結成以下幾點。首先，重點不在于知情同意書（盡管它是這一過程的必備部分），而在于其后面的哲理。我們希望將真實信息傳達給受試者，以便得到和證明個人自主、自愿地同意參加試驗。

我們已講述了定義，描述了過程，而且很重要的是，我們也詳細說明了其它特殊情況下可使用的知情同意過程。最后，我們向大家談到知情同意書中內容的實際意義，還討論了文件保管的問題。

知情同意是合乎倫理的臨床研究的核心，注意這一點的細節(jié)，必將在臨床研究的完成質量上得到回報。

非常感謝你們的參與。

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95-12 第六講

藥品開發(fā)的分期 Dr.Honorio Silva 大家好，歡迎大家。我叫Honorio Silva，是輝瑞制藥公司醫(yī)學和注冊事務部副總裁。我負責的地區(qū)包括非洲、亞洲、拉丁美洲和日本。

這節(jié)課程講述的是藥品的開發(fā)分期。第一部分，我們將探討藥品開發(fā)的總體狀況。第二部分我們將分析藥品開發(fā)過程中的不同時期。第三部分我們將重點討論與藥品安全性相關的內容以及總體開發(fā)進程。講座結束時你們將清楚地看到：藥品的開發(fā)是一個非常復雜的過程。它不僅必須證實藥物的有效性和安全性，其結果還可以為疾病的治療提供其他價值。

開發(fā)新藥是一種全球性的努力。在這項事業(yè)中，作為一名研究者，你的加入，與其他研究者共同參與是非常重要的。在這整個過程中有嚴格的管理，而每個研究者所起的作用是最基本的。通過提高公眾對新藥有效性、安全性和價值方面的認識，你將為藥品的開發(fā)作出巨大貢獻。

為什么要開發(fā)藥品？因為它是必需品。只要有治療上的需求，就會有一組人和企業(yè)原意進行藥品的開發(fā)。這些新的治療方法是基于對疾病發(fā)病機制的了解和針對新發(fā)的傳染性疾病。

過去，這是一個被動的過程。但是現在，它是長期而計劃周密的一種結果。首先是基于對藥品真正的需求。其次是存在一個潛在的市場和存在對投資回報的可能。第三，藥品的開發(fā)過程需要一段合理的時間才能完成。治療上的進步是通過藥理學、生物學、醫(yī)療儀器和手術方法的進步而體現的。

我們應該慶幸生活在這個世紀。如果我們出生在19世紀，我們的壽命只有39-40歲。在21世紀，人類的壽命已比原來提高了一倍，在一些歐洲國家現已達到75歲左右甚至80歲。這是因為生活水平的根本改善。其次，這樣高的壽命也是因為人類對疾病有了更好的診斷方法以及對新藥的使用。抗生素的發(fā)現和胰島素的使用為人類壽命的延長做出了重要貢獻。

新型的治療藥物的出現在改善生命質量的同時，也改變了疾病發(fā)展的自然過程。過去我們討論有關組織藥理學和細胞藥理學，現在我們談論基因藥理學。我們對人類基因Good Pratice in Clinical Research

95-13 組有了更多的了解，便可以根據疾病遺傳機制設計開發(fā)藥品，這些藥品將對以往治療沒有效果的人群起作用。其前景是非常樂觀的。在未來的50年內，人類將成功地攻破那些曾經被認為無法或不能治愈的疾病。

藥品的開發(fā)是個艱巨的挑戰(zhàn)。因為藥品的創(chuàng)新需要在有限的時間內完成。這是因為在開發(fā)過程中代價昂貴，利用資源很多。因此需要世界上不同地區(qū)的人群和研究者參與。另外，制藥公司發(fā)現，他們必須聯合起來，促進資源資本的利用，以保證研究的巨大進展。

藥物經濟學是經濟學和醫(yī)學領域的新興學科。它正顯得日益重要。由于藥品制造有嚴格的規(guī)章，它的經濟價值的體現是必須的，但醫(yī)生和公眾對此缺乏認識。由于缺乏認識而導致的錯誤的理解和觀念，需要我們的努力加以改變。醫(yī)生和公眾應了解到，藥品的開發(fā)是如何錯綜復雜而且充滿了挑戰(zhàn)。

盡管藥品已遍布全球，但藥品的銷售分布并不均衡。這張幻燈片可以看到：每出售100美元的藥品，其中大約有85%集中在三個地區(qū)：美國、歐洲和日本。在發(fā)展中國家，拉丁美洲、亞洲和非洲，藥品的銷售只占全球藥品市場的14%。因此，制藥公司的業(yè)務大部分集中在美國、歐洲和日本。

藥品研發(fā)的主要資金來源是私人企業(yè)。一些學術機構參與開發(fā)，但真正的研發(fā)工作是通過醫(yī)藥公司來實施的。新藥的發(fā)明主要源于美國和英國的制藥公司。其次是瑞士、德國和日本。過去，日本生產的藥品多在國內銷售，后來只有少數藥品進入西方。但是，ICH確定了一項原則：允許來自不同人群的資料共享。我們可以期待，將看到更多的來自日本的新藥。

藥品的研究與開發(fā)代價高昂。制藥公司總收益的20%以上要用于藥品的研究。這一百分比高于其他類型的高科技公司，比如太空工業(yè)、電子工業(yè)。總的來說，后兩類工業(yè)用于研究的經費只占其銷售額的4%。而制藥公司要花費20%以上。

為什么研究如此昂貴？

因為每合成10000個分子，只有一個能夠制成新藥進入市場。

因為這一過程需要12-15年的時間。

因為預計花費需要3-5億美元。

因為需要大約有3000-5000個受試者參加上市前的研究。

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95-14 總之，我們可以說：藥品的開發(fā)需要充足的經費支持，它代價昂貴，耗時很長。在下面的內容中，我們將分析藥品開發(fā)的時期。

藥品開發(fā)的分期（2）

這一部分我們將詳細講述藥品的開發(fā)。我們將藥品的開發(fā)分成三個階段：基礎研究階段、實驗或動物研究階段、臨床研究階段。臨床研究階段還可進一步分成4段：第I期至第IV期。

基礎研究中大量時間花費在分子的合成和尋找。然而，更多的時間將投入到實驗階段和人體的臨床藥理階段。需要特別指出：臨床藥理階段由兩部分組成：治療探索期（I期和II期）和治療確證期（III期和IV期）。

在I期試驗中，我們需要觀察機體對新的分子是如何進行處理的，這個過程又稱作藥代動力學研究。我們還要了解新的分子對機體所產生的作用，又稱為藥效動力學研究。此后，我們進入第II期。在這期試驗中，我們主要尋找一個合適的劑量，用它與安慰劑或與標準藥品進行比較。第III期的研究將擴展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期結束時，我們將綜合所有的信息，提交給每個國家的管理部門的以便獲得批準。這個過程需要花費1至2年的時間。當藥品最終進入市場后，開始第IV期試驗。這期試驗的主要目的是進一步認識新藥的有效性和安全性。第IV期是沒有時間限制的，但如果研究人員缺乏創(chuàng)造力，對產品缺少新知識，會使研究受限。

藥品研究，在實驗藥理學和臨床藥理學階段都要嚴格管理。目前，ICH有明確的指南，指出在臨床藥理階段和實驗藥理階段如何評估藥品的安全性，指南也特別指出了如何評估一個新藥在臨床上的有效性。

藥品評估的新指南定期發(fā)布, 并說明如何根據人體不同的發(fā)病機制設定相應的新藥評價標準。同時也發(fā)布有關藥品質量的指導說明。在GMP方面，也就是開發(fā)階段的后期，即III 期即將結束時，我們已擁有了一個產品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在這個階段，我們也知道了如何大規(guī)模生產該藥品并在一定時間內保證藥品的質量。開發(fā)一個藥品所需要的時間在增加。過去是8年開發(fā)一種藥品，現在大約需要15年。這15年中，有6年的時間投入在實驗藥理階段，7年的時間投入在臨床藥理階段，有2年甚至更長的時間是報批期。

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95-15 隨著越來越多的疾病被人類認識，同時作為一個藥品其治療以外的價值也被更好的了解，臨床藥理學時期在延伸。因此，我們所面臨的挑戰(zhàn)是：如何在最短的時間內開發(fā)一個藥品，因為，藥品的專利在實驗藥理研究的開始階段已經生效。專利保護期持續(xù)18-20年。在此期間，沒有其他人被允許生產這種藥品。因此，藥品開發(fā)和管理當局對藥品的批準過程要快馬加鞭，以使產品在最短的時間內進入市場。

讓我們仔細地看一看有關實驗藥理學的具體內容。當我們在實驗階段評價一個藥品時，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過不同的途徑被很好的攝取吸收。我們不僅要知道其藥代動力學和藥效動力學情況，而且要知道其實驗毒理學、急性毒性和慢性毒性作用以及潛在的致畸和致癌情況。

所有這些信息都被收錄在一個叫做在研新藥（IND）的文件中。這個文件提交給美國FDA和歐洲國家的管理部門，以獲得在人體中開始臨床研究的許可。

獲得正式批準后，日本、美國、歐洲的制藥企業(yè)和管理部門之間就會加強有關新藥信息方面的溝通。IND以后，甚至藥品的研究開發(fā)計劃被批準以后，仍然繼續(xù)這種溝通。溝通的結果會反映在III期的討論和計劃修改上，FDA和歐洲管理部門就臨床研究計劃提出進一步的建議，會成為該藥被批準的一個條件。

在III期工作完成時，我們已準備好一套包括實驗階段和臨床階段的研究資料用以向管理部門提出新藥申請（NDA，歐洲稱為MAA）。這一程序大約需要2年時間。一旦藥品獲得批準，那些包括藥品的安全性和生產報告的信息就可以交流。新的適應癥會被提交，醫(yī)學界會對這些新信息高度關注。總之，在一個新產品的生命周期中，制藥企業(yè)和管理部門之間總會存在一種持續(xù)的互動。

我們在這張幻燈片中看到一個倒漏斗樣的圖表。它代表了藥品的開發(fā)過程。10,000分子合成之后，只有一個最終經歷12-15年的時間進入市場。10,000合成分子中，只有1000個進入實驗藥理階段，當中有10個進入I期。

I期是首次在人體內的藥代動力學和藥效動力學研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7個進入II期。三年后，這些中的2個分子將進入III期。只有一個最終被管理部門批準。它證實了藥品開發(fā)是如此精制、復雜且耗資高昂。這張幻燈片顯示了藥物在實驗藥理階段是如何被淘汰的，同時也顯示了候選藥品在II期和III期階段因為無法充分展示其附加價值而如何被淘汰。

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95-16 讓我們再仔細地看一看每一個時期。I期是藥品在人體內的第一次試驗。藥物試驗通常在健康的志愿者中進行。這些健康志愿者來自與研究單位有關的醫(yī)學學生、藥學院學生、生物學學生或此領域以外的健康人。這些臨床研究在經選擇的臨床藥理研究單位實施，這些單位分布于世界不同地區(qū)。主要目的是探尋藥品的安全性。也就是說，藥物對機體以及機體對藥物的作用在安全性上的影響，也就是藥代動力學和藥效動力學。正如前面所提到的，30%的藥物進入I 期后淘汰,是因為它們或者有生物利用或攝取方面的缺陷，或者因為它們的耐受性較差。

有了I期的結果，研究準備進入II期，也被稱為治療探索期。II期時我們去證實用來治療特定疾病的藥物的有效性。我們也可以與作用肯定的標準藥物組或安慰劑組進行比較，觀察疾病的反應情況。我們已經認識到，許多情況下安慰劑效應很強。比如疼痛就有很高的安慰劑效應，抑郁也有較高的安慰劑效應。這些疾病以及其他類似疾病，需要安慰劑對照研究，以確定新藥相對于安慰劑的療效和相對于現有治療的價值。

II 期研究可使我們觀察到短期的安全性和劑量范圍。這正是需要臨床研究者才智的地方。實際上，臨床藥理學家要用約300-500名相對較小的病人群決定一個藥物在其最佳劑量范圍內的安全性。

請記住，我們需要將足夠的臨床評判指標和合格的研究人員結合起來，才能確定一個合理的治療劑量。因為小劑量的藥品低毒性但無效。另一方面，強有效的劑量會產生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一個適度的平衡點。從I期和II期研究中得到的這些平衡參數將被提交到管理管理部門以設計第III期研究。

當我們討論III期研究時，我們必將涉及到全球開發(fā)的主題。世界許多地區(qū)參與藥品開發(fā)。藥品的開發(fā)需要加速進行并且投資巨大。這個階段又被稱為治療確證階段。它是由大規(guī)模臨床試驗組成，與已確立療效的藥物相對照，這些臨床試驗被用來證明新藥的有效性和安全性。為此，數千名的受試者將參加研究，包括不同的人群，比如已服用其他藥物的合并有其他疾病的人，由此我們可以了解到藥物的相互作用。這些研究通常是對照研究，對照組選用安慰劑或對這種疾病有確定療效的通用治療藥物。III期試驗使我們能夠很好的了解當藥品用于大規(guī)模人群時的作用效果。研究報告最終將提交給管理部門，如果被批準，下一期的研究，即IV期研究可開始。

IV期沒有預設的終點。新藥研究僅應該終止于我們不再需要尋找其有關的新信息，Good Pratice in Clinical Research

95-17 或者研究人員缺乏創(chuàng)新能力。從根本上講，IV期試驗是要將所研究的藥品與同類型的其他藥品加以區(qū)別。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經濟學方面的益處。IV期研究永無止境，你可以成為活躍的IV期階段的研究者，只要你認為藥品上市后需要繼續(xù)了解其有效性和安全性以及其附加價值的詳細情況。

我們已經回顧了藥品的開發(fā)。在下一節(jié)，我們將分析有關藥品開發(fā)中安全性的不同方面。

藥品開發(fā)的分期(3)

我們下一步詳細討論有關安全性方面的問題，包括在藥品開發(fā)整個過程中的安全性評價和上市后的安全性評價。

治療用藥物有益但也有一定風險，即使用這些藥物有發(fā)生不良事件的危險，因此，在藥物的開發(fā)過程中評價其療效和安全性是極其關鍵的，療效與安全性應分別評價。

制藥公司和管理部門不斷的互動，在將藥品應用于整體人群時觀察不良反應的發(fā)生以確定其安全性。雖然難以置信，但目前還沒有在藥品上市后評價藥品安全性的標準，這意味著制藥公司和管理機構、醫(yī)學界和不同國家的研究人員必須保持合作的精神，在藥品上市后共同努力，不斷認識藥品的特性。

這樣做的原因何在？從I期到III期試驗入選的病例數仍相對較少，只有大約5000名受試者參加了這些短期的對照臨床試驗，且他們是根據嚴格的入選和排除標準選擇的病人。有些人群根本就未被研究，例如兒童、妊娠婦女和老年人。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病, 他們接受的新藥其劑量實際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過。這可能會導致不良反應，而在臨床研究階段未被發(fā)現，如果其發(fā)生的機率為1/5000或1/10000。這方面的研究稱為上市后監(jiān)測。

上市后監(jiān)測的目的是發(fā)現和確立不良事件，并確定其誘發(fā)因素，從而評價在實際臨床使用中新藥的危險性和安全性狀況。除了評價療效外，也可以發(fā)現藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測是IV期中的一部分，也是臨床研究全過程中的一部分。

我們現在看一下與一種藥物有關的不同類型的不良事件，有A、B和C三類。A類不良事件是最常見的。如果發(fā)生率超過1％，則為常見的不良事件，通常不良事件與劑量有關，與藥物的作用方式或藥理學機制有關，且是時間相關的。暫停使用藥Good Pratice in Clinical Research

95-18 物時副作用消失，再用藥后副作用又再次出現。A類不良事件常見通常出現于臨床研究時期。

B類不良事件較少見，發(fā)生率少于1/1000。在這些病例中未確定其誘發(fā)因素。通常的機制是由于過敏，免疫因素或異質性，可能與使用藥物的時間長短有關，雖然有時也不一定如此。因此B類不良事件更難診斷和認識。

C類不良事件是一種新的類型，其特點是與藥物有關的某種病患發(fā)生率增加。例如，在兒童服用阿司匹林控制皰疹感染時，出現了腦病和肝功能衰竭的增加，另外一個例子是在使用緩解鼻塞藥物的年輕女性中腦卒中的增加或服用降低食欲藥物時心臟瓣膜病的發(fā)生率增加。

這些不良反應發(fā)生在長期用藥的離散人群中，其原因不明。目前尚未明確藥物在不良事件的發(fā)生中的作用，可能很小但仍存在。C類不良事件的研究最少，對其了解最少，但其頻繁出現是叫停用藥的原因，這類不良事件甚至可以導致藥品撤出市場。

我們如何發(fā)現不良反應呢？

A類不良事件非常容易檢出，因其在臨床研究階段或其后的研究中出現，在某些歐洲國家要求的上市后監(jiān)測研究中也可檢出。我們可以通過自主發(fā)表的醫(yī)學報告或提供給管理機構或制藥公司的報告了解它們。對藥物作用機制的實驗研究也可發(fā)現和確定不良反應，因為它們之間有相關性。

檢出B類不良事件相對復雜一些，常通過自發(fā)報告發(fā)現，或通過處方/事件監(jiān)測（PEM)分析或病例對照研究或對西方國家擁有的藥物數據庫進行分析而獲得。

C類不良事件較少見，更難以檢出，在病例對照或隊列研究中可以發(fā)現。通過分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數據庫也可以檢出這類不良事件。最后，通過處方/事件監(jiān)測系統(tǒng)也可檢出C類不良事件。不管是哪種情況，作為研究者，你的作用是非常重要的，因為對一個不良事件及時和完整的報告，可以使制藥公司和管理機構之間建立良好的互動以確定不良事件的可能關聯性。

在這張幻燈片中，讓我們看看開發(fā)藥品和生物制品與開發(fā)其他的醫(yī)療儀器和術式之間的差別。請注意他們之間有很大的差異。由于對藥品和生物制品開發(fā)的管理很嚴格，所以必須完全符合對其科學性的要求。因為沒有有力的投入，對醫(yī)療儀器和術式的研發(fā)管理較少，為研究誤差留有的余地更大。制藥行業(yè)是世界上管理監(jiān)控最嚴格的產業(yè)。為Good Pratice in Clinical Research

95-19 了努力開發(fā)挽救生命的新藥，制藥公司和管理部門不斷保持互動，以保證藥品的療效和安全性。

藥品的開發(fā)是一個非常復雜的過程，需要判斷療效，觀察安全性和其他價值，這都是這個過程的重要支柱。作為一名研究者，你是全球參與藥品開發(fā)的重要一員。對研發(fā)過程有嚴格的管理，需要你們的合作，以做出正確的醫(yī)療決定，并準確地確定不良反應。你們對藥物研發(fā)的貢獻在世界上任何國家都是很關鍵和重要的。

謝謝大家！希望你們繼續(xù)下一步的課程，再見。

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95-20 第七講

臨床試驗設計 Dr.Guillermo Rodriguez

在這一講中，我們將要討論的是臨床試驗的設計。

20世紀最重要的科學成果是運用科學方法揭示自然的奧秘。用這種方法，我們可以對上個世紀遺留的科學問題找到答案。

科學方法的應用需要對一些自然現象提出問題。一旦我們提出問題，下一步就是提出一個假設，假設能夠解釋該現象存在的原因。當你有了一個假設后，你就可以進行下一步：提出一個問題能夠證實該假設。然后我們可以進行到最重要的一步：制定一個最合適的試驗設計去回答這個問題。

針對問題我們主要有三類設計方式。第一個類型是描述性試驗。這類試驗主要是形成假設。它并不回答任何問題。第二類是分析性或觀察性試驗，借此我們試圖建立原因和結果之間的聯系。第三類，這也許是我們將花費時間最多的一種類型，是實驗性試驗，我們將通過它證明有效性和安全性。

這張幻燈片顯示的是通常意義上臨床研究的各種類型：科學性試驗，觀察性試驗和實驗性試驗。這是根據研究者在試驗中采取的行動劃分的。我們或者觀察自然狀態(tài)以發(fā)現一些聯系，或對發(fā)生的事情進行描述，或者采取干預行動，這種情況我們稱為實驗性研究。觀察性試驗又可被分成兩種：描述性的和分析或解釋性的。

描述性試驗。例如：病例報告，系列病例報告，橫斷面研究，調查研究，主要是描述自然的狀態(tài)。這種類型的研究的重要性在于，我們對人類疾病認識的大部分信息來源于此。

分析或解釋性試驗。基于生物統(tǒng)計學的應用，我們可以在危險因子和疾病的關系上找到答案。它們可以是病例對照研究，隊列研究，或者是自然性實驗。

最后，實驗性試驗。期間，研究者主動干預試圖改變疾病的過程，試圖了解治療措施是否有效和安全。這類試驗也可分成兩大組，即臨床試驗和薈萃分析。在本次講座的最后部分我們將簡要討論它們在方法學上的優(yōu)劣。

描述性試驗對形成假設很有用處。它們不會給你肯定的答案，但它們簡單易行，費用低，基本上能夠提供關于人類疾病特征、醫(yī)師的個人經驗、無法解釋的現象以及創(chuàng)新Good Pratice in Clinical Research

95-21 的治療方法等的大部分信息。這些試驗不能用來建立因果關系；然而，我們所擁有的大部分有關人類疾病的信息都來自該類試驗。

最常見的描述性試驗的類型在幻燈片中說明。病例報告通常是了解一種新疾病的開始。舉一個很好的例子，自有關AIDS的第一份報告，我們從孤立的病例描述中開始了解了該疾病。臨床系列病例報告通常來自醫(yī)院記錄的回顧，我們從其中尋找接受過治療的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我們可以進行人群研究和調查研究。我們可以通過不同類型的研究得到不同疾病特點的信息。

分析性試驗是不同的情況。在這些試驗中，我們采用科學方法和統(tǒng)計學方法去尋找不同疾病的病因，病原學，預后，更好的診斷方法或試驗性的治療。此時，研究者以觀察自然狀態(tài)為主，而不是去控制治療。我們不分配被觀察的對象。我們可以回顧過去，在這種情況屬于病例對照研究，或可以研究現在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊列研究。Meta分析（薈萃分析）主要比較暴露與非暴露在特定危險因子下的群體，使用統(tǒng)計學方法以建立可能的因果聯系。

病例對照研究,作為分析性試驗的一部分，是從疾病出發(fā)來看危險因子。我們由患有疾病的病人找出有可比性的對照組，回顧過去以了解是否曾暴露于某些危險因子。它由病例，即患病的人開始，從疾病向后尋找到危險因子。對照組和研究組來自同一人群，我們試圖確定這兩組人中有或無危險因子。這種聯系由統(tǒng)計學中比數比（OR)決定。如果比數比大于1，我們可肯定有聯系。如果比數比小于1，則沒有這種聯系。

病例對照研究的優(yōu)點是什么?這類研究是有效率的,它們用一相對容易的方法收集病例，我們可以用它來研究那些不常發(fā)生的疾病。病例對照研究沒有隊列研究存在的問題，因為它不必等待數年才能得到答案。答案可以很快被發(fā)現。它對研究少見疾病特別有用, 尤其是對建立有關問題起因的假設。這類研究花費少，但是它們有一些缺點(劣勢)。首先，有時很難保證在病例和對照之間有可比性。因為是回顧性觀察 , 所以有時在的確保兩個組暴露的可比性上出現困難。可能需要多個對照人群來驗證觀察結果是該研究的另外一個問題。

在隊列研究中，我們采用相反的方法。我們從危險因子出發(fā)到疾病。我們選擇一個暴露在危險因子中的人群，然后跟蹤這個人群（前瞻性）, 有時需數年。在最后，我們評估結果。我們試著去確定是否那些暴露于危險因子中的人群比未被暴露人群有更高的Good Pratice in Clinical Research

95-22 發(fā)病率。時常是研究開始數年才能得到結果。這些試驗較病例對照研究花費高。在這個試驗類型中聯系由統(tǒng)計關系中的相對危險決定。正如病例對照研究一樣，在隊列研究中，如果有肯定的聯系，相對危險度必定大于1。隊列研究有它們的優(yōu)點。因為群體從開始就被跟蹤, 所以暴露的數據能更容易獲得。研究將會顯示誰被暴露和誰沒有。

隊列研究較病例對照研究更充分,雖然他們也有一些缺點(劣勢)。首先，在選擇隊列方面可能有選擇偏倚。隊列研究的另一主要問題是失訪的重要影響。因為許多受試者在隊列研究中失防。它還有一個問題是在研究期間受試者的特性可能有所改變。也許某些曾暴露于危險因子中的人改變了他們的行為而不再暴露在危險因子下。或在研究初期未暴露在危險因子下的人在研究期間暴露于危險因子中。此外，診斷標準或方法方面的改變也可以導致監(jiān)測偏倚。因為科學的進步，我們可能有一個新的檢驗來診斷在隊列研究期間出現的疾病，由此可能完全改變我們在研究中使用的入選或排除受試者的標準。這類研究最重要的問題是它們需要數年才能完成。相比于病例對照研究它們通常很昂貴。

這張幻燈片比較了病例對照研究和隊列研究。病例對照研究是回顧性的，而隊列研究是前瞻的。所用的判定指標在病例對照研究中是比數比（OR)，而在隊列研究中是相對風險度。病例對照研究花費較低，隊列研究花費較高。病例對照研究所需樣本較少，隊列研究所需樣本較大。最后，病例對照研究是從效果到起因，而隊列研究是從起因到效果。

橫斷面研究或患病率研究的描述性比分析更強。在這個類型的研究中，我們注重現在。我們不前瞻或回顧。建立一個暴露于特定的危險因子中的總體,而且根據結果的有無對人群進行分類,嘗試決定異常的流行程度。其次要目標可包括決定這二組中存在什么危險因子。這類研究時常繼之以另一個病例對照研究,因此它們通常被視為病例對照研究的種源研究, 在病例對照研究的基礎上我們就能根據統(tǒng)計分析而試圖定是否危險因子和疾病之間有聯系。

橫斷面研究的優(yōu)勢:它們有效率；所有的信息可以馬上收集到;你不須為一個回應等候數年。橫斷面研究可以在不同時間點上被重復, 綜合這些結果可確定疾病的表現特點。

橫斷面研究也有一些缺點: 受試者選擇偏倚。研究的群體真的具有代表性嗎?真的隨機嗎? 受試者的回應也是一個問題。如果受試者沒有充分的回應,可能是該人群不能代表所要研究的人群。缺乏受試者的合作會破壞在一個人群中決定特殊問題出現或缺失的Good Pratice in Clinical Research

95-23 研究的設計和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回應率。在這些研究類型中不總是能確定時間次序關系。是否暴露發(fā)生在問題出現以前還是以后總是有爭議的。這是個在這些研究類型中未能處理的問題。

我們將在這兒結束。下面將討論實驗性研究。在這類研究中，研究者將對受試者進行主動性干預以解釋未解決的問題。

臨床試驗設計（2）

上一節(jié)，我們討論了觀察性試驗，在這些試驗中，研究人員充當了一個被動的角色：觀察發(fā)生的現象并努力理解這些現象的本質。本節(jié)我們將討論實驗性研究，研究中研究人員要主動對受試者進行干預并且測定其效果。實驗性試驗是評價新治療方法之有效性的最有力的工具。它們通過測定試驗組和對照組的有效性來比較疾病的后果、病因及病原。

隨機雙盲對照臨床試驗是臨床研究的金標準。這類試驗對上個世紀的科學有重要影響。在醫(yī)學上通過應用科學的方法，我們已從以判斷為基礎的醫(yī)學發(fā)展到循證醫(yī)學。第一個嘗試進行的臨床試驗是在1747年,由一名英國海軍軍醫(yī),James Lindt博士進行。他發(fā)現一些水手得了壞血病，想找到一個好的治療方法。他挑選了12個水手并將他們分成6個組。他對不同的組采用不同的治療方法；一些人接受海水治療；一些人用酒精；還有一些用檸檬汁。研究結果是服用檸檬汁的水手不得壞血病。然而，Lindt得出的結論卻是治療壞血病的方法是新鮮的空氣。你可能奇怪他得出的結論為什么不是水果預防壞血病。原因是那時候的醫(yī)學是以判斷為基礎而且普遍的看法是新鮮空氣是壞血病的治療方法。這使我們了解了那時科學方法怎樣的不受重視。

1931年，Amberson發(fā)表了第一個隨機化試驗比較了安慰劑與sanocrisina治療肺結核病。十五年后，Austin Bradford Hill在英國文獻中發(fā)表了被認為是第一個現代臨床試驗。試驗中他比較了鏈霉素與安慰劑對肺結核的治療。五年后在美國，Robert Austrian發(fā)表了美國第一個臨床試驗文獻。該試驗描述了青霉素在肺炎球菌肺炎中的療效。

我們如何對臨床試驗進行分類？我們可以依照不同的特性、參加研究的中心的數量、對照組、是否隨機、是否盲法或形式對它們分類。如果試驗依照參加中心被分類，試驗可以是單中心研究或是多中心研究。還有醫(yī)學其他的標準，例如本國研究或國際研究。

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95-24 如何選擇對照組? 可以不選擇對照組，那么就是非對照性研究。可以采用歷史對照,選擇相同疾病的受試者，把過去治療過的患者與現在正接受治療的受試者比較作為歷史對照。許多人認為使用歷史對照這個設計就像沒有對照。為什么會這樣? 歷史對照很難評估,或很難與目前的受試者進行比較。它要求我們假定受試者使用的是同一診斷標準或按同樣的標準接受治療。因此很難確保二組之間的可比性。同期對照是對照組的最常用的形式,用這種形式比較兩個組，對它們同時進行治療，可以保證兩組接受治療的標準相同。也可采用自身對照，在這種對照中每個受試者作為他或她自己的對照。顯然，這是一個需要一些特殊條件才可采用的形式。

隨機化。我們如何將受試者分配到不同的試驗組中? 非隨機化的試驗是可能的。在這種情況下，由研究者決定受試者將接受哪一種治療。受試者可以依照研究者的決定被分配在A或B治療組。可以用一個簡單的隨機化方法。例如投擲硬幣或用一個統(tǒng)計圖表決定某一受試者接受哪一種治療。在一個平衡或分層的隨機化中，參與研究的不同中心里不同的治療組的分布均是平衡的。在一個集中的隨機化試驗中, 進入全球的任何一個中心的每個新的受試者依照單一的標準或統(tǒng)計圖表被分配。

設盲的方法是臨床試驗分類的另一個重要指標。我們可以進行開放的或非盲臨床研究，在一些情況下這可能是必須的。例如, 對一個外科手術設盲是很困難的；受試者或接受手術或不接受。我們可使用單盲，既受試者不知道他或她正在接受的是何種治療，但是研究者確實知道正在給予哪一種治療。我們可使用雙盲，即受試者或研究者都不知道采用的是哪知治療方法。我們甚至可以使用雙盲雙模擬設計。當各治療組使用不同形式的藥物時，雙盲雙模擬設計是一個很有用的設盲方法。如果其中一組接受靜脈藥物，而另一組接受口服藥物,則開使用靜脈安慰劑或口服安慰劑維護盲法。兩組病人都接受兩種藥物,一個以靜脈形式一個以口服形式, 但此時其中一個是活性藥物另一是安慰劑。

試驗的形式將是我們在這里討論的最后一個話題。兩組同時接受治療的是平行組研究。試驗也可采用用交叉設計、析因設計或方差分析的方法進行設計。

讓我們從平行組試驗開始。在這種情況下，依照一些選入和排除標準選擇受試人群。然后, 受試者被隨機分到兩個研究小組中，治療組A或治療組 B中的一個。然后比較二個組的結果。另外，二個治療方法的療效可用交叉設計進行比較, 我們選擇受試人群，分配他們到不同治療組，組A或組B。當兩組治療一段時間后, 受試者進入一個清洗期，Good Pratice in Clinical Research

95-25 然后用藥反過來。接受B治療的組將接受A治療反之亦然。在這種形式中，每個受試者成為他或她自身的對照。這個方法提供了最好的對照，也就是說每個受試者將會是其自己的對照。然而，這種設計有它的局限性。它不能夠用在急性疾病中，而只能被用在慢性的穩(wěn)定的疾病中，以確保該病在短時間內不會改變,例如在接受組A和組B治療的這段時間內。

在析因設計中，有數個組，其中的一個組是聯合治療。例如，第一和第二組可是治療A和治療B,第三組是A+B，第四組是安慰劑。這使我們能夠評價不同治療間的協(xié)同作用。

我想用幾分鐘講講meta 分析。Meta分析已經非常流行，因為通過利用臨床試驗庫它增強了統(tǒng)計的效能。Meta分析融合了數個臨床試驗的結果并且對參加試驗的所有受試者進行分析。從統(tǒng)計的角度來看，Meta分析非常好，因為樣本的大小和統(tǒng)計效能都增加。但是，必須指出這種方法存在一些缺點。首先，很難確保Meta分析中不同時期所有試驗組都采用了相同的診斷標準，并且也很難確保各個試驗組都使用了同一標準的治療。醫(yī)學在變化、診斷標準也在改變，因而使所要分析的不同試驗組很難具有同一性。Meta分析的另一重偏倚是數據發(fā)表偏倚。我們總想報道陽性的結果，總想報道成功的研究，陰性結果常常得不到不報道或很少有報道。所以，如果對某種疾病已發(fā)表的試驗進行Meta分析，可能我們就只分析了成功的研究，而這些試驗并不能完全代表擬研究的人群的整體。

這張幻燈片展示了從描述性試驗到分析性試驗到實驗性試驗的試驗效能。從排列中可看出，描述性試驗是最基本的。它們提供給我們很多新疾病的信息。它們很重要因為它們產生了假設，但不證明任何事。位于第二層的分析性試驗告訴我們危險因素和疾病之間的聯系。這是一個非常有效的統(tǒng)計工具，用于證明危險因素和疾病之間的關系。最后是實驗性試驗，它位于金字塔的頂端，是我們所擁有的效能最大的設計。

總之,20世紀發(fā)生了巨大改變。我們從以判斷為基礎的醫(yī)學轉為循證醫(yī)學。為了做到這一點，我們運用科學方法揭示自然的奧秘。我們使用不同的科學試驗解決不同的問題。描述性試驗主要產生假設, 分析性試驗試圖證明危險因子和疾病之間的聯系, 實驗性試驗是采用主動的干預方法, 它是我們證明療效的最有力的工具。

謝謝你們的參與。

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95-26 第八講

應用統(tǒng)計學的基本概念

Dr.Alan Moses

我是Alan Moses博士, 是馬薩諸塞州波士頓的Joslin糖尿病中心的高級副院長和首席醫(yī)生。在這部分講座中，我們將學習應用統(tǒng)計學的基本概念。我們首先回顧在臨床研究中統(tǒng)計學的作用。然后學習統(tǒng)計學的基本概念及常用統(tǒng)計學檢驗。最后我們將討論一些所謂的“數據分析中的搗蛋鬼”。

臨床研究中統(tǒng)計學的作用是什么？我們所做的就是區(qū)分事實和偶然性。我們需要比較組間差異,并檢驗干預的效應。

那么，臨床研究中生物統(tǒng)計學家的作用是什么？雖然我們希望得到令人滿意數據并知道如何設計試驗及進行分析數據，但通常我們需要依靠生物統(tǒng)計學家的專業(yè)知識來選擇適當的試驗設計和計算適合的樣本量。我們都應認識到樣本量是由對結果的測定決定的，涉及其精確度、準確度、可重復性和可行性。此外，在進行數據分析時，生物統(tǒng)計學家?guī)椭覀儧Q定使用何種分析工具。在試驗開始之前就應確定所使用的統(tǒng)計方法，非常重要的是, 分析方法決不能在試驗完成之后加以改變.在對試驗進行分析時,統(tǒng)計學的作用是什么?我們應當記住，統(tǒng)計方法僅僅是一種幫助我們解釋試驗中所獲得的數據的工具。它們是一種工具而不是試驗的最終結果。而且像任何工具一樣，使用統(tǒng)計工具必須小心。計算機可以產生一些或有統(tǒng)計學意義的數據，但是只有研究者才知道該使用何種統(tǒng)計學檢驗來進行統(tǒng)計學分析。已參加培訓的研究者可以很容易地選擇統(tǒng)計學檢驗方法，必須記住的很重要的一點是，對于沒有足夠知識的人而言，有強大功能的統(tǒng)計軟件包可能導致致命性的錯誤。

生物統(tǒng)計學的重要概念之一是其正確性（validity）。對于關鍵性的數據分析、試驗的結果尤其是結果的發(fā)表，正確性都是其核心。有兩種正確性: 內部的和外部的(可推廣性)。

內部的正確性就是在設定的試驗范圍內結果是準確的，使用的方法和分析經受得住檢驗，數據和相關的醫(yī)學文獻均支持研究者對試驗結果的解釋和結論。

外部正確性或可推廣性決定了試驗設計是否能夠允許所做的觀察和所得的結論推廣到整個人群。試驗人群的選擇決定了最大可推廣范圍，這個概念我們在這個講座的其Good Pratice in Clinical Research

95-27 它部分已經談到過。如果研究對象包括男性、女性、不同的種族、不同的年齡分層，那么就有更多的機會將臨床試驗的結果應用于普通人群。另一方面，受試者的選擇也將決定研究和結論可應用的人群范圍。例如，如果在臨床試驗中選擇年齡介于5-10歲的兒童，那么該試驗的結果就僅能應用于該人群。如果選擇45歲以上的亞洲男性作為受試者，那么試驗結果就只能應用于這個人群。

在正確性的概念中，應該認識到須有足夠的樣本量以支持所得出的結論，同時要選擇適當的對照人群，特別是強調隨機雙盲對照這一臨床研究的根本的科學方法。著名科學家Isaac Asimov引用過這樣一句話“科學工作的可敬之處就在于，任何科學信仰，雖然已具有堅實的基礎，仍要不斷地被檢驗看它是否真實，是否普遍地正確”。這是他對正確性之重要性的看法，泛指任何科學范疇也包括臨床試驗。

現在我們將要討論如何看待一些類型的數據。首先是相對危險度和比值比。這是評價后果的指標，當比較暴露因素對結果的影響時是非常有價值的。比值比主要用于病例對照研究。相對危險度主要用于隊列研究。這兩類研究設計在前面的講座中已講過。

讓我們首先看一下相對危險度。這張表顯示是如何得到一個相對危險因素的。表格被分為兩行兩列，第一列是發(fā)病，第二列是未發(fā)病。我們看一下發(fā)病是否是暴露于危險因素的結果或者未暴露于該危險因素。暴露組發(fā)病數被標為A，暴露組未發(fā)病數被標為B，非暴露組的發(fā)病數被標為C，非暴露組未發(fā)病數被標為D。從這張表格中我們可以得到相對危險度，相對危險度是暴露組的發(fā)病率除以非暴露組的發(fā)病率，即(A/(A+B))/(C/(C+D))。這就是相對危險度。用來計算比值比的表格結構與上表相似，但是計算方法不同。仍具有這樣的自變量，暴露于危險因素或未暴露于危險因素與發(fā)病或未發(fā)病比較。即A和B，與C和D。但是比值比與相對危險度不同，它是由(A×D)，即病例組有暴露史×對照組無暴露史除以(B×C)，即病例組無暴露史×對照組有暴露史。比值比即(A×D)/(B×C)。

在解釋關聯性檢驗時,我們如何使用比值比和相對危險度?實際上非常簡單。當比值比或相對危險度小于1時，這種危險因素與疾病呈負相關或該因素是保護因素。比值比和相對危險度等1時二者無關聯性，如果大于1時，二者均證明為正相關。

以上介紹了臨床試驗中生物統(tǒng)計學應用中的一些概念。下面我們將舉一些例子，看看在分析臨床研究數據時如何使用以上及其它的檢驗方法。

Good Pratice in Clinical Research

95-28

應用統(tǒng)計學的基本概念（2）

在生物統(tǒng)計學的第一部分,我們討論了臨床試驗中統(tǒng)計學的作用,生物統(tǒng)計學家的作用,以及在不同類型的臨床試驗中比較結果的一些方法。在這部分我們將學習無效假設一些基本原則，統(tǒng)計學顯著性和P值的概念，并簡要談一下樣本量。

讓我們從無效假設開始談起。無效假設就是認為被比較的項目之間無差別。在臨床試驗中就是兩組:一組是應用一種藥物的治療組，另一組是使用對照藥物治療組。的確，統(tǒng)計的常規(guī)就是用來判斷差異是由偶然性或樣本偏差造成的，還是存在真實的差異。統(tǒng)計學顯著性水平在某種程度上是任意規(guī)定的，但是常規(guī)上我們定義統(tǒng)計學顯著性水平是0.05。這就是P值，即指由于機會（偶然性）導致差異的概率小于5%。這意味著事實上具有統(tǒng)計學顯著性時，無效假設的發(fā)生率小于1/20。再一次強調，這個定義是一種慣例。

對于P值有許多神秘感。但是應該記住，應在特定臨床試驗范疇內解釋P值。最近我們將P值用具體數值表述，例如0.023而不是小于0.5。事實上這就給出了兩樣本人群之間差異更多的信息。0.023和0.049都小于0.05，但是0.023統(tǒng)計學顯著性更強。通過可信區(qū)間可進一步說明P值。可信區(qū)間為統(tǒng)計量提供了測量的表示方式，在某些情況下,它還可以提供部分臨床重要性信息。可信區(qū)間的范圍大致是具體統(tǒng)計數值標準誤的4倍。

在這部分內容中，也是本次生物統(tǒng)計學課程中最重要的一點是，P值大小并不提示結果的重要性。結果可能具有統(tǒng)計學顯著性。但是并無臨床重要性。例如，一項包含3000-4000個體的試驗，在兩種不同的治療方法之間略有差異，由于樣本例數大，差異具有統(tǒng)計學顯著性。但是在對被治療人群的影響方面，從臨床角度而言差異并不具有意義。

另一同等重要的方面是，不具有統(tǒng)計學顯著性的差異并非不重要。例如，英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）發(fā)現強化治療與非強化治療的糖尿病患者中大血管疾病(心梗)的發(fā)生率有差異，P值等于0.052，不具有統(tǒng)計學顯著性，但是臨床醫(yī)師卻強烈地認為如果增大樣本量或延長隨訪期，這種差異就會達到統(tǒng)計學顯著性，該結果看起來很有臨床意義。

在進行統(tǒng)計學顯著性分析時,可能出現兩類錯誤。第一類錯誤是α錯誤，或Ⅰ型錯誤：它拒絕了實際上是正確的無效假設。也就是兩種治療措施在療效方面被認為不同，Good Pratice in Clinical Research

95-29 但事實上二者療效相同。另一類錯誤是β錯誤或Ⅱ型錯誤，它未拒絕實際上是不正確的無效假設，也就是說真實的差異被忽視。在假設檢驗中，當我們談到未能發(fā)現治療效應的可能性時，我們界定的差異的大小是很重要的因素。事實上β錯誤是受三個主要因素相互作用的影響：差異的程度，受試者的數量和α水平，α水平即研究者確定的在此水平他們將拒絕無效假設。

這就提出了統(tǒng)計檢驗效能的概念。統(tǒng)計檢驗效能就是基于事先確定的顯著性水平的大小，無效假設被拒絕的概率。檢驗效能實際上就是β錯誤的余數：檢驗效能=1-β錯誤。β錯誤越低檢驗效能越大。對一具體的臨床試驗設計，檢驗效能越大，得到具有統(tǒng)計學顯著性P值的可能性越大，也就越有希望發(fā)現治療的效益（如果其確實存在）。

你會注意到我們談論了許多統(tǒng)計學中的常規(guī)（慣例），常規(guī)是在設計任何試驗時，檢驗效能均應達到80%，在許多試驗中檢驗效能設為90%。從我們已經討論過的內容中可以看到，增加檢驗效能的最明顯的方法是增加樣本量。另一方面，在臨床試驗中增加樣本量會增加費用，并且可能會使受試者暴露于研究用藥或方法所帶來的不適當的危險之下。所以我們在樣本量和檢驗方法精度之間應取得平衡，使檢驗效能足夠高得以證實特定治療的益處。

那么什么決定樣本量呢？當然是與分析的終點指標有關：我們所需要的結果適合用這些終點指標嗎？它們準確嗎？是可重復的嗎？例如，如果需要進行一個統(tǒng)計檢驗，無論是關于患者對一種臨床狀態(tài)的反應或是某種變異范圍很大的生化檢查，即使具有臨床意義也很難證實組間存在相對小的差異。如果某一檢查的變異10-20%，將更難證實組間存在5%的差異。當然，還有很大一個內容是講述精度以及擁有精確評價工具的重要性。使用的統(tǒng)計方法有助于決定樣本量，并受樣本量的制約。此外，樣本量有助于決定干預所預測的差異的幅度。

到目前為止，我們已經學習了P值，概率，假設檢驗和樣本量等內容。在下一部分，我們將舉一些數據分析的具體例子，并講述如何使用具體的統(tǒng)計學檢驗來分析特定類型的數據。

應用統(tǒng)計學的基本概念（3）

Dr.Alan Moses

我們已經學習了一些統(tǒng)計學應用于臨床試驗的一般概念，生物統(tǒng)計學家的作Good Pratice in Clinical Research

95-30 用，并簡要涉及了數據，檢驗分析和樣本量。在這部分，我們繼續(xù)學習針對性地處理具體數據。

有三種數據類型:

第一類是分類數據。分類數據就是一些彼此之間沒有數學關系的數據。既無分級也無順序關系。例如：性別(男性或女性)，種族，血型。一個人血型可以是A型或B型或O型或AB型，但不可能既是A又是B型。

等級數據就是有序或分級數據。盡管是有序資料但是組距無明確規(guī)定，并且不一定相等。例如，社會經濟等級，從最易到最難分組。生活質量的評估依據或將人群任意分組，如三分組，五分組，十分組，其中的關系或順序已知，但是這些組的組距無明確規(guī)定。例如分五組時，第一組的組距可以是從1到3,而最后一組的組距可能是從75到100。組距大小可以不同但順序是固定的。

最后還有區(qū)間和比率數據。這些是連續(xù)性數據。這些數據的共性是有等級或有順序，并且各個數值之間具有已知的相等的間距。這類資料可以進行算術運算如加法減法。

我們已經對正態(tài)分布的概念非常熟悉。這張幻燈片是正態(tài)分布人群的圖形顯示。在這里，我們看到一條線，代表人群的正態(tài)分布，X軸代表人群百分比，Y軸代表感興趣的指標數值。人群50%點值是人群均數。1個標準差內包含67%的人群，2個標準差內包含95%的人群。這就意味著，根據定義，即使是正態(tài)分布人群，也有2.5%的人在2個標準差之下，2.5%的人在2個標準差之上。這就是說，在正態(tài)分布人群中，占很小百分比的個體，即5%的人，其指標是在所謂的正常范圍之外。

不同的檢驗方法用來分析不同類型的資料。分類變量通常可以使用x2檢驗。列2×2表進行x2檢驗。x2檢驗代表(實際值-預期值)2/預期值。其它類型的分析也可以用于分類變量。包括Fisher 精確檢驗和logistic回歸。當整體樣本量均較小或任意一格預期值較小時，Fisher 精確檢驗尤為有用。logistic回歸是一種模型，評價二分變量結果(是或否)發(fā)生的概率。

這張幻燈片顯示的是數據分布數值。在這種情況下，可以確定這張幻燈片左上角的具體數據是代表實際實驗的真實值還是誤差值。這些數據來自于我本人的臨床試驗。這張幻燈片顯示血清胰島素水平(Y軸)和體重指數(X軸)之間的關系。體重指Good Pratice in Clinical Research

95-31 數介于15-60：從體瘦到非常肥胖，可以看到體重指數的增加和空腹血清胰島素水平增加之間的關系。

現在讓我們看一下左上角的數據。這是體重指數為22的受試者，其預期的空腹血清胰島素水平較低，但是實際空腹血清胰島素水平接近200。這是誤差(實際上值是17，小數點位置標錯)還是此值真是介于170-180之間？這個特殊的例子確實是一個真實的實驗值。這個個體代表的是胰島素受體出現基因突變由此引起嚴重的胰島素抵抗的人。這個數據針對相對體重指數與胰島素水平的關系，將個體與正常人群之間的差異以圖形形式表示。

下一張幻燈片顯示圖表數據的其它方式。這些是箱式圖，可以提供大量信息。它們提供了中位數，數值范圍，數值的變異范圍，可以用于特定臨床試驗的不同結果的表示。在這里，具體數據是不重要的，圖上的數據所代表的含義是重要的。

對連續(xù)性數據可以使用不同的統(tǒng)計學分析方法。我們最常使用的方法之一是所謂的Student t 檢驗。比較兩樣本結果的均數，以確定它們相同或是不同。要使用和解釋t檢驗需要知道樣本量，兩樣本均數間差異的大小，每一樣本中數據的變異性。應注意這些條件與計算臨床試驗樣本量所需要的條件相似。

應當記住當進行多重t檢驗評價同一干預的多個結果時，必須應用校正因子。也就是說，如果同一干預有40個不同的結果時，使用Student t 檢驗進行時，應該給出校正因子。否則，就有可能這些結果中的1或2個單獨是由于機會的原因（偶然性）具有統(tǒng)計學顯著性，有1/20的機會，P值等于0.05，其結論將是不正確的。

也可以使用方差分析對連續(xù)資料進行分析。方差分析適用于連續(xù)變量的多組比較，它不能區(qū)分不同的活性治療組間效果的差異，僅能評價這些組與對照組之間的差異。另一方面，就連續(xù)性變量而言，給定X值線性回歸就可以算出Y估計值。它的優(yōu)點在于可以直觀地觀察數據，幫助識別異常數值。

這張幻燈片顯示連續(xù)性數據的評價。在這里，我們看到用簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）所測定的智力狀態(tài)的變化，有記憶力障礙的個體被劃分入安慰劑組或兩種不同劑量的雌激素組觀察：正方形表示低劑量組，三角形表示較高劑量組。注意，從這個相對較容易進行的臨床試驗中可以看到，與安慰劑組相比，雌激素干預可以有效地降低記憶力的惡化率。

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95-32 現在常對不同類型的資料進行生存分析。我們已經逐漸認識到生存數據不僅僅是指觀察的結果是死亡，最初我們是從癌癥試驗開始生存分析，但有時結果可以是特定的終點事件，例如，疾病復發(fā)、青春期出現、需行冠狀動脈旁路移植術、或者心肌梗死。做生存分析有兩種不同的方法。

一種是Kaplan Myer 分析，它是圍繞單變量對兩組進行比較。另一種是Cox比例風險模型，它是比較幾種自變量對生存時間的共同影響。這張幻燈片使用Kaplan Myer 生存曲線顯示了, 外科手術干預(上圖)或藥物干預(下面這條線)對患有頸動脈狹窄的個體繼續(xù)發(fā)展為同側卒中的影響。從此圖中你可以了解到，外科手術與藥物相比(下面這條曲線)在一段時間內(X軸代表年)可以降低發(fā)展為卒中的危險。

該圖還提供了另外一些信息(圖的下部)，接受外科手術或藥物干預后每年分析的研究對象的數量。在一個圖表中以提供大量關于臨床試驗的信息，包含的研究對象的數量，不同干預的結果。

我們已經學習了數據，如何把數據制成圖表，如何分析數據，在臨床試驗設計的范圍內如何解釋數據。在最后一部分我們將談談在臨床試驗設計過程中，未對受試者的選擇和分組進行嚴格控制而造成數據的混雜。

應用統(tǒng)計學的基本概念（4）

Dr.Alan Moses

在本講座的前面幾部分，我們已經學習了統(tǒng)計學的一般原則，如何評價數據，如何將數據制成圖表，如何分析數據。在最后一部分，我們將學習一些所謂的“數據分析中的搗蛋鬼”。它們常常引發(fā)一些意料之外的結果，從而使研究人員和臨床試驗結果迷惑或誤判。事實上，在臨床試驗中我們非常依賴統(tǒng)計學。我們將要學習偏倚、機會遇、共線性、混雜因素和效應修飾。

偏倚之一就是所謂的選擇性偏倚。這是研究者在將研究對象進行分組時發(fā)生的偏倚。他也許會選擇具有某些特性的個體分入特定的組，從而預先影響了干預的結果。因此在臨床試驗中，盲法分組非常重要。另一類偏倚就是所謂的評價偏倚，是指研究者的偏見或預判斷改變了試驗結果。

安慰劑效應, 我們對這個概念都非常熟悉。它的意思就是，如果一個研究對象Good Pratice in Clinical Research

95-33 認為自己正在進行一種活性治療，那么在他身上就會出現正面效應。認識較少但是與安慰劑效應作用一樣的，被稱作有害安慰劑效應。它的意思就是，如果一個研究對象認為自己正在服用安慰劑，那么在他身上就會出現負效應。還有一個概念稱作停藥效應，研究者傾向于排除服用安慰劑的研究對象，認為他們不會像活性藥物治療組一樣有效。再次說明了，對研究者而言，對具體研究對象的治療分組保持盲法非常重要。

記憶或回憶偏倚，通常發(fā)生于某一組的研究對象更容易回憶起某些事件，而另一組的研究對象則不然。這可以影響需要收集一定類型資料的研究，和某些設計類型的研究結果。

宣示偏倚，一個試驗組的研究對象敘述他們的經歷時較其他組更準確。這樣就會影響結果，影響試驗數據的分析以及試驗的解釋。

我們已經談到臨床試驗中會發(fā)生的各種類型的偏倚，但是我們別忘記，機會（偶然性）本身就是一種數據分析的“倒蛋鬼”，機會代表了偶然因素導致的結果的可能性，記住P值，而且根據定義，按照常規(guī)設定的P值為0.05就表示，你接受有二十分之一的機會由偶然因素導致的結果。我們要使用針對這個問題的統(tǒng)計學方法。記住前面的一個例子，在一個臨床試驗中就單一干預做的40個不同的分析。很可能由機會造成在這40個分析中可能有2個是有統(tǒng)計學差異但并不符合實際。這兩個結果完全是機會產生的。這就是為什么要在進行多重t檢驗時必須校正。

共線性是指一個觀察的因素與暴露有關但是與所觀察的疾病無關。例如，在患有肺癌的研究對象的口袋里有火柴，就會假定火柴可以引起肺癌，但事實是火柴點燃了研究對象吸的香煙，而不是點燃了研究對象起居室的壁爐。共線性可以建立一種并非真正的關聯，它是由于一件事情與另外一件直接與結果相關的事情有關。

混雜因素就是那些與暴露因素有關但是與結果無關的因素。例如暴露因素是一個化工廠的苯和氯乙烯，哪一個是癌癥的危險因素？如果一個研究對象均暴露于二者，則不能區(qū)別它們。只能得出這樣的結論：暴露于化工廠的某些物質與癌癥風險增加相關。

效應修飾通常是指兩個因素協(xié)同作用導致結果，例如深靜脈血栓形成，當研究對象口服避孕藥和吸煙時它的發(fā)生率遠遠高于其中任一危險因子的研究對象。也就Good Pratice in Clinical Research

95-34 是說吸煙與口服避孕藥或雌激素相互作用增加深靜脈血栓形成的危險。同樣的，口服雌激素與吸煙相互作用增加深靜脈血栓形成的危險。兩因素的協(xié)同作用增加一種效應的可能性，但是不能鑒別一個因素對另一個因素的影響。僅僅可以說這兩個因素聯合作用比單一因素有更大的作用。

讓我花幾分鐘總結一下統(tǒng)計學在臨床試驗中的作用。在另一部分中，我們談到過試驗設計，我想現在你們應該更清楚,在啟動一個臨床試驗的時候必須認真選擇試驗設計。你必須考慮你的結果的測量的可行性問題，包括測量的準確性、可靠性以及其范圍。這樣會有助于在特定的臨床試驗和樣本量下確定統(tǒng)計效能。你必須考慮你的樣本量并且選擇一個足夠大的樣本量，這樣你才能在兩種干預的結果確實有差別時檢測出這種差別。你要在試驗開始前就和統(tǒng)計學家討論可能的統(tǒng)計分析方法。記住，你不能在試驗完成以后改變統(tǒng)計方法，這一點很重要。正如著名心理學家B.F.Skinner所說，研究項目并不總是得到預期的結果，但是，必須實事求是。科學家必須尊重客觀事實。

在最后的部分我們已經廣泛討論了臨床試驗中統(tǒng)計學的作用。這不是統(tǒng)計學教程，只是希望幫助你理解統(tǒng)計學的作用，以及使用好有助于臨床試驗中數據分析的統(tǒng)計學方法。實際上，正確使用統(tǒng)計學方法可以使臨床試驗的結果更真實可信，并有助于我們研究新療法，或者至少有助于我們理解醫(yī)學文獻中的數據。

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95-35 第九講

臨床試驗結果的發(fā)表 Dr.Robert Rubin

我們現在講的這一部分比較有趣。我們已經完成了一個臨床研究并且認為應該將結果發(fā)表。但同時，正如很多醫(yī)生那樣，我們需要克服寫作帶來的惶恐。在這新的一節(jié)中我們要做的是復習有關作者的責任，但是重點在于講解在你們獲得數據并核實后如何完成一篇文章。

我們先從作者的責任開始。第一，你需要有一個值得發(fā)表的明確的信息：為什么你要把研究結果寫成報告？；第二，你應該用恰當的文字明確和真實地表達你的信息；第三，如參考其他出版物，應說明出處表達感謝。我們應避免一稿兩投，也需要充分披露是否存在任何潛在的利益沖突。臨床研究的資助越來越多來自民間，這樣很好。我們需要寫出的是研究資助的來源，研究者是否與產業(yè)界有聯系，這些都是讀者應該了解的。

我們?yōu)槭裁匆芾蹖懻撐哪兀康谝唬谖覀儗κ聦嵑陀^察的評價上更具嚴謹性和條理性；第二，很清楚，為文章發(fā)表組織你的數據的過程可以產生新的認識；第三，我認為也是最重要的概念，就是科學研究是連續(xù)的。它并沒有一個明確的開始，也沒有明確的終點，一個成功的研究項目是，從你所得出結論的地方能產生出新的假設，并且設計出新的研究以便在已完成的研究之基礎上進一步深入下去。

公平的說，大多數的醫(yī)生對于寫作感到并不舒服。實際上，這曾被稱為醫(yī)生的“寫作失能癥”。為什么會這樣，為什么我們很多人在寫文章前很猶豫？因為寫一篇準備發(fā)表的文章需要嚴謹性和條理性。這基本上是一種孤獨的工作，而我們之所以成為醫(yī)生原因之一是我們都喜歡與人接觸。大多數的醫(yī)生未接受過科學論文寫作的訓練，我們沒有多少時間，也沒有多少好的榜樣能夠成功地將臨床工作、研究和寫作集于一身。

但是，有很多促進我們寫文章發(fā)表的理由。可以提高我們思維的嚴謹和清晰程度。但更主要的是，我想強調這一點，這是我們的責任。做為醫(yī)學界負責任的一員我們有義務將我們的思想與人分享。我想當我們從人體研究中獲取到靈感時這種義務顯得尤為迫切。這是另一個理由讓我們與大眾分享我們的結果和想法。實際上，發(fā)表文章可增加信任度和威望，而且從閱讀文獻中開擴獨特的視野。我想給你們一個建議，一旦你自己也參加了寫作的過程，你將成為一個更好的讀者、更有競爭力的讀者和評判者。

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95-36 醫(yī)學寫作的目標是明確的。你們必須清楚的知道讀者是些什么人。如果讀者是專科醫(yī)生，則可以假定他們已有了一定的相關知識，如果讀者是那些全科醫(yī)生，則上述假定便不成立。你應該有一個明確的目標，即為什么要寫作，要達到什么目標，你想說明的觀點是什么。你應該作到精心、正確無誤，在提出觀點時簡單明確。

那么應如何做呢？最基本的步驟是什么呢？首先，你要知道你為什么要這樣做，為什么做研究，為什么寫報告。你的任務是什么？你的讀者是什么人？第二件事情，你在確定任務后，即要對本領域進行調研。你需要知道以往發(fā)生了些什么，包括在文獻中及根據我們自身的經驗。下一步是我認為最重要的一步，進行自由組合。將你所有的想法寫下來，不用去考慮其順序或表達的方式，只要把它們寫下來。一旦你將想法記錄在紙上，你已經將有效寫作的主要障礙排除了，下一步你就可以組織、再組織、書寫、潤色、精煉，將自由組合的東西變成一個富有邏輯性的系列論點。

我們所有人都有過給雜志投稿被退回的經歷，這有一些原因，有些是可以修改的，大多數是可以修改的，很少一部分是無法修改的。就無法修改的情況來看，唯一的原因是其研究的設計或實施很差，可修改的原因有：文章投送的雜志不對，或者研究本身很好但寫作時失掉了必要的東西。在這種情況下，可以從審稿人的意見中得到很多的幫助，他們會提出有益的建議。對那些母語是非英語的人來講，用第二語言英語寫作特別要提出一些忠告，編輯們對英語是其第二語言的人們所面臨的困難是非常同情的，他們會提供幫助。但是提一點忠告，在文稿第一次投出去以前，仔細閱讀并改正語法錯誤，使文句通順，這樣將減少你很多煩惱。

最好的準備是在你開始進行研究之前進行。復習文獻，回顧自己的經驗，你可能甚至想寫一篇回顧性的文章，就此我們將馬上要討論。不過，通過將這些整合到一起，會使在你設計的前瞻性研究中將要檢驗的假設可以更清晰明確，你一定要非常清楚擬驗證的假說是什么，主要終點和次要終點是怎么定義的，什么是成功，什么是失敗。你們數據分析計劃在研究開始以前就應很清楚。如果試驗成功進行，你對研究的重要性看的十分清楚。顯然如果不是特別重要，你就沒有必要花時間并讓病人加入人體研究。最后一點，如果是一多中心的研究，現在這越來越常見，你應該考慮清楚作者的責任和權益，這些應該在研究開始之前就定下來，比如有一個論文發(fā)表委員會，做出妥善安排并為各方所接受，指定誰來寫第一篇、第二篇或第三篇文章，利用哪一部分的數據

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95-37 這些是基本概況的介紹，我們下面要討論的是在實際寫文章時如何做。

臨床試驗結果的發(fā)表(2)我們現在將要討論的問題將涉及到書寫文章的復雜過程。我們先從一個臨床研究者最常的撰寫文章開始。這即是隨機臨床試驗的論文。主要包括以下幾方面的內容：摘要：是下面每部分的小結；簡介：介紹研究計劃的理論依據，明確陳述研究假設，以及進行這項研究的理由；研究方法：研究是怎么做的；結果：研究的發(fā)現；討論：從中學到了什么，得出了什么新的假設，臨床實踐中做哪些改變。

簡單介紹了這些背景后，我們來詳細討論其中的各個部分。第一，簡介，研究計劃的理論依據是什么？為什么這是一個令人感興趣的問題？目前在這方面的知識怎樣？你的假設是什么？為什么你所選擇的研究設計有可能回答這些問題？

材料和方法這部分很重要，因為這部分說明你實際上做了些什么，對誰做的。研究人群的特點：他們的年齡、性別及種族背景。在什么地方做的研究，診室、醫(yī)院還是護理院，特別重要的是介紹設定的入選和排除標準。研究的設計須仔細的敘述，包括采取的干預方法，所評價的主要終點和次要終點，以及分析數據采用的統(tǒng)計方法。注意很重要的一點。在研究開始前應認真仔細的確定研究終點和采用的統(tǒng)計方法，在你看到數據以后改變這些方法是一種欺騙行為，并為所有人所反對。

現在我們講結果部分，這里僅僅是事實，沒有解釋。這些事實包括，描述入選病人的情況，發(fā)生了什么事情，統(tǒng)計分析的結果，重要的是把所有進入研究的病人都算進去(所謂ITT分析)，然后有統(tǒng)計分析方面的數據，表格和圖在結果部分是清晰顯示數據的重要方法。

在撰寫中可能最重要的部分，也最需要研究者和作者技巧的是討論部分。在此你要指出：假設是被證實還是被推翻？為什么讀者應該關注這些結果？其意義和重要性如何？你需對矛盾性或反常的結果做出解釋。你有權利根據研究結果提出新的理論或新的假設。但與你所介紹的研究結果不相干的新假設你則無權提出。你需要說明研究結果如何改變了現有的認識和想法，或對某種臨床問題的處理方法。最后，最有價值的研究可產生新的假設并提示新的研究。

撰寫的下一步是寫摘要。重要的是要認識到文章發(fā)表時首先呈現的是摘要，但作者Good Pratice in Clinical Research

95-38 直到完成文章的所有其他部分以后才開始準備摘要部分。摘要是不超過250個字的小結，格式與全文相同。通過一兩句話來介紹簡介內容，說明研究涉及到的假設或問題，材料和方法部分說明何事、何時、何地、何人及如何做。結果顯示主要的發(fā)現，討論則用一兩句話概括說明你的研究發(fā)現。

我們現在將注意力轉移到第二種文章類型――病例報告。首先研究簡介說明你為什么要選擇發(fā)表這份病例報告，下一步進行病例描述：說明這個病例所有令人感興趣及值得發(fā)表的事實。討論部分的目的是基于以往的知識對這個病例進行分析，從這個病例中得到了什么新的認識、新的教訓或新的假設。

最后一種值得一提的文章類型是綜述。首先簡介說明為什么選擇這個綜述題目，你試圖回答什么問題？方法部分與我們以前介紹的隨機臨床試驗的論文略有不同。方法部分介紹了你如何查找文獻，選擇這些文獻的標準是什么，如果包括了病例回顧，則應介紹如何納入病例報告；入選和排除標準是什么？結果：你的發(fā)現。最后是討論和結論：所有這些的意義是什么？研究設計的局限性何在？你已經描述你做了些什么，現在還應說明你所做的可能導致分析中的什么偏倚。最后提出有希望下一步做的隨機臨床試驗的新假設。

在總結以前，我想用兩句名言來與你們共勉，以總結我對撰寫科學論文的觀點，第一句是William Zinnser所講的“失敗是智慧之母”。臨床研究的特性是我們將面臨的失敗多于成功。不是所有的假設都能夠得到回答，當你投出去的文章第一次被退回的時候你可能面臨失敗，但你進步的秘密在于你重新開始，從中吸取經驗，再次去嘗試，這樣就能進步。

第二句話是我的一個好朋友所講的，是荷蘭的Ben de Pauw教授，他曾說：“我們信奉上帝，如果是別人，我們需要數據”。在文章中我們講的每個字句都與數據相關。即使是我們的假設也要基于來自文獻、病例綜述或是隨機臨床試驗的數據。

總結一下我們所講的內容，我們提綱攜領地介紹了作者的責任，我們講述了三種最主要的文章形式，我們提供了寫綜述文章、病例報告和隨機臨床試驗論文的指導原則，我們也講了我們面對的挑戰(zhàn)。我希望這些能夠對你們有所幫助。

謝謝大家！

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95-39 第十講

臨床研究單位的評價 Dr.Julio Camps 大家好！我很榮幸今天能與大家在一起討論有關研究者及研究單位的選擇問題。我是Julio Camps博士，我是一個內科醫(yī)生，曾經在Buenos Aires大學的心內科工作過數年。我在1998年加入輝瑞公司擔任臨床研究總監(jiān)。那時我負責管理由輝瑞公司紐約總部資助的研究。此后我擔任了輝瑞阿根廷公司的醫(yī)學總監(jiān)，在過去的三年中我負責拉美南部地區(qū)的臨床研究及醫(yī)學部工作，最近我被任命為負責拉美與印度臨床研究的醫(yī)學總監(jiān)。

雖然在研究者和研究單位的選擇二者之間略有不同，但實際上這二者是緊密結合在一起的。讓我舉個例子，你有一個很出色的醫(yī)生，但無論從人員角度還是技術角度他都沒有充足的資源，那他就不能做好一個試驗。另一方面，有一個非常好的診所，有最好的儀器設備，但如果你沒有一個誠實、有才能、主動和全心投入的醫(yī)生，你也不可能成功。

我們看第一張幻燈片，看一下臨床試驗所需要的機構，臨床試驗中最常用的機構類型包括學術性研究中心、醫(yī)院、臨床研究所、社區(qū)診所和私人診所以及合同研究組織(CROs)。鑒于本講座是一項通用的課程，我想告訴大家，它們在世界上不同地區(qū)會有所差別。例如在有些國家，醫(yī)院是進行研究最好的單位，而在另外一些國家私人診所也是合適的地方。

選擇研究者的步驟是什么呢？首先，由研究申辦者進行最初的接觸，邀請其參加。我強烈建議要當面交流，你們可以打電話，但根據我的經驗，當面接觸效果會更好。下一步要簽一份保密協(xié)議書，開始試驗前的實地訪問，最后由申辦者對研究者進行評估，確認能否接受。

我們如何發(fā)現有潛力的研究者和研究單位呢？一種方法是復習當前的相關研究領域的文獻，我們可以看在過去2～3年中發(fā)表文章的各研究組的成員情況，另一種方法可以通過像地區(qū)會議或國際會議這種會議場合了解那些在相關領域確實有經驗的活躍人物。還可使用醫(yī)學會名錄。例如你可以查找巴西心臟病學會的醫(yī)生名錄。一個重要的資源是你公司內或CRO中的同事們的個人經驗，他們可以給你提供在哪里可以找到好的研Good Pratice in Clinical Research

95-40 究者的信息。當然，可以通過申辦者的研究者數據庫找到研究者，但是這種方法很局限。來自對研究感興趣的研究者的通信和電話會是一種很好的資源。我個人的一次經歷就是，我曾接到了在某個領域做一項研究的建議，但那時我所在的公司還沒有這方面的藥物。兩年后我們忽然有了這種藥，且需要做臨床試驗，所以我們又去找這些提建議的研究者。因此與他們保持聯系，保留他們的簡歷是很重要的。

另外一種查找研究者信息的方法通過其他研究者的舉薦。在這種情況下，有的人可能有傾向性，你必須客觀一些。我們也是人，我們有朋友，有時會傾向于推薦自己的朋友，而他們并不一定是最好的研究者。

提供給可能做為研究者的人的初步信息應包括研究簡介及產品簡介，試驗根據，簡單的試驗設計，受試者的數目及類型，治療時間，要求的評價方法。這是很重要的工作，因為這時研究者可能有點感覺，對試驗的復雜程度有所認識，如果他誠實的話，他會說，可以，我可以做這項研究，或者他會說：“非常感謝你，但我做不了。”

對于試驗的時間段安排也很重要，如果你計劃一個研究2年出結果，那么5年后才得出的結果就將一文不值。還有，在初次接觸時，有關ICH GCP的基本要求應提供給醫(yī)生。

我常考慮的非常重要的一點是他們既往臨床試驗的經驗。如果研究者曾經做過各期的試驗，不管是Ⅰ期、Ⅱ期還是Ⅲ期，這明確說明了研究者已習慣于做研究和收集數據。另外，他們的教育背景和行醫(yī)執(zhí)照非常重要，證明他們具備適當的資格。還有一點是擁有在治療領域和研究操作方面所需要的知識。這樣可以保證一個雙贏的局面，如果研究者沒有做臨床試驗的經驗，申辦者密切的監(jiān)查可以幫助研究者按GCP的要求做臨床試驗。在此情況下，研究者發(fā)揮了他的知識技能，從而導致雙贏的局面出現，再者，研究者有保存研究記錄的管理規(guī)范、研究機構有關于接觸原始數據的規(guī)定和途徑都是非常重要的。在一些國家或一些研究機構中，不允許申辦者接觸核實原始數據。而這是根據ICH GCPs的原則進行臨床試驗時所無法接受的。

還有一點很重要，研究者需要非常了解有關的法規(guī)要求，還要深刻體會GCP指導原則，了解申辦者及研究機構的標準操作規(guī)程(SOPs)，這可能給一些研究者增加負擔，但這是記錄好和做好臨床試驗的唯一途徑。

我要特別強調的是上述三點的重要性。在做臨床試驗時倫理方面的高標準要求和專Good Pratice in Clinical Research

95-41 業(yè)人員的正直誠實是必不可少的要求。正如你們所了解的，在從Ⅰ期到IV期臨床試驗中，保護患者利益是最重要的事情，因此對研究者行為方面有很高的倫理要求是極為重要的。而且研究者和申辦者之間應有一份協(xié)議，涉及研究預算與經費方面的事宜。這是非常重要的一點，因為研究者花費了時間，他所付出的時間和辛苦應該得到補償。另外一個非常重要的方面是研究者必須有充足的時間去做與試驗有關的工作。有些研究者非常繁忙，他們無法承諾去做與試驗有關的工作。有能夠提供支持的工作人員是非常重要的，這些工作人員須有足夠的資格去承擔具體的臨床試驗工作任務。研究單位須有足夠的受試人群，診療方面的條件設施必須足以滿足具體研究方案的要求，實驗室的設施必須足以滿足研究方案要求的具體實驗室檢查項目，使用中心實驗室時除外。但是，即使使用中心實驗室，仍應有關于采集血樣和樣本運送的恰當步驟。

現在我們已講完第一部分，我們將進入下一部分的討論。

臨床研究單位的評價(2)

在本課程的第一部分，我們討論了研究者和申辦者的初步接觸，在這一部分中我們首先講一下研究中另外一個非常重要的部分：文件管理。我們需要把在前一部分所講的內容應記錄下來，做法是通過試驗前訪問，有的公司也稱為研究前訪問。在這次訪問中，我們將進一步對研究者的資質進行評判和確定。將客觀地判斷研究者及其工作人員是否有時間做試驗。有時候研究者非常積極地想參加，但他們確實沒有時間，或者已參加了其他的試驗，妨礙他們參加我們的試驗。這時我們也可以評價試驗與工作人員，設施，儀器和是否有與試驗有關的受試者人群，是否滿足要求。我們還需要評價具體工作人員對試驗的興趣如何。

非常重要的一點是看到所有的工作人員愿投入試驗的工作。如何判斷呢？可以通過參觀來來觀察，可以到實驗室、辦公室、試驗單位周圍的地方看一看。與研究單位的可能參與試驗的工作人員會見是有好處的，另外，那時應與研究者或助理研究者會晤。試驗的協(xié)調員是做臨床試驗的一個非常重要的人物，如果我們打交道的一個非常重要的教授沒有時間來監(jiān)督研究的具體工作，那么研究協(xié)調員則是一個關鍵性的人物，一定要與這個協(xié)調員單獨會晤。對能否入選足夠的受試者的評判須記入文件，最后寫一份試驗前或研究前訪問報告。雖然在有些公司，如果研究單位在過去12個月內被評估過，則可減Good Pratice in Clinical Research

95-42 免這道程序，但即使是這種情況，將有關問題記錄在案仍是非常妥當的。我建議在評估報告上負責評估的具體人員簽字并注明日期。

下面講有關對研究者和試驗工作人員的評估。對于研究工作人員的角色和責任須有明確的界定。我們要以非常客觀的方式檢查他們的資質，包括研究者、助理研究者及參與研究的工作人員。研究者的動機和對科學的興趣是非常重要的，它應該是研究者在經濟上的補償以外的需求。你應找一個確實對研究感興趣的研究者，研究者有能力找到受試者，也有入選受試者的資源和時間，根據我的經驗，評價能否找到受試者的一個重要方法是查閱有關的記錄，看一下在過去1個月中研究者所診治的患這種病的患者，和他每天看的病人的數量。另外，研究者對法規(guī)要求和約束條件的知識和理解也是很重要的。

另外一個關鍵人物是管理藥品的人，這個人可以是醫(yī)院的藥劑師，或者如果沒有藥劑師的話是由研究單位委派的另外一個人。藥房或儲存研究藥品的場所的環(huán)境必須得到良好的控制(溫度、濕度等)，這也是評估的重要方面，正如我們以前所講的，有達到要求的良好的實驗室是很重要的，要有進行所需要的診斷和治療儀器。受試者隨訪場所也要評估。我曾經看到過非常有創(chuàng)意的做法。例如，在一個很擁擠的醫(yī)院，有一個醫(yī)生為臨床試驗的受試者專門準備了一個房間，以使隨訪時不使他們排長隊。

保存基本文件的能力很重要，我們需要了解是否有足夠的空間存放基本的文件。不僅是在研究期內，而且按照SOP的要求存放更長的時間。

哪些因素是需要研究者考慮的，以接受承擔臨床試驗的責任？這些需誠實評價的因素為：

1.他能入選受試者的數量

2.試驗的持續(xù)時間，他能否讓受試者在此期間不失訪，或，例如，如果試驗為期2年，期間他會換到另外的地方或另外的醫(yī)院工作嗎？

3.他需誠實的說明他是否在做與同種疾病相競爭的不同的試驗。這可能是不適宜做此研究的原因。

4.他是否有足夠的工作人員參與試驗。

5.他須對給予他的經濟補償滿意，愿意為研究付出時間。

6.他須誠實說明儀器設施的情況及如何達到試驗記錄的要求，如何通過機構審查委員會或獨立的倫理委員會的審查。

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95-43 完成了篩選以后，需將余下的試驗文件送至研究單位。研究者將所有已完成的必要的文件提供給申辦者審核，只有在收到所以這些文件并得到經過申辦者同意后，才能將研究藥物提供給研究單位，開始試驗。

小結，在這次課程中，我們講述了臨床試驗中需要的條件，選擇臨床研究者的主要標準，評價研究單位的設施，及同意研究者參加試驗前進行的評價。

我認為試驗的成功與團隊的工作和研究者與申辦者間的合作密切相關的，當然是在遵守所在的地區(qū)和國際性法規(guī)的前提下。

我希望我的講課對你們能有所幫助，謝謝！

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95-44 第十一講

試驗方案：臨床研究的工具 Dr.Pierre Etienne 大家好，我是Pierre Etienne，在輝瑞公司工作。我是一個醫(yī)生，在輝瑞負責新藥開發(fā)臨床試驗的執(zhí)行。

我今天要談的是將試驗方案作為一個臨床工具。臨床研究對于所有的參加者而言都應該是雙贏的。在我看來，受試者應該“贏”，因為他或她從一個被動接受治療的角色轉換到一個主動參與研究的角色，可以與醫(yī)生建立更好的關系。而且，受試者可以得到最好醫(yī)療照顧，因為各國的管理機構會要求這樣做。

研究者參加臨床試驗也應該是“贏”的。他們有機會接觸最新的藥物，他們有機會在第一時間觀察藥物的作用。他們獲得聲譽。我想指出，在某些情況下，研究者通過與制藥公司合作進行臨床研究可以獲得一定的費用，他們可以將這些費用應用于一些重要的、卻又難以獲得資助的研究項目中。

監(jiān)查員，他們通常是護士或以往的研究協(xié)調員，也可以從參加臨床試驗中受益。申辦者，即制藥公司，當然也是贏家。它需要臨床試驗來充實數據庫，支持產品以得到管理機構的批準。即使在產品上市后，申辦者同樣需要臨床數據來支持它們的產品。當制藥公司的銷售代表與醫(yī)生們討論其產品時，這些數據庫中的信息將有所幫助。這也有助于制藥公司樹立其形象。

對于成功的臨床研究的定義很簡單。一個成功的臨床研究是指其根據試驗方案的要求及時完成了研究，沒有超支，而且高標準地完成了試驗方案希望達到的目標。這張幻燈片陳列了對臨床研究做出貢獻的國家。大家可以看到，許多國家都對臨床研究做出了貢獻，從小國家，如葡萄牙，經費非常少，到很大的國家，如日本和美國。

什么是失敗的臨床試驗呢？一個失敗的臨床試驗是指其未能恰當地評價新治療的安全性和/或療效。但我要指出的是，一項臨床試驗不可能揭示新治療的所有方面。對藥物的了解應該是隨著時間的推移、藥物注冊之前臨床試驗的完成以及上市以后的應用才逐步揭示的。如果要等到藥物的所有真相都揭示出來才上市，那么這個藥物就已經太陳舊了。

失敗的臨床試驗會給新的治療的恰當使用提供不確切或者是錯誤的信息。它們不能Good Pratice in Clinical Research

95-45 為對藥物的開發(fā)做貢獻，既不能幫助管理者對藥物進行評價，也不能幫助醫(yī)生和病人安全地使用藥物。令人驚奇的是，有相當一部分的臨床試驗不能得出有用的結論。但這不是最可怕的，更糟糕的是，有些臨床試驗提供了錯誤的結論，并且該錯誤結論被采用。這就是我們說的誤導或者會使今后的臨床開發(fā)失敗。

制藥公司作為申辦者，如輝瑞公司以及我們的競爭公司，曾經由于不能發(fā)現某些藥物的良好特性而放棄了一些很好的藥物。我們常常開發(fā)了一些原本應該放棄的藥物。我們對這些藥物的開發(fā)花費了許多的時間和金錢。如果我們能盡早地了解這些藥物可能失敗，我們就可以節(jié)省大量地金錢、減少藥物開發(fā)的費用。幻燈片的最后一段就是說的這一點。由于這些錯誤，我們的開發(fā)時間延長，藥物的上市也太晚了。當然，這樣也使得一些仿制品有機會縮短了與原創(chuàng)藥品在上市時間上的差距。

臨床試驗的失敗有許多理由，陳列在這里。我們不可能把這些理由分開，它們可以相互重疊，讓我們看第一條：“假設檢驗的錯誤”。非常簡單，我們試圖發(fā)現一種治療與另一種治療的不同：新的治療和老的治療，新的治療與不治療，因為在此之前沒有治療的方法。在資料收集過程中的干擾和變異性可能會使差異變得模糊。

當我們下結論說藥物是有效的但實際上是無效時，我們范了假陽性的錯誤。當我們下結論說藥物是無效的但實際上是有效的時候，我們范了假陰性的錯誤。不幸的是，我們在范這樣的錯誤。

這些錯誤的產生常常是由于我們在設立開發(fā)計劃時不夠嚴密，我們在提出研究假設、定義適應癥、選擇對藥物最敏感的人群以及選擇研究中心時不夠仔細。在試驗的設計上范了錯誤。我們有時在終點的選擇上不夠準確。有時，我們沒有對試驗投入足夠的資源，因而未能分辨出差異或相關的信息。有干擾出現的時候，我們需要更多的資源和受試者來發(fā)現可能的差異，有時候我們負擔不起。

有些試驗的失敗是由于入選受試者非常困難。我們從原先的設計中偏離，入選了一些不夠標準的病人。每次我們偏離了原始的假設時都會產生干擾，這就影響了我們對差異的認識。有些研究者沒有嚴格地遵循試驗方案的要求，也會產生干擾。這些錯誤都會使得資料的質量較差。

臨床試驗是個漸進的過程。首先，我們要定義研究的目的并在這個階段與許多伙伴合作。我們可以和受試者、病人機構的代表、醫(yī)生、保險公司一起來確定研究的目的。Good Pratice in Clinical Research

95-46 一旦確定，就可以進入研究的設計階段。研究計劃得到批準后，我們就可以開始入選病人、收集資料。這些資料由負責數據管理的專業(yè)人員處理，他們匯集和總結數據，將其整理成數據表，后者是提交給制藥公司的研究報告的基礎和核心。這些給制藥公司的報告是內部報告，它們可以與參加臨床試驗的研究者一起分享，然后可以發(fā)表。我要指出的是，在發(fā)表文章上有時有一點分歧，研究者總是希望盡快地發(fā)表，而制藥公司總是希望暫緩發(fā)表，尤其是那些還沒有上市的藥物。過早地發(fā)表這些結果可能對我們的競爭對手有利。

做研究計劃的要點列在本張幻燈中。目的要明確、并盡可能的嚴密。資料收集的標準要清楚，每個步驟都要有質量監(jiān)查。前一張幻燈介紹了臨床試驗的連續(xù)過程，在每個步驟結束時，資料都應該從研究者到監(jiān)查員、從監(jiān)查員到數據管理員，從數據管理員到統(tǒng)計學家，從統(tǒng)計學家到報告書寫者這樣一個過程。每個步驟都應有質量控制的要求，而且很重要的是，要事先明確這些要求。

資源的分配是非常重要的。在沒有足夠資源的情況下就開始一項臨床試驗是不道德的，是浪費時間。受試者接受的是一種新的藥物，可能會有安全性的問題，而整個社會也沒有從試驗中受益。

參加試驗的人員很多，確定每個人的職責是非常重要的。我很喜歡這個系統(tǒng)，這是從波士頓的一個咨詢公司借鑒來的，將所有的參加者分成四大類。一類是負責開始和結束工作的人員，一類是有權分配任務和經費的人員，另一類是有責任支持、培訓、教育或提供材料的人員。最后一類是有權利在得到某些通知時能做出及時反應的人員。在制藥公司中有很多這樣的人員。確定各自的責任有助于研究計劃的確定及實施。

這是第一部分，第二部分將談到試驗方案的細節(jié)。

試驗方案：臨床研究的工具（2）

Dr.Pierre Etienne 這是臨床試驗方案作為臨床研究工具的第二部分。下面詳細介紹試驗方案的要求和格式。

在我們要做的臨床試驗中，試驗方案是制藥公司申辦者和其他許多公司以外的專家共同商討確定的：醫(yī)生，病人的支持者以及學術機構。申辦者將資料收集在一起成為方Good Pratice in Clinical Research

95-47 案，闡述為什么要進行試驗、試驗的目的以及怎樣進行試驗。試驗方案要描述研究的過程以及測量方法以評價藥物的療效及安全性，需要進行的治療，對照治療和擬研究的新治療。有關的法規(guī)要求也應該包括在內：一般的法規(guī)要求，還有某些國家特殊的法規(guī)要求,后者有時可能更嚴格。

一些需要考慮的重點：研究者有責任完全依從試驗方案。也就是說，任何偏離試驗方案的做法都被認為是不依從。或者說，研究者在沒有通知申辦者和倫理委員會之前不能對試驗方案做任何改動。唯一的例外是在必須保護受試者的權利和安全性時。下面我還會詳細闡述這點。如果有任何變動，應該向申辦者、倫理委員會盡快地提交詳細的報告。

ICH GCP列出了試驗方案符合GCP的相關要求，大部分都是顯而易見的。試驗方案要有一個首頁，寫上研究的題目和日期（這點非常重要，因為試驗方案可能會有許多版本），首頁還應該包括制藥公司（申辦者）的名稱和地址，負責試驗監(jiān)查機構的名稱和地址（尤其是當監(jiān)查員所屬的機構不是申辦者時，如申辦者與合同研究組織（CRO）簽署合委托其進行監(jiān)查）。在首頁上還需要有臨床實驗室的名稱和地址，以及研究者以及共同研究者的姓名以及職稱。最后，還有一個保密聲明，提醒試驗方案的使用者，試驗方案的知識產權歸申辦者所有，不能隨意地透露給任何未與申辦者簽署過合同的人員。

ICH-GCP對試驗方案的要求是什么呢? 象大家所了解的那樣，試驗方案應該有入選和排除標準，應該有安全性監(jiān)測的特異性描述以評價藥物的安全性和耐受性。對療效的終點或者療效指標應該有準確的描述，包括評價的方法和時間。對統(tǒng)計學方法也應該有詳細的描述，例如是否有中期分析。

安全性報告以及安全性報告的聯系方式應該在試驗方案中詳細描述。臨床實驗室的指標也應該詳細描述。并應該詳細說明什么是允許的、什么是不允許的合并用藥，應該有附加的信息為研究者提供幫助。例如，對于特定的疾病的診斷標準或一個流程圖。還應該提醒研究者按照運輸部門的有關規(guī)定處理有害物質。這是研究者應該負責的部分。

我們的責任是保證他們熟悉相關的法規(guī)，如果他們不了解相關規(guī)定時應提供相應的培訓信息。研究者和受試者應該有途徑可24小時直接聯系到申辦者。應提供電話號碼。理想的是，使用一個電話號碼以簡化接受來自各方的電話。代表制藥公司負責接來電的組織或團體，對其應有描述。有關倫理學的章節(jié)也應列在這里。

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95-48 研究者和申辦者有關資金的合同應作描述，這對研究者所在的機構而言應該是透明的。對倫理委員會也應該是透明的。在試驗方案中應該有保險的聲明。還應該有關于文章發(fā)表規(guī)則的聲明：什么時候研究者可以拿到研究數據；研究應該發(fā)表在什么類型的雜志上；誰將是作者。

ICH對于試驗方案的形式有正規(guī)的描述。試驗方案的各個章節(jié)應如以下，這些是ICH的規(guī)定。應包括：

? 描述研究的類型和設計、是否為雙盲、單盲以及劑量效應的章節(jié)。例如，? 描述主要研究終點以及次要或探索研究終點的章節(jié)。

? 描述治療的分配方法、隨機方法以及防止研究者、受試者或者申辦者決定誰使用新藥、誰使用對照藥物方法的章節(jié)。

? 描述治療、給藥的方案、劑型、藥物包裝方式以及標簽的章節(jié)。

? 關于受試者參加時間的章節(jié)

? 關于受試者在不能耐受和希望退出研究時終止研究的標準，以及如何處理相關資料的章節(jié)。

? 方法學的章節(jié)，描述什么時候應該退出試驗，這通常是在出現某現安全性信號時。

? 描述申辦者怎樣監(jiān)查研究中心的章節(jié)，有些研究需要監(jiān)查的次數少，而另一些則較多，－這些都應進行明確的描述。

? 關于如何監(jiān)督受試者依從性的章節(jié)。

受試者應服用藥物并按照方案中的方法服從治療。在臨床實踐中，病人并不能完全依從醫(yī)囑，所以沒有理由認為參加這項研究的受試者的依從性會更好。我們需要一定的方法來監(jiān)督依從性。

數藥片有一定的幫助。我們可以計算在兩次隨訪之間患者服用了多少藥物。其他的方法，如應用藥代動力學的方法、測定血漿以確定對藥物的暴露量。還有些方法可以檢測患者打開藥瓶的次數。然而，重要的是，要對這些過程事先進行詳細的描述。

還應該事先描述當申辦者和管理機構派出的稽查員到研究中心稽查時研究者要做什么工作。這些都應該事先進行描述。

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95-49 試驗會產生大量的數據，大量的文字工作，大量的文件。有些需要保存很長的時間（這在法規(guī)要求中有描述）。在試驗方案中應該描述什么需要長期保存，什么可以減少保存時間。

最后，對于研究者和申辦者之間的合同應該記錄，即所謂的研究者頁或簽署頁。這將研究者和申辦者聯系起來了。合同規(guī)定研究者應該依據申辦者和倫理委員會批準的試驗方案進行臨床試驗，研究者不能在沒有申辦者同意的情況下偏離試驗方案，除非是在緊急情況下為了避免受試者受到損害。下面將講到這一點。

某些情況下研究者會覺得他不得不偏離試驗方案，例如，必須要中斷研究因為研究者高度懷疑新的治療對受試者，可能是某個特殊的個體或是受試者整體，是危險的。在這種情況下，研究者沒有別的選擇，只能進行這種改變，記錄下原因，通知申辦者以得到其同意，通知倫理委員會以得到其批準。這種情況很少發(fā)生，當應允許這種情況的發(fā)生。

總的說來，臨床試驗方案記錄了試驗的所有要求，必須得到倫理委員會的批準。偏離試驗方案必須要有研究者和申辦者的同意和相關的記錄并提交給倫理委員會批準，必須嚴格地遵循這些規(guī)定。如果這些條件都得到了滿足，那么較容易達到研究的科學和商業(yè)目的；有高質量的計劃；可以在較好的雜志上發(fā)表高質量的文章并能在預算內完成任務。這對于制藥公司和研究者而言都非常重要。如果這些條件都得到了滿足，就是一個“雙贏”的局面，也是臨床試驗的最大益處。研究者是贏家，申辦者是贏家，參加者也是贏家。

謝謝。

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