第一篇：藥品注冊現場核查要點及判定原則

附件1: 藥品注冊現場核查和生產現場檢查要點及判定原則

一、現場核查要點

（一）藥學方面 1.處方工藝研究

1.1 處方工藝研究及試制現場是否具有與研究項目相適應的場地、設備和儀器。

1.2 研制人員是否具有進行該項工作的能力，并與申報資料的記載一致。1.3 處方工藝研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內容，工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時間是否與申報資料一致。2.樣品試制

2.1 樣品試制現場是否有試制該品的全部相應設備并能滿足樣品生產的要求，臨床試驗用用樣品和申報批準文號的樣品的生產條件是否符合《藥品生產質量管理規范》要求。

2.2 用于臨床試驗用用樣品和申報批準文號的樣品所需的原輔料、藥材和提取物等是否具有合法來源（如供貨協議、發票、藥品批準證明復印件、檢驗報告書等）。

2.3 購入時間或供貨時間是否與樣品試制時間對應一致，購入量是否滿足樣品試制的需求。

2.4 是否對購入的原輔料等進行了質量檢驗。

2.5 樣品的試制是否有制備記錄或原始批生產記錄，樣品制備記錄項目及其內容應齊全，如試制時間、試制過程及內容、中間體檢驗記錄等。2.6 樣品試制量、剩余量與使用量之間的關系是否對應一致。2.7 尚在進行的長期穩定性研究是否有留樣并有與申報資料一致的直接接觸藥品的內包裝。

2.8 申報批準文號所需樣品的原始批生產記錄是否與申報工藝一致。3.質量、穩定性研究及樣品檢驗

3.1 研究及檢驗必需的儀器設備是否具備，研究人員是否從事過該項工作并與申報資料的記載一致。

3.2 研究期間的儀器設備是否檢定合格，各儀器設備使用是否有使用記錄，記錄時間是否與研究時間一致。

3.3 用于質量研究的樣品的試制時間與研究時間是否合理，穩定性研究樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關系是否對應一致。3.4 對照研究所用上市藥品是否有來源證明或記錄。

3.5 所用的對照品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標化記錄；申請生產時是否已經向中國藥品生物制品檢定所報送了制備標準品的原材料及有關標準物質的研究資料。

3.6 質量研究各項目以及方法學考察內容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數據，數據格式是否與所用的儀器設備匹配。3.7 質量研究及穩定性考察中具數字信號處理系統打印的試驗圖譜（如IR、UV、HPLC、GC等）是否有可追溯性關鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數據文件名和數據采集時間），各圖譜的電子版應保存完好并備份，需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）應有照片或數碼照相所得的電子文件。

3.8 所有研究的原始實驗圖譜應真實可信（如是否存在篡改圖譜的采集時間等真實信息、一圖多用等現象）。

3.9 穩定性研究過程中各時間點的實驗數據應合乎常規，原始記錄結果 與申報資料上的數據是否一致。

（二）藥理毒理方面： 1.研究條件

1.1 是否建立實驗研究相關的管理制度，并在研究中予以執行。1.2 研究單位的組織機構和人員配備是否滿足申報資料中反映的實際研究需要。

1.3 申報資料中反映的研究必需的實驗場所、儀器設備及實驗動物飼養條件是否具備。

1.4 主要儀器設備是否有使用記錄，記錄內容是否與申報資料反映情況相一致。

1.5 委托其他部門或單位完成檢測等實驗項目的，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托時間、項目及方案等是否與申報資料反映的情況一致。

1.6 委托其他部門或單位完成檢測等實驗項目的，被委托部門或單位的研究條件和儀器設備等是否能滿足被委托實驗項目的實際要求。2.實驗動物

2.1實驗所用動物是否有確切的購置憑證。

2.2實驗動物購進數量和時間是否符合申報資料中反映的實際情況。2.3購進實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等是否和申報資料反映的情況一致。

2.4 本單位繁殖動物供研究用的機構，是否能提供繁殖飼養資質證明及繁殖飼養記錄。3.原始資料

3.1各項實驗原始資料是否齊全，是否有實驗原始資料清單。3.2各項實驗原始資料是否具有可溯源性。3.3原始資料中的實驗數據、結果、日期、人員及實驗單位等是否和申報資料一致。

3.4原始資料中對供試品、對照品的配制、儲存等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應。3.5組織病理切片是否保存完整。

（三）臨床方面： 1.臨床試驗條件

1.1臨床試驗機構及相關專業是否具備承擔藥物臨床試驗的資格，是否具有SFDA頒發的臨床試驗批件。

1.2 臨床試驗管理制度的制定與執行情況是否一致。

1.3參加臨床試驗的主要人員及其分工、研究時間、試驗報告者等與申報資料、現場記錄是否一致。

1.4臨床試驗設備、儀器是否能滿足試驗所需，其設備型號、性能、使用記錄等與申報資料內容是否一致。2.臨床試驗記錄 2.1知情同意書的簽署：

簽署者應是受試者或其法定代理人、法定監護人。應抽查部分受試者進行電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗，是否知情等情況。

2.2 臨床試驗用藥物的發放和用量：

試驗藥合格質量檢驗報告中藥物批號是否與臨床試驗報告中一致。

核查臨床試驗用藥的接受、使用和回收的原始記錄，查看有否發放者簽名。藥物的接受數量、使用數量及剩余數量之間的關系是否對應。

藥物使用的數量與原始病歷中的用量以及臨床試驗報告中的用量應 對應。

2.3 臨床試驗數據的溯源：

臨床試驗報告的數據與病例報告表（CRF）、原始資料（如：原始病歷、試驗室檢查、影像學檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）的內容是否對應。病例數、藥物的用法用量、患者基線情況、合并用藥情況、檢查數據等是否對應一致。原始資料中的檢查數據是否能夠溯源。

2.4 生物等效性試驗中原始圖譜的溯源：

紙質圖譜是否包含完整的信息，并與數據庫中電子圖譜一致。原始圖譜及數據是否與臨床試驗報告對應一致。

進樣時間(或采集時間)是否與試驗時間、儀器使用時間一致。圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應受試者血標本編號的記錄對應。

2.5 統計報告是否與臨床試驗報告相符

二、生產現場檢查要點

1.生產現場檢查所涉及資料的真實性； 2.批量生產與其實際生產條件和能力的匹配性；

3.批量生產與質量控制過程的處方、工藝、質量標準的一致性； 4.設備、工藝驗證數據對工藝參數的支持性；

5.避免污染和交叉污染措施的可行性（包括清潔方法效果驗證數據）；

6.本品種生產過程藥品GMP符合性。

三、判定原則

1.未發現真實性問題的，予以現場核查通過。

2.已證實存在真實性問題的，對于正在審評審批的注冊申請，不予批準；對于已取得的批準文號的，予以撤銷；相關法律法規規定的其他處罰

3.如不能確定存在真實性問題，而相關真實性存疑的內容對結果的評價有明顯影響的，應依據情節輕重，作出重新進行試驗、退回注冊申請或注銷批準文號的處理。

第二篇：藥品注冊現場核查要點及判定原則

附件1：

藥品注冊現場核查要點及判定原則

為保證藥品注冊現場核查質量，根據《藥品注冊管理辦法》制定本要點。要點從藥學、藥理毒理、臨床試驗及批量生產過程等四個方面列舉了相應的核查項目，旨在提示現場核查的重點環節和關鍵要素。請結合核查結果并依據判定原則，對藥品注冊申請的研制和批量生產情況進行綜合評定。

藥品注冊研制現場核查要點及判定原則

一、藥品注冊研制現場核查要點

（一）藥學方面

1.工藝及處方研究

1.1研制人員是否從事過該項研制工作，并與申報資料的記載一致。

1.2工藝及處方研究是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。

1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內容，工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時間是否與申報資料一致。

2.樣品試制

2.1樣品試制現場是否具有與試制該樣品相適應的場所、設備，并能滿足樣品生產的要求，臨床試驗用樣品和申報生產樣品的生產條件是否符合《藥品生產質量管理規范》的要求。申報生產所需樣品的試制是否在本企業生產車間內進行。

2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協議、發票、藥品批準證明性文件復印件等）。

2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時間或供貨時間與樣品試制時間是否對應，購入量是否滿足樣品試制的需求。

2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗報告書。

2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產記錄，樣品制備記錄項目及其內容應齊全，如試制時間、試制過程及相關關鍵工藝參數、中間體檢驗記錄等。

2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關系是否對應一致。

2.7尚在進行的長期穩定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報資料一致。

2.8申報生產所需樣品的原始批生產記錄是否與申報工藝對應。

3.質量、穩定性研究及樣品檢驗

3.1研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。

3.2質量、穩定性研究及檢驗現場是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。

3.3研究期間的儀器設備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應一致，記錄內容是否與申報資料一致。

3.4用于質量、穩定性研究的樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關系是否相對應。

3.5對照研究所用對照藥品是否具有來源證明。

3.6所用的對照品/標準品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標化記錄。

3.7質量研究各項目以及方法學考察內容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數據，數據格式是否與所用的儀器設備匹配，質量研究各項目（鑒別、檢查、含量測定等）是否有實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學考察內容。

3.8質量研究及穩定性研究實驗圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數字信號處理系統打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數據文件名和數據采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數碼照相所得的電子文件。

3.9質量研究及穩定性研究原始實驗圖譜是否真實可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時間）、一圖多用等現象。

3.10穩定性研究過程中各時間點的實驗數據是否合乎常規，原始記錄數據與申報資料是否一致。

4.委托研究

其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機構進行現場核查，以確證其研究條件和研究情況。

（二）藥理毒理方面

1.研究條件

1.1是否建立實驗研究相關的管理制度，并在研究中予以執行。

1.2研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。

1.3研究現場是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。

1.4研究期間的儀器設備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應一致，記錄內容是否與申報資料一致。

2.實驗動物

2.1是否具有購置實驗所用動物的確切憑證。

2.2實驗動物購置時間和數量是否與申報資料對應一致。

2.3購置實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等是否與申報資料對應一致。

2.4實驗動物的飼養單位應具備相應的資質，實驗動物為本單位飼養繁殖的，是否能提供本單位具有飼養動物的資質證明及動物飼養繁殖的記錄。

3.原始記錄

3.1各項實驗原始記錄是否真實、準確、完整，是否與申報資料一致。

3.2原始記錄中的實驗單位、人員、日期、數據、以及實驗結果等是否與申報資料一致。

3.3原始資料中供試品、對照品的配制、儲存等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應。

3.4原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報資料一致。

3.5組織病理切片、病理報告及病理試驗記錄是否保存完整并與申報資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。

4.委托研究

其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機構進行現場核查，以確證其研究條件和研究情況。

（三）臨床方面

1.臨床試驗條件

1.1臨床試驗單位及相關專業是否具備承擔藥物臨床試驗的資格，是否具有《藥物臨床試驗批件》及倫理委員會批件。

1.2臨床試驗管理制度的制定與執行情況是否一致。

1.3試驗人員是否從事過該項研究工作，其承擔的相應工作、研究時間是否與原始記錄和申報資料的記載一致。

1.4臨床試驗設備、儀器是否與試驗項目相適應，其設備型號、性能、使用記錄等是否與申報資料一致。

2.臨床試驗記錄

2.1知情同意書的簽署

知情同意書是否由受試者或其法定代理人簽署。必要時對受試者進行電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗，是否知情等情況。

2.2臨床試驗用藥物的接收和使用

2.2.1試驗用藥品的批號是否與質量檢驗報告、臨床試驗總結報告、申報資料對應一致。

2.2.2試驗用藥品的接受、使用和回收是否有原始記錄，發放者是否均有簽名。藥物的接受數量、使用數量及剩余數量之間的關系是否對應一致。

2.2.3試驗用藥品的用法用量及使用總量是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗報告對應一致。

2.3臨床試驗數據的溯源

2.3.1病例報告表（CRF）與原始資料（如：原始病歷、實驗室檢查、影像學檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）以及申報資料是否對應一致。

2.3.2原始資料中的臨床檢查數據是否能夠溯源，必要時對臨床檢驗部門（如臨床檢驗科、影像室、各種檢查室等）進行核查，以核實臨床檢查數據的真實性。

2.3.3臨床試驗過程中是否對發生嚴重不良事件（SAE）、合并用藥情況進行記錄，是否與臨床總結報告一致。

2.3.4申報資料臨床試驗總結報告中完成臨床試驗的病例數與實際臨床試驗病例數應對應一致。

2.4 藥代動力學與生物等效性試驗中原始圖譜是否能夠溯源

2.4.1紙質圖譜是否包含完整的信息，并與數據庫中電子圖譜一致。

2.4.2原始圖譜及數據是否與臨床試驗總結報告對應一致。

2.4.3進樣時間(或采集時間)是否與試驗時間、儀器使用時間對應一致。

2.4.4圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應受試者血標本編號的記錄對應一致。

2.5 統計報告是否與臨床試驗總結報告一致。

3.委托研究

其他部門或單位進行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機構進行現場核查，以確證其研究條件和研究情況。

二、藥品注冊研制現場核查判定原則

1.研制情況及條件經實地確證，以及對研制過程中原始記錄進行審查，未發現真實性問題、且與申報資料一致的，核查結論判定為“通過”；

2.發現真實性問題或與申報資料不一致的，核查結論判定為“不通過”。

藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則

一、藥品注冊生產現場檢查要點

1.機構和人員

1.1企業建立的藥品生產和質量管理組織機構是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責。

1.2參與樣品批量生產的各級人員，包括物料管理、樣品生產、質量檢驗、質量保證等人員是否具備履行其職責的實際能力。

1.3樣品批量生產前上述人員是否進行過與本產品生產和質量控制有關的培訓及藥品GMP培訓，并有培訓記錄。

2.廠房與設施、設備

2.1生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產要求。

2.2生產批量與其實際生產條件和能力是否匹配。

2.3如不是專用生產線，樣品與原有產品安全生產帶來的風險是否被充分評估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產品生產，原有廠房與設施、設備是否作相應的變更，變更是否經批準并經驗證。如為新建企業或車間，批量生產前與產品生產相關的廠房與設施、關鍵設備是否經確認（IQ/OQ/PQ）。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發放、使用等是否制定管理制度并遵照執行。

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經批準。

3.3是否對購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質量標準要求。

3.4是否對關鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進行審計并經質量管理部門批準。

4.樣品批量生產過程

4.1是否制定樣品生產工藝規程，工藝規程的內容與核定的處方、工藝以及批生產記錄的內容是否一致。

4.2是否進行工藝驗證，驗證數據是否支持批量生產的關鍵工藝參數。

4.3清潔方法是否經驗證。

4.4生產現場操作人員是否遵照工藝規程進行操作。

4.5批記錄內容是否真實、完整，至少包括以下內容：

4.5.1產品名稱、規格、生產批號；

4.5.2生產以及重要中間工序開始、結束的日期和時間；每一生產工序的負責人簽名；

4.5.3重要生產工序操作人員的簽名；必要時，還應有操作（如 稱量）復核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數量（包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量）；

4.5.5所有相關生產操作或活動，以及所用主要生產設備的編號；

4.5.6中間控制和所得結果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產工序所得產量及必要的物料平衡計算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對偏離生產工藝規程的偏差情況的詳細說明，并經簽字批準。

4.5.9批檢驗報告單。

4.6關鍵生產設備使用記錄時間與批量生產時間是否一致。

4.7已生產批次樣品的使用量、庫存量與實際生產量是否吻合。

4.8樣品生產使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質量控制實驗室

5.1是否具有樣品及相關原輔料檢驗所需的各種儀器設備、標準物質。

5.2檢驗儀器、設備是否經檢定合格，各儀器是否有使用記錄。

5.3是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關規定。

5.4質量控制部門是否具有與樣品相關的文件：

5.4.1與核定標準一致的質量標準；

5.4.2取樣規程和記錄；

5.4.3檢驗操作規程和記錄；

5.4.4檢驗方法驗證記錄。

5.5是否按規定留樣并進行穩定性考察。

二、藥品注冊生產現場檢查判定原則

1.生產情況及條件經實地確證，以及對生產過程中原始記錄進行審查，未發現真實性問題、且與核定的/申報的生產工藝相符合的，檢查結論判定為“通過”；

2.發現真實性問題或與核定的/申報的生產工藝不相符的，檢查結論判定為“不通過”。

第三篇：藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則

藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則

企業檢查開始前準備工作：

《產品研制、注冊生產檢查前相關工作匯報》 包括：

1、申請產品的研發歷程、注冊申報過程，包括生產工藝研發的詳細情況，以及是否有補充申請等情況；

2、接受注冊生產現場檢查準備工作情況：

3、人員培訓情況；

4、原輔料等物料檢驗及物料供應商的情況；

5、生產線的設備、設施與該產品生產需求情況，批量確定以及生產規模情況，與其它品種共線生產及風險評估的情況；

6、生產工藝驗證，包括設備能力、批量、清潔驗證情況；

7、中間品、成品質量控制和檢驗情況，是否有委托檢驗等情況；

8、產品穩定性考察情況；

9、檢查品種現場生產安排情況等。

10、質量體系運行情況，GMP執行情況 《現場檢查期間的排產時間表》

一、藥品注冊生產現場檢查要點

1.機構和人員

1.1企業建立的藥品生產和質量管理組織機構是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責。

企業組織機構圖，生產質量管理組織機構即功能設置，是否涵蓋社工內長、質量、倉儲、設備等方面內容。

企業分管注冊、生產及質量的負責人以及中層干部的基本情況，如職務、職稱、學歷、所學專業、從事所負責工作的年限。

質量管理部門的主要職責是否有明確規定，主要職責不得委派給其他人 生產部門的主要職責是否有明確的規定

1.2參與樣品批量生產的各級人員，包括物料管理、樣品生產、質量檢驗、質量保證等人員是否具備履行其職責的實際能力。

各級人員是否對新增品種的物料管理、樣品生產及質量檢驗操作的熟練程度，對發現問題能不能判斷并及時處理，現場回答檢查員提問的能力

1.3樣品批量生產前上述人員是否進行過與本產品生產和質量控制有關的培訓及藥品GMP培訓，并有培訓記錄。

現場工人實際操作能力

培訓記錄的完整性，是否有關于申報品種相關的培訓內容。而不是其他品種或平時的培訓。培訓效果不好主要表現在操作人員對工藝規程中的有關要求掌握不熟悉，操作步驟不熟悉。當核查人員向崗位具體操作人員詢問問題時，當事人不回答，而是車間主任或其他人員回答

應由具有相關資質的人員定期組織培訓

前期參加試生產的人員，通過現場回答問題，考察其熟悉程度 培訓內容應歸檔保存

2.廠房與設施、設備

2.1生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產要求。

現場查看是否具有相適應的生產條件，如沖頭、包裝機及包裝模具 倉儲條件，如是否具備陰涼庫

2.2生產批量與其實際生產條件和能力是否匹配。

動態生產的批量與實際生產條件和能力匹配

現場生產設備的型號、容量等關鍵指標要與申報資料中一致

2.3如不是專用生產線，樣品與原有產品安全生產帶來的風險是否被充分評估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產品生產，原有廠房與設施、設備是否作相應的變更，變更是否經批準并經驗證。如為新建企業或車間，批量生產前與產品生產相關的廠房與設施、關鍵設備是否經確認（IQ/OQ/PQ）。

對新增品種所使用的設備進行清潔驗證，清潔方法驗證、風險評估內容應全面，應從人員差錯、生產管理疏忽、廠房的清潔消毒、物料管理、過濾器是否混用等多環節評估分析。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發放、使用等是否制定管理制度并遵照執行。

現場檢查時看上述規章制度，并對其實際執行情況進行檢查

物料應建立臺賬和貨位卡，物料存放位置和數量等應與貨位卡標明一致 應按照各種物料的儲存要求存放，并仿制交叉污染

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經批準。

物料的發票、購貨合同、藥品注冊證、進口藥品注冊證、檢驗報告等材料 倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致

3.3是否對購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質量標準要求。

對使用的原輔料、包裝材料進行檢驗，應有檢驗規程、SOP、原始記錄和檢驗報告書等。

對樣品的抽樣、檢驗等過程進檢查。如抽查某物料的進貨量、件數、取樣時間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣品的物料包裝對對密封、標記情況，樣品的登記、儲存和分發情況。

庫房設置取樣間，潔凈級別，是否有監測和驗證數據

3.4是否對關鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進行審計并經質量管理部門批準。

4.樣品批量生產過程

4.1是否制定樣品生產工藝規程，工藝規程的內容與核定的處方、工藝以及批生產記錄的內容是否一致。

工藝規程應包括以下內容： 品名以及代號 成品的有效期 產品劑型、規格和批量

所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應作說明）

最終物料平衡限度，必要時應說明中間產品的物料平衡限度 主要設備一覽表及說明

關鍵設備的準備（如設備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應的方法編號

詳細的加工步驟（如物料的核對、預處理，加入物料的順序，混合時間，溫度等）

中間控制方法及其合格限度

半成品的貯存條件，包括容器，標簽及特殊貯存條件 必要的安全、避光等特別注意事項

4.2是否進行工藝驗證，驗證數據是否支持批量生產的關鍵工藝參數。

工藝驗證的基礎是工藝設備及輔助系統驗證已完成，且符合設定要求。工藝驗證中對關鍵工藝參數監測并以正式記錄形式在驗證文件中。查三批產品驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩定，特別要看三批產品生產過程中出現偏差及處理意見

檢查三批驗證產品的批檔案，看是否符合GMP可追溯的要求，是否存在某物料無標準生產的偏差

4.3清潔方法是否經驗證。

有無清潔規程，規程中是否規定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經清潔后設備可貯存的最長時間），同批準不同批次之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規定和記錄。

清潔驗證的方法如果不是藥典規定的方法，應進行方法驗證 設備的清潔程度可用化學或儀器分析方法測試。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標準應包括“目測合格”

一般無法為清潔驗證設立一個通用方法或限度標準，確定殘留物限度不僅必須對所有有關物質有足夠的了解，而且所定的限度必須是現實、能達到和能被驗證的。

合格標準由企業自己確定，驗證方案中殘留限度的選擇要有依據，要有計算過程。

企業應當根據產品的性質和生產設備的實際情況，制定科學合理的，能實現并通過適當的方法檢驗的限度標準。

新生產線的清潔驗證一般可在試生產（產品驗證）階段進行，需檢查：選擇清潔參照物及理由；取樣點位置；清潔達到的標準；取樣的方法；是否只缺最終淋洗的水樣（直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用最終清潔的水循環一段時間，或采用攪拌方法是水樣有較好的代表性）進行驗證，證明達到清潔標準。

4.4生產現場操作人員是否遵照工藝規程進行操作。

現場查看操作人員是否按照文件規定進行各項操作，操作的熟練程度，入擅自更改稱量方法

對生產過程中出現的問題能不能及時處理 操作過程中是否有違反GMP相關規定的情況

現場查看，詢問操作人員，設備設施的型號等是否與申報資料中一致

4.5批記錄內容是否真實、完整，至少包括以下內容：

4.5.1產品名稱、規格、生產批號；

4.5.2生產以及重要中間工序開始、結束的日期和時間；每一生產工序的負責人簽名；

4.5.3重要生產工序操作人員的簽名；必要時，還應有操作（如稱量）復核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數量（包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量）；

4.5.5所有相關生產操作或活動，以及所用主要生產設備的編號；

4.5.6中間控制和所得結果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產工序所得產量及必要的物料平衡計算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對偏離生產工藝規程的偏差情況的詳細說明，并經簽字批準。

4.5.9批檢驗報告單。

4.6關鍵生產設備使用記錄時間與批量生產時間是否一致。

4.7已生產批次樣品的使用量、庫存量與實際生產量是否吻合。

4.8樣品生產使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質量控制實驗室

5.1是否具有樣品及相關原輔料檢驗所需的各種儀器設備、標準物質。核對各種儀器、設備名稱、型號等是否與申報資料、《藥品注冊研制現場申報表》、《藥品生產現場檢查申請表》中一致

從申報資料中抽取有代表性的圖譜進行溯源檢查

特殊儀器、部位等是否具有，如溶出用的小杯，特殊檢測器、色譜柱保溫設備等。

現場進行某項檢測操作，考察試驗人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作

標準品、對照品（臺賬）等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致 5.2檢驗儀器、設備是否經檢定合格，各儀器是否有使用記錄。5.3是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關規定。

不能做到全檢的應由委托檢驗合同（協議），同時必須在省局備案。入動物檢驗、原子吸收，X－粉末衍射等貴重、使用頻率少的設備

5.4質量控制部門是否具有與樣品相關的文件：

5.4.1與核定標準一致的質量標準；

5.4.2取樣規程和記錄；

5.4.3檢驗操作規程和記錄；

5.4.4檢驗方法驗證記錄。包括微生物限度檢驗方法及驗證資料 5.5是否按規定留樣并進行穩定性考察。

穩定性考察留樣應足夠，建議長期保存

穩定性試驗方案應與申報資料一致；包括加速試驗、長期穩定性試驗條件，考察指標、樣品包裝材料等

及時對穩定性考察作記錄

第四篇：藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則

藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則

一、藥品注冊生產現場檢查要點

1.機構和人員

1.1企業建立的藥品生產和質量管理組織機構是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責。

1.2參與樣品批量生產的各級人員，包括物料管理、樣品生產、質量檢驗、質量保證等人員是否具備履行其職責的實際能力。

1.3樣品批量生產前上述人員是否進行過與本產品生產和質量控制有關的培訓及藥品GMP培訓，并有培訓記錄。

2.廠房與設施、設備

2.1生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產要求。

2.2生產批量與其實際生產條件和能力是否匹配。

2.3如不是專用生產線，樣品與原有產品安全生產帶來的風險是否被充分評估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產品生產，原有廠房與設施、設備是否作相應的變更，變更是否經批準并經驗證。如為新建企業或車間，批量生產前與產品生產相關的廠房與設施、關鍵設備是否經確認（IQ/OQ/PQ）。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發放、使用等是否制定管理制度并遵照執行。

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經批準。

3.3是否對購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質量標準要求。

3.4是否對關鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進行審計并經質量管理部門批準。

4.樣品批量生產過程

4.1是否制定樣品生產工藝規程，工藝規程的內容與核定的處方、工藝以及批生產記錄的內容是否一致。

4.2是否進行工藝驗證，驗證數據是否支持批量生產的關鍵工藝參數。

4.3清潔方法是否經驗證。

4.4生產現場操作人員是否遵照工藝規程進行操作。

4.5批記錄內容是否真實、完整，至少包括以下內容：

4.5.1產品名稱、規格、生產批號；

4.5.2生產以及重要中間工序開始、結束的日期和時間；每一生產工序的負責人簽名；

4.5.3重要生產工序操作人員的簽名；必要時，還應有操作（如 稱量）復核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數量（包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量）；

4.5.5所有相關生產操作或活動，以及所用主要生產設備的編號；

4.5.6中間控制和所得結果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產工序所得產量及必要的物料平衡計算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對偏離生產工藝規程的偏差情況的詳細說明，并經簽字批準。

4.5.9批檢驗報告單。

4.6關鍵生產設備使用記錄時間與批量生產時間是否一致。

4.7已生產批次樣品的使用量、庫存量與實際生產量是否吻合。

4.8樣品生產使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質量控制實驗室

5.1是否具有樣品及相關原輔料檢驗所需的各種儀器設備、標準物質。

5.2檢驗儀器、設備是否經檢定合格，各儀器是否有使用記錄。

5.3是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關規定。

5.4質量控制部門是否具有與樣品相關的文件：

5.4.1與核定標準一致的質量標準；

5.4.2取樣規程和記錄；

5.4.3檢驗操作規程和記錄；

5.4.4檢驗方法驗證記錄。

5.5是否按規定留樣并進行穩定性考察。

二、藥品注冊生產現場檢查判定原則

1.生產情況及條件經實地確證，以及對生產過程中原始記錄進行審查，未發現真實性問題、且與核定的/申報的生產工藝相符合的，檢查結論判定為“通過”；

2.發現真實性問題或與核定的/申報的生產工藝不相符的，檢查結論判定為“不通過”。

第五篇：《藥品注冊現場核查管理和要求》培訓

《藥品注冊現場核查管理和要求》培訓的

現場提問及相關信息交流

本人于11月29日-12月1日在上海參加了國家局培訓中心舉辦的第四期《藥品注冊現場核查管理和要求》培訓學習，根據自己的現場筆記，梳理出29個現場提問、回答及相關信息，在園中與同行共同學習與交流。僅供參考！

肯定還有諸多類似問題需要提出和向國家局及認證中心咨詢，故請同行們在參加后兩期培訓時，繼續提出新問題，屆時請在園中與我們分享。

一、研制部分

1、申報生產研制現場核查的（三批）樣品是否用上市包裝？如果全部包裝，易造成包材浪費（因不能上市銷售），是否可僅包裝部分？

答：具體情況自己掌握。但根據抽樣規定，因有隨機性的計算要求，如果不包裝完畢，無法實施抽樣的原則。可以不用上市的彩色標簽，打印標簽即可。

筆者理解：在附件2《藥品研制情況申報表中》已事先填寫了樣品試制批號、原輔料來源及用量、試制量等信息。抽樣表中有“抽樣量”和“完整包裝數量”等內容。有試制量也就能計算出包裝量，全部包裝還是部分包裝結合抽樣原則，申請人有合理科學的說明即可。

2、處方工藝是國外授權的，其工藝篩選是否可免做？

答：完全免不可以，因是生產場地發生變化，驗證工作仍要做。

3、報生產時國內沒有的輔料，進口商不愿意進口，企業怎么辦？ 答：對注射劑而言，輔料必須經批準。SFDA正在啟動DMF管理，可能比現在 文號管理的方式靈活，請關注。

4、申請報生產注冊申請時，要求樣品在本企業進行，但對“三新”的情況，報生產的樣品是在哪里做？

答：《辦法》第63條已有明確規定。

5、批量問題如何把握？

答：目前SFDA沒有具體規定，企業自己確定，根據設備、品種及以后上市生產量等進行估“量”。

6、研制現場核查可以委托研制方省局進行，只要受托方（省局）愿意即可。

7、進口藥有的試驗是在國內完成的，SFDA要求藥審中心列出清單，由SFDA安排核查工作。以后再進一步細化相關規定。

8、對于真實性問題法規沒有“緩沖地帶”，有真實性問題一律否決！

9、不允許原始記錄是申報資料的翻版，原始記錄的信息量大于申報資料；對于制劑，在原始記錄中，有輔料種類的篩選、輔料用量的篩選、工藝參數的確定等研究內容。

10、關于輔料的問題：對于高風險品種（如注射劑）的輔料要采用注射級的、有文號的、有標準的輔料；對于其他劑型：盡可能采用藥用標準的輔料。

11、關于直接接觸藥品的包材問題：在對方有報告書的情況下，研究者仍需自檢。

二、臨床部分

12、臨床研究在藥品有效期內，因各種原因的影響完不成，是否可以換批號？ 答：方案中盡量采用同一個批號的樣品，但因藥品的有效期短（如生物藥）只能換批號時，應專門建立一份文件，試驗藥的批號登記表，避免臨床因不同時段不同批號的試驗藥出現不同的結論（包括療效和不良反應）。

13、有時候病例入選困難，拖延了時間，怎么辦？

答：如果確實因入選困難，解決的辦法：增加分中心，不要因此延時，過了樣品有效期而換樣品批號。只要是雙盲試驗，統計員與申請人在開始時對樣品已編號，換批號就不符合要求了。

14、現行法規沒有要求每個分中心至少應完成多少例病例，只要求試驗組與對照組是相同的比例。不能由申請人提供隨機表，必須是由統計單位產生隨機表。除有總表外，還有補充編碼表，按分中心、分層、分段給各分中心，隨機號不會重復。如果分中心A已完成，B中心慢，此時不能把B中心的隨機號調給A中心，只能從補充編碼中調配。

15、臨床核查時限是如何規定的？

答：省局受理申請后一周內完成；一般要求在20日內完成（內部有規定，從拆開申請人的申請之日起為啟動日期）。

16、臨床試驗分在各地，現場檢查如何進行的？

答：省局至少抽查60％醫院進行，到每個醫院里查60％的病例。

17、對臨床樣品制備是否核查視情況而定，且是靜態地回顧性核查。

三、生產現場檢查部分 18、3+6類的品種如何檢查？

答：3＋6類的品種，當前還必須將原料和制劑分別申請分別檢查，因為認證中心只有新藥和生物制品的生產現場檢查的職責，而省局負責的生產現場檢查內容較多，這在當前不宜相互替做，并且在具體程序運作上也存在障礙。

對省局職責范圍的核查，現存多種運作模式，中心在這方面沒有指導和規范的職責權限，不好隨便指教。

19、對于省局負責的如仿制藥（6類）如何檢查？

答：現網上有議論說是2批靜態，1批是動態。我個人認為現場檢查一批即可。但最終還是以各省局的操作辦法為主。

補充：《辦法》第77條規定：“并應當根據申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現場檢查，現場抽取連續生產的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗”。

筆者理解：此段法規文字描述是要抽樣3批，但沒有表述“生產現場檢查”3批，故培訓者的個人觀點是有道理的。

20、驗證三批與動態三批是否可合二為一，一起檢查？

答：《辦法》怎么要求怎么做，SFDA不評判3＋3批或者是3＋1批。前面3批已成為過去，藥檢所已復核完畢；而生產現場檢查是在藥審中心審評后，回頭檢查工藝的重現性及一致性，所以要求重新生產1批（新藥）或3批（仿制藥）。

筆者理解：驗證（可能不止三批）是在報生產前完成；動態檢查是提出申請后（仿制藥）或藥審中心審評通過后進行的（新藥）。兩者目的不同，完成的時間點也不同，故兩項工作不能合二為一。

21、對于貴重藥品是否可申請一批動態檢查？（6類）

答：一批或三批應執行《辦法》規定，法規沒有提出對特殊情況有特殊處理辦法。

22、三批試制樣品是否可與GMP認證同時進行？

答：不行，因為與《藥品管理辦法實施條例》第六條沖突。其規定：“應當自取得藥品生產證明文件或者經批準正式生產之日起30日內，按照規定向藥品監督管理部門申請GMP認證”。筆者理解：法規規定是先有文號后才有資格提出GMP認證申請，兩者的順序不能顛倒，但在以后修改的《藥品管理法》中若有變化則另當別論，可關注。

23、生物制品的補充申請如何做檢查？

答：按補充申請檢查，由省局承擔（與過去不同），對此問題經注冊司研究后決定的。

24、按《藥品管理法》規定，產品必須是生產者全檢后方可出廠，而生產現場檢查的樣品是企業自己未檢便從生產線上取走送藥檢所，是否與《藥品管理法》有沖突？

答：不沖突，因前者指已有批準文號的產品，后者是在研究申報過程中還未正式批準上市的藥品。

25、《規定》26條細化了《辦法》的第77條，明確了：仿制藥的生產現場檢查為批準上市前的樣品批量生產現場檢查，是：“對樣品批量生產過程等進行現場檢查”。（此問題是各省局提問題最多的一個問題）

26、《規定》31條細化了《辦法》的第117條的規定，明確生產工藝發生變更的按照中心審定后的生產工藝進行生產現場檢查（參照新藥檢查的程序和方法，省局承擔，抽樣3批）；生產工藝未發生變更的，依據原《注冊批件》時的工藝進行生產現場核查，用仿制藥的程序和方法（省局承擔，抽樣3批），涉及的“量”均為“批量”。

27、在審評結束時，中心與申請人有交流生產工藝問題的機會，經雙方確認的生產工藝才交給認證中心，是檢查的工藝依據！

28、申請生產的樣品必須在本申請單位的GMP車間生產或符合GMP條件的車間（指“三新”的情況）。

僅申請新藥證書的，可以委托生產企業做樣品，但要保證生產工藝是要在該企業接受生產現場檢查，即在被委托的企業進行，以后技術轉讓時僅需在接受企業里重現生產工藝并按《技術轉讓》規定做生產現場檢查。這是與過去不同的。

筆者理解：要組織兩次生產現場檢查，前者生產現場檢查通過后獲新藥證書，后者是實施技術轉讓后獲得批準文號。

29、藥審中心現正準備起草部分指導原則： 藥學申報資料撰寫格式與內容指導原則； 工藝放大與驗證指導原則； 無菌工藝驗證研究技術指導原則。