第一篇：左氧氟沙星注射液人體藥代動力學分析

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左氧氟沙星注射液人體藥代動力學分析 作者：郭欽惠

來源：《中國當代醫藥》2013年第02期

[摘要] 目的 探討左氧氟沙星注射液人體藥代動力學情況。方法 對左氧氟沙星注射液進行色譜分析，并測定供試品與標準品的血藥濃度，判斷其生物等效性。結果 左氧氟沙星標準品濃度在0.05～8.00 pg/mL范圍內有很好的線性關系，血清中左氧氟沙星的平均含量為

101.9%。兩種注射液的參數生物等效。結論 左氧氟沙星注射液有很好的血藥峰濃度與相對生物利用度，有利于左氧氟沙星殺菌作用的發揮。

[關鍵詞] 左氧氟沙星注射液；人體藥代動力學；色譜；生物利用度

[中圖分類號] R969.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1674-4721（2013）01（b）-0070-02

第二篇：藥代動力學研究員崗位職責

1.計劃、設計并執行嚙齒類動物藥代動力學和藥效動力學(PK/PD)研究。

2.分析整理臨床前藥代動力學和藥效動力學(PK/PD)、毒理動力學實驗數據。

3.向上級及客戶提交藥代動力學報告。

4.參與體外、臨床前藥物代謝研究的新藥開發小組，并提供藥代動力學實驗方案。

5.熟悉英文文獻，掌握相應學科進展。

6.撰寫并執行相應的標準操作規范，建立內部GLP質量體系。

第三篇：非布司他片人體藥代動力學研究介紹

非布司他片人體藥代動力學研究介紹

歡迎您自愿參加非布司他片人體藥代動力學研究，并對您的為科學獻身的精神表示衷心感謝。非布司他片人體藥代動力學研究已經國家食品藥品監督管理局批準，凡自愿參加者，可在知情后選擇參加與否。在決定是否參加之前，您必須了解本研究的目的、所要評估的藥物可能給您帶來的風險、研究過程中期望您做的事情以及您作為志愿受試者的權益，我們希望您能認真閱讀以下內容，使您對本研究有進一步的了解。

一、研究目的

本試驗對江蘇××醫藥股份有限公司生產的非布司他片進行人體藥代動力學研究，為該藥的申報及臨床應用提供依據。

二、藥物介紹

痛風的發生是由于體內產生尿酸過多及腎臟清除能力下降，尿酸體內蓄積，導致尿酸鹽結晶在關節及各臟器沉積。因此，痛風的治療通常采取的手段是：促進尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當措施改善相關癥狀。體內尿酸的生成與嘌呤代謝有關，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）的作用下生成黃嘌呤，再進一步生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的減少尿酸的生成。別嘌呤醇是最常用的XO抑制劑，平均劑量為300mg·d-1，盡管根據血清尿酸鹽及肌酐清除率，其推薦劑量為100~800mg·d-1。別嘌呤醇的副作用盡管少見，但在腎功能不全患者可能嚴重或致命且多發。

非布司他（febuxostat）為新一代口服XO抑制劑，它通過抑制氧化型及還原型XO，抑制次黃嘌呤生成黃嘌呤，從而抑制尿酸形成。其對涉及嘌呤和嘧啶代謝的其他酶類作用甚微，主要經與葡萄糖醛酸結合和在肝臟氧化代謝。臨床上用于治療尿酸過高癥（痛風）。日本帝人公司于04年年初在日本申請上市，年底在美國申請上市，其合作伙伴Ipsen公司在歐州申請上市。2008年5月5日Ipsen公司的febuxostat獲歐盟批準在法國上市。2009年2月獲美國FDA批準上市。

三、研究方法

藥物制劑要產生最佳療效，其藥物活性成分應當在預期時間段內釋放吸收并被轉運到作用部位達到預期的有效濃度。大多數藥物是進入血液循環后產生全身治療效果的，作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度存在一定的比例關系，因此可以通過測定血液循環中的藥物濃度間接預測藥物制劑的臨床治療效果，以評價制劑的質量。

非布司他藥動學分兩部分。研究一：

本項研究采取口服給藥方法，擬入組健康受試者9例，5男4女，采用1制劑3劑量（分別服用非布司他片40mg、80mg和120mg）3周期隨機交叉自身對照試驗設計，受試者隨機分成3組，各組分別在不同周期服用不同劑量，自身對照，每個周期間的清洗期約為9天，如表1所示。

表1 健康受試者給藥周期設置

給藥周期

受試者分組

第一周期

甲組(3人)乙組(3人)丙組(3人)

40mg 80mg 120mg

第二周期 80mg 120mg 40mg

第三周期 120mg 40mg 80mg 每個周期于第1天給藥后即按照預設的時間點采血至第3天早上（48h），時間點為：給藥前（0h）及給藥后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16個時間點取靜脈血5ml，將此全血置于肝素抗凝的試管中，分離血漿-70℃保存，作為單次給藥藥動學研究的數據。同時第4~9天每天均在早上同樣時間服藥，并且在第7~8天（-48h，-24h）早上服藥前采血，第9天早上服藥再按照預設的時間點0h、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16個時間點取靜脈血5ml，將此全血置于肝素抗凝的試管中，分離血漿-70℃保存，作為多次給藥藥動學研究的數據。三個劑量組中120mg組僅做單次給藥，不做多次給藥。故受試者所在組別若在給藥周期中處于120mg劑量組，那么在給藥48h取血結束后不再給藥以及血樣采集，僅做不良事件觀察。本次試驗需要在給藥前一天（-1d）早上入住浙醫一院I期臨床病房，第-1天（-24h，-18h，-12h）三個時間需要各抽血5mL。同時給藥的第1天和第9天均需要住在醫院直到第二天早上，第-1天，第1天，第9天還要收集0-6，6-12，12-24h尿液。

研究二：

本項研究也采取口服給藥方法，擬入組健康受試者10例，男、女各半，采用隨機雙周期交叉設計。受試者隨機分成2組，試驗前12 h吃清淡晚餐后禁食，分別在試驗當日清晨空腹口服非布司他片和統一進高脂早餐后口服非布司他片，劑量均為80mg，用250 mL溫開水送服，2h后可以飲水，4 h后兩組進統一午餐。兩周期間隔一周的清洗期。給藥時間點預設為：給藥前（0h）及給藥后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16個時間點取靜脈血。

四、可能的不良反應

治療相關事件（不良藥物反應）主要為輕或中度。最常報道的不良藥物反應是肝功能異常（3.5%）、腹瀉（2.7%）、頭痛（1.8%）、惡心（1.7%）、皮疹（1.5%）。在這些患者中的危險因子是動脈粥樣硬化疾病和/或心肌梗塞、或充血性心力衰竭的醫療史。治療組中發生的可能與藥物相關的不良反應如下：

常見（≥1/100~<1/10）：頭痛、腹瀉、嘔吐、皮疹、肝功能異常；

不常見（≥1/1000~<1/100）：血液淀粉酶增加、血小板計數減少、血液肌酐增加、血紅蛋白減少、血尿素增加、LDH增加、甘油三酯增加、頭暈、感覺異常、嗜睡、味覺改變、腹痛、胃-食道反流疾病、嘔吐、口干、消化不良、便秘、大便頻繁、胃腸脹氣、胃腸不適、腎結石、血尿、尿頻、皮炎、蕁麻疹、瘙癢、關節痛、關節炎、肌痛、肌肉痛性痙攣、肌肉骨骼痛、體重增加、開胃、高血壓、面紅、熱潮紅、疲勞、水腫、流感樣癥狀、性欲下降；

罕見（≥1/10000~<1/1000）：心悸、腎機能不全、虛弱、口渴、神經過敏、失眠。其中腹瀉、惡心和嘔吐在同時使用秋水仙堿治療的患者中更常見。在臨床研究中沒有嚴重的風疹或嚴重的過敏反應被記錄。

五、退出研究的方法

雖然您當時經充分的時間考慮，我們也非常愿望你能堅持參加完整個研究，但試驗中您仍有權決定不參加本次研究，也有權隨時退出，而不會受到任何歧視或報復。您準備退出的時候，必須及時告訴您的研究者，研究者將會解釋您退出本項研究的最合適的方法。

六、補助與補償

參加非布司他片人體藥代動力學研究的志愿者，完全自愿參加，同時有權隨時退出本次試驗，試驗用藥物由申辦者江蘇××醫藥股份有限公司免費提供。志愿者藥代動力學數據將對該藥的上市提供可靠的依據。申辦者根據具體情況對志愿者提供一定的營養費補助。

盡管該藥一般安全性較好，但任何藥物都有可能出現目前很難預料的不良事件。一旦發生不良反應，研究者將給予積極地治療。本次研究中若發生經有關部門確認與本試驗藥物有關的并對受試者造成損害的不良反應，申辦者將承擔相應醫療費用及補償。

七、注意事項

為保證試驗的科學、準確，所有志愿者都應遵守有關規定，在研究期間的四周內，不服用試驗藥物以外的其他任何藥物（若確因疾病需要服藥者，應及時告知并作退出處理），在試驗期間要禁止高嘌呤飲食（包括包括：動物胰臟、腦、肝臟、鳳尾魚、肉湯、牛肉、牛腎、牛舌、沙丁魚、鯉魚、鱈 魚、比目魚、鱸魚、梭魚、鯖魚、鰻魚、鱔魚、豬肉、羊肉、兔肉、鹿肉、貝殼類、雞湯、鴨、鵝、鴿、鵪鶉、野雞、火雞、火鍋、啤酒、豆制品等），不吃高油脂飲食，不喝酒，不飲用咖啡、茶、可樂等含茶堿飲料，不過度疲勞，不參與比較激烈的體育活動如足球、籃球、游泳等等，以保證在整個服藥試驗期間人體身體狀況恒定，減少試驗誤差。為保證試驗程序完善運行，在服藥和抽血試驗期間，服從安排，不遲到，不早退。每次試驗前一晚必須保證空腹10小時以上。

八、保密

本研究已經本院國家藥品臨床研究基地倫理委員會批準同意。您與本研究的相關資料都將得到嚴格的保密及進行嚴格可信的處理。您的所有資料歸申辦者及研究者所有，申辦者及研究者保護您的隱私權，但在有關部門需要時，有使用這些資料的權利。

聯系電話：87236537、87214223 聯系人：申屠建中、劉健

第四篇：下載藥代動力學離線作業答案教案

浙江大學遠程教育學院

《藥代動力學》課程作業答案（必做）

第一章 生物藥劑學概述

一、名詞解釋

1．生物藥劑學：是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體的生物因素與藥理效應三者之間相互關系的科學。

2．劑型因素主要包括：(1)藥物的某些化學性質：如同一藥物的不同鹽、酯、絡合物或衍生物，即藥物的化學形式，藥物的化學穩定性等。(2)藥物的某些物理性質：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等。

(3)藥物的劑型及用藥方法。(4)制劑處方中所用輔料的種類、性質和用量。(5)處方中藥物的配伍及相互作用。(6)制劑的工藝過程、操作條件和貯存條件等。

3．生物因素主要包括：(1)種族差異：指不同的生物種類和不同人種之間的差異。

(2)性別差異：指動物的雄雌與人的性別差異。(3)年齡差異：新生兒、嬰兒、青壯年與老年人的生理功能可能存在的差異。(4)生理和病理條件的差異：生理條件如妊娠及各種疾病引起的病理變化引起藥物體內過程的差異。(5)遺傳因素：體內參寫藥物代謝的各種酶的活性可能引起的個體差異等。

4．藥物及劑型的體內過程：是指藥物及劑型從給藥部位給藥后在體內吸收、分布、代謝和排泄的過程。

二、問答題

1．生物藥劑學的研究工作主要涉及的內容有：研究藥物的理化性質對藥物體內轉運 行為的影響；研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內過程的影響；根據機體的生理功 能設計緩控釋制劑；研究微粒給藥系統在血液循環中的命運；研究新的給藥途徑與給藥 方法；研究中藥制劑韻溶出度和生物利用度；研究生物藥劑學的試驗方法等。

2．在新藥的合成和篩選中，需要考慮藥物體內的轉運和轉化因素；在新藥的安全性 評價中，藥動學研究可以為毒性試驗設計提供依據；在新藥的制劑研究中，劑型設計的合 理性需要生物藥劑學研究進行評價；在新藥臨床前和臨床I、Ⅱ、Ⅲ期試驗中，都需要生物 藥劑學和藥物動力學的參與和評價。

第二章 口服藥物的吸收

一、名詞解釋

1．細胞通道轉運：藥物借助其脂溶性或膜內蛋白的載體作用，穿過細胞而被吸收的 過程。

2．被動轉運：是指存在于膜兩側的藥物服從濃度梯度擴散的過程，分為單純擴散和 膜孔轉運兩種形式。

3．溶出速率：是指在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。

4．載體媒介轉運：借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過 程，可分為促進擴散和主動轉運兩種形式。

5．促進擴散：指某些物質在細胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側向低濃度側擴散的 過程。

6．ATP驅動泵：以ATP水解釋放的能量為能源進行主動轉運的載體蛋白家族。7．多藥耐藥：外排轉運器對抗腫瘤藥物多柔比星、紫杉醇、長春堿等的外排作用會 導致腫瘤細胞內藥量減少，從而對腫瘤細胞殺傷作用大大下降的現象。

8．生物藥劑學分類系統：根據藥物體外溶解性和腸道滲透性的高低，對藥物進行分 類的一種科學方法。BCS依據溶解性與滲透性將藥物分為四類：I類為高溶解性／高滲

透性藥物、Ⅱ類為低溶解性／高滲透性藥物、Ⅲ類為高溶解性／低滲透性藥物、Ⅳ類為低溶解性／低滲透性藥物。

9．藥物外排轉運器：轉運器的一種，依賴ATP分解釋放的能量，可將底物逆向泵出

細胞，降低底物在細胞內的濃度，如P一糖蛋白、多藥耐藥相關蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等。

10.多晶型：化學結構相同的藥物，由于結晶條件不同，可得到數種晶格排列不同的 晶型，這種現象稱為多晶型。

二、問答題

1．促進擴散是指某些物質在細胞膜載體酌幫助下，由膜高濃度側向低濃度側擴散的 過程。其特點有：①藥物從高濃度側向低濃度側的順濃度梯度轉運；②需要載體參與，載 體物質通常與藥物有高度的選擇性；③不消耗能量，擴散過程與細胞代謝無關，不受細胞 代謝抑制劑的影響；④轉運有飽和現象；⑤結構類似物能產生競爭性抑制作用；⑥有結構 特異性和部位特異性。與被動轉運相同的是：促進擴散服從順濃度梯度擴散原則，不消 耗能量。與被動轉運不同的是：由于載體參與，促進擴散的速度要比單純擴散的速度快 得多。

2．借助載體或酶促系統的作用，藥物從膜的低濃度側向高濃度側的轉運稱為主動轉 運。主動轉運可分為ATP驅動泵和協同轉運兩種。ATP驅動泵是以ATP水解釋放的能 量為能源進行主動轉運的載體蛋白家族。協同轉運是依賴另一種物質的電化學梯度所貯 存的能量對物質進行主動轉運，而維持這種電化學勢是鈉鉀泵或質子泵。主動轉運的特 點有：①逆濃度梯度轉運；②需要消耗機體能量；③需要載體參與，載體物質通常與藥物 有高度的選擇性；④主動轉運的速率及轉運量與載體的量及其活性有關，具有飽和作用； ⑤結構類似物能產生競爭性抑制作用，相似物競爭載體結合位點，影響藥物的轉運；⑥受 代謝抑制劑的影晌；⑦有結構特異性和部位特異性。

3．口服藥物的吸收在胃腸道上皮細胞進行，胃腸道生理環境的變化對吸收產生較大 的影響。

(1)消化系統因素：①胃腸液的成分與性質：胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性藥物 的吸收；小腸較高的pH環境是弱堿性藥物最佳的吸收部位。②胃排空和胃空速率：胃排 空速率慢，藥物在胃中停留時間延長，弱酸性藥物吸收會增加，但是胃排空加快，到達小 腸部位所需的時間縮短，有利于藥物在小腸部位吸收。③小腸內運行：可促進固體制劑 進一步崩解、分散，使之與腸分泌液充分混合，增加了藥物與腸表面上皮的面積，有利于 難溶性藥物的吸收。④食物的影響：食物不僅能改變胃空速率而影響吸收，也可能促進 藥物的吸收或不影響吸收。⑤胃腸道代謝作用的影響：藥物的胃腸道代謝是一種首過效 應，對藥物療效有一定的甚至很大的影響。

(2)循環系統因素：①胃腸血流速度：血流量可明顯影響胃的吸收速度，但這種現象 在小腸吸收中不顯著；②肝首過作用：肝首過效應愈大，藥物被代謝越多，藥效會受到明 顯的影響；③腸肝循環：對經膽汁排泄的藥物有影響，可使藥物的作用明顯延長；④淋巴 循環：對大分子藥物的吸收起著重要作用。

(3)疾病因素：胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺功能不足、部分或全部胃切除、肝臟疾病等均 可影響藥物胃腸道吸收。

4．①影響該藥物口服生物利用度的因素有很多，藥物本身生物利用度低可能是由于 藥物的吸收差或受到胃腸分泌的影響。與食物同服，可促進胃排空速率加快，藥物進入 小腸，在腸內停留時間延長；脂肪類食物可促進膽汁分泌，而膽汁可促進難溶性藥物溶解 吸收。劑型因素也有很大影響，藥用輔料的性質與藥物相互作用均影響其生物利用度。②提高藥物的生物利用度可將難溶性藥物制成可溶性鹽、無定型藥物或加入表面活性 劑；改變劑型增大藥物表面積；制成復方制劑或改變劑量促使酶代謝飽和等；制成前體藥 物等。

5．藥物的浴出是指藥物從制劑中溶解到溶出介質中的過程。口服固體藥物制劑后，藥物在胃腸道內經歷崩解、分散、溶出過程才可通過上皮細胞膜吸收。對難溶性藥物而 言，溶出是其吸收的限速過程，藥物在胃腸道內的溶出速率直接影響藥物的起效時間、藥 效強度和作用持續時間。影響藥物溶出速率的因素主要有：①藥物的溶解度，藥物的溶 解度與溶出速度直接相關，當藥物在擴散層中的溶解度增大，則可加快藥物的溶出速率。②粒子大小，藥物粒子越小，則與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速度增大，吸收也加 快。③多晶型，不同的晶型溶解度不同，其溶出速度也不同，直接影響藥物的吸收速度，并會影響藥物的藥理作用。④溶劑化物，將藥物制成無水物或有機溶劑化物，有利于溶 出和吸收。

6．Ⅱ類藥物是低溶解性／高滲透性的一類藥物，因藥物在胃腸道溶出緩慢而限制了 藥物的吸收。影響Ⅱ類藥物吸收的理化因素有藥物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小 等。增加藥物的溶解度和（或）加快藥物的溶出速率均可有效地提高該類藥物的口服吸 收，主要方法有：①制成可溶性鹽類；②選擇合適的晶型和溶媒化物；③加入適量表面活 性劑；④用親水性包合材料制成包合物；⑤增加藥物的表面積；⑥增加藥物在胃腸道內的 滯目時間；⑦抑制外排轉運及藥物腸壁代謝。

第三章 非口服藥物的吸收

一、填空題

1．脂溶性，小，很大

2．單室，雙室

3.0.5～7.5ym

4．經鼻腔，經肺部，經直腸（經口腔黏膜等）

5．藥物及介質因素，電學因素

6．角膜滲透，結膜滲透

二、問答題

1．可以通過改變給藥途徑盡量避免首過效應，尤其是肝首過效應。主要途徑有：

(1)薛脈、肌內注射：靜脈注射直接進入體循環，因此不存在首過效應；肌內注射經 毛細血管吸收進入體循環，不經門肝系統，因此不存在首過效應。

(2)口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛細血管匯總至頸內靜脈，不經肝臟而直接進 入心臟，可繞過肝臟的首過作用。一般可制成口腔貼片給藥。

(3)經皮吸收：藥物應用到皮膚后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配 進入角質層，擴散通過角質層到達活性表皮的界面，再分配進入水性的活性表皮，繼續擴 散到達真皮，被毛細血管吸收進入血液循環，可避開門肝系統。

(4)經鼻給藥：鼻黏膜血管豐富，鼻黏膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直 接進入體循環，無首過效應。

(5)經肺吸收：肺泡表面積大，具有豐富的毛細血管和極小的轉運距離，因此肺部給 藥吸收迅速，而且吸收后藥物直接進入血液循環，不受肝首過效應的影響。

(6)直腸給藥：栓劑距肛門2cm處，可使大部分藥物避開肝首過效應，給藥生物利用 度遠高于距肛門4cm處給藥。當栓劑距肛門6cm處給藥時，大部分藥物經直腸上靜脈進 入門靜脈--肝臟系統。淋巴循環也有助于直腸藥物吸收，經淋巴吸收的藥物可避開肝臟 代謝作用。

2．(1)生理因素：皮膚的生理情況因種族、年齡、性別、人體因素及部位的差異而有 顯著不同，其差異主要由角質層的厚度、致密性和附屬器的密度引起，由此對皮膚的通透 性產生明顯的影響。身體各部位皮膚滲透性大小為陰襄>耳后>腋窩區>頭皮>手臂> 腿部>胸部。皮膚生理條件會隨著年齡和性別而發生變化，胎兒的角質層從妊娠期開始 產生，出生時形成，由于嬰兒還沒有發達的角質層，因此皮膚的通透性比較大；成年人的 萎皮膚結構功能不斷完善，通透性也在不斷地減弱。通常，老人和男性的皮膚通透性低于 兒童和婦女。

(2)劑型因素：對于經皮給藥系統的候選藥物，一般以劑量小、藥理作用強者較 為理想。角質層的結構限制了大分子藥物滲透的可能性。分子量大于600的物質不 能自由通過角質層。藥物的熔點也能影響經皮滲透性能，低熔點的藥物容易滲透通 過皮膚。

脂溶性藥物較水溶性藥物或親水性藥物容易通過角質層屏障，但是脂溶性太強的藥 物也難以透過親水性的活性表皮層和真皮層，主要在角質層中蓄積。

給藥系統的劑型對藥物的釋放性能影響很大，藥物從給藥系統中釋放越容易，則越 有利于藥物的經皮滲透。常用的經皮給藥劑型有乳膏、凝膠、涂劑和透皮貼片等，藥物從 這些劑型中釋放往往有顯著差異。基質對藥物的親和力不應太大，否則難以將藥物轉移 到皮膚中，影響藥物的吸收。

(3)透皮吸收促進劑：應用經皮吸收促進劑可提高藥物的經皮吸收。常用的促進劑 有表面活性劑類，氮酮類化合物、醇類和脂肪酸類化合物芳香精油等。

3.藥物粒子在氣道內的沉積機制有：①慣性碰撞：動量較大的粒子隨氣體吸入，在

氣道分叉處突然改變方向，受渦流的影響，產生離心力，當離心力足夠大時，即與氣道壁 發生慣性碰撞：②沉降：質量較大的粒子在氣道內的停留時間足夠長時，受重力的作用沉 積于氣道；③擴散：當藥物粒子的粒徑較小時，沉積也可能僅僅是布朗運動的結果，即通 過單純的擴散運動與氣道相接觸。

影響藥物經肺部吸收的因素主要有以下幾方面：①藥物粒子在氣道中的沉積：吸入 粒子在氣道中的沉積主要受三方面因素的影響：氣溶膠劑的特性、肺通氣參數和呼吸道 生理構造。粒子在肺部的沉積還與粒子的大小有關。②生理因素：氣管壁上的纖毛運動 可使停留在該部位的異物在幾小時內被排除。呼吸道越往下，纖毛運動越弱。呼吸道的 直徑對藥物粒子到達的部位亦有很大影響。酶代謝也是肺部藥物吸收的屏障因素之一。③藥物的理化性質：藥物的脂溶性和油水分配系數影響藥物的吸收。水溶性化合物主要 通過細胞旁路吸收，吸收較脂溶性藥物慢。藥物的分子量大小也是影響肺部吸收的因素 之一。④制劑因素：制劑的處方組成、吸入裝置的構造影響藥物霧滴或粒子的大小和性 質、粒子的噴出速度等，進而影響藥物的吸收。

第四章 藥物的分布

一、填空題

1．循環系統，各臟器組織2．慢，蓄積3．白蛋白，α1--酸性糖蛋白，脂蛋白4．分子量，5000 5．脂溶性，蛋白的結合率6.7，肝和脾中的單核巨噬細胞7．親水性，柔韌性，位阻8．貯庫，作用時間9．動物種差，性別差異，生理與病理狀態差異10.全部藥量，總容積11.小12.低，高蛋自，中毒（不良，出血）13．改善表面親水性，減小粒徑，表面荷正電14.小，安全性15.可逆的，飽和，游離，緩慢

二、問答題

1．決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是組織器官的血液灌流速度和藥物與組

織器官的親和力。而藥物與組織和器官的親和力主要和藥物的結構、解離度、脂溶性以 及蛋白結合率有關。通常血流豐富的組織攝取藥物較快。

2．表觀分布容積是指在藥物充分分布的前提下，體內全部藥物按血中同樣濃度溶解 時所需的體液總容積。它不是藥物體內分布的真實容積，而是通過實驗，根據體內藥量 和血藥濃度的比值計算得到的容積，它是真實容積在實際情況下所表現出的特征值，所 以稱為表觀分布容積。通過表觀分布容積與血藥濃度可以計算體內藥量及進行相關的藥 物動力學計算。

表觀分布容積與藥物的蛋白結合及藥物在組織中的分布密切相關，能反映藥物在體 內的分布特點。

3．當藥物主要與血漿蛋白結合時，其表觀分布容積小于它們的真實分布容積；而當 藥物主要與血管外的組織結合時，其表觀分布容積大于它們的真實分布容積。蛋白結合 率高的藥物，通常體內消除較慢。

4．藥物與血漿蛋白結合，能降低藥物的分布與消除速度，延長作用時間，并有減毒

和保護機體的作用。若藥物與血漿蛋白結合率很高，藥理作用將受到顯著影Ⅱ向。由于藥 理作用主要與血中游離藥物濃度有關，因此血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要 因素。如一個結合率低于70%的藥物，即使結合率降低10%，體內游離藥物濃度最多只 增加15%,而一個結合率高達98%的藥物，若結合率降低10%，則可以使游離藥物濃度 上升5倍，這時可引起療效的顯著改變，甚至引起毒性反應。

5．由于只有游寓型才能被腎小球濾過，因此藥物與血漿蛋白結合后，會降低藥物的腎 小球過濾。對于僅由腎小球濾過的藥物，則導致其腎清除率延長。對于同時存在腎小球濾 過和腎小管主動分泌兩種途徑清除的藥物，由于腎小管主動分泌一般不受蛋白結合率的影 響，因此其腎清除率基本不受影響。如青霉素G盡管血漿蛋白結合率很高，很少被腎小球 濾過，但主要由近曲小管分泌排入小管液，只需通過一次腎血液循環就幾乎完全從血漿中 被清除。

6．由于作用強度主要和血中游離藥物濃度有關。對于高蛋白結合率的藥物，藥物 蛋白結合率的輕微變化，可能導致血中游離藥物濃度明顯變化，因而會顯著影響藥物作 用強度。如結合率高達98%的藥物，若結合率降低1%，則可以使游離藥物濃度上升1.5 倍，可顯著影響作用強度。

對于低蛋白結合率的藥物，結合率的輕微改變，對血中游離藥物濃度影響不明顯，因 此不會顯著影響藥物作用強度。

7．在血漿pH 7.4時，弱酸性藥物主要以解離型存在，而弱堿性藥物主要以非解離型 存在。一般說來，弱堿性藥物容易向腦脊液轉運。

如水楊酸和奎寧在血漿pH 7.4時，非離子型分別為0.004%～0.01%和g.Og%，向腦 脊液透過系數分別為0.0026—0.006min-l和0.078min-l。

8．由于大分子藥物和微粒等容易通過淋巴管轉運，藥劑學通常采用現代制劑技

術，制備脂質體、微乳、微粒、納米粒、復合乳劑等各種載藥系統，來增加藥物的淋巴 轉運。

9．常規設計的微粒給藥系統在體內會被網狀內皮系統的單核巨噬細胞吞噬，因此

半衰期很短。通過改善微粒的親水性，增加微粒的柔韌性及其空間位阻，干擾吞噬細胞 對微粒的識別過程，則可明顯延長微粒在血液中的循環時間。目前最常用的方法就是采 用表面修飾技術，該技術系通過一定的化學反應，將非離子型聚合物如聚乙二醇(PEG)以共價結合的方式引入到微粒的表面，既提高了微粒的親水性和柔韌性，又明顯增加微 粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，不易被單核巨噬細胞識別和吞噬，從而達到長循環 的目的。

10．(1)細胞和微粒之間的相互作用，包括內吞作用、吸附作用、融合作用、膜間作用等。

(2)微粒本身的理化性質，包括粒徑、電荷、表面性質的影響。

(3)微粒的生物降解。(4)機體的病理生理狀況。

第五章

藥物代謝

一、問答題

1．藥物代謝對藥理作用有可能產生以下影響：①使藥物失去活性，代謝可以使藥物 作用鈍化，即由活性藥物變化為無活性的代謝物，使藥物失去治療活性；②使藥物活性降 低藥物經代謝后，其代謝物活性明顯下降，但仍具有一定的藥理作用；③使藥物活性增 強，即藥物經代謝后，表現出藥理效應增強，有些藥物的代謝產物比其原藥的藥理作用更 強；④使藥理作用激活，有一些藥物本身沒有藥理活性，在體內經代謝后產生有活性的代 謝產物，通常的前體藥物就是根據此作用設計的，即將活性藥物衍生化成藥理惰性物質，但該惰性物質能夠在體內經化學反應或酶反應，使母體藥物再生而發揮治療作用；⑤代 謝產生毒性代謝物，有些藥物經代謝后可產生毒性物質。

2．藥物在體內的代謝反應是一個很復雜的化學反應過程，通常可以分為I相反應和 Ⅱ相反應兩大類。I相反應包括氧化反應、還原反應和水解反應，參與各種不同反應的藥 物代謝酶依次為氧化酶、還原酶和水解酶，通常是脂溶性較強的藥物通過反應生成極性 基團。Ⅱ相反應即結合反應，參與該反應的藥物代謝酶為各種不同類型的轉移酶，通常是 藥物或I相反應生成的代謝產物結構中的極性基團與機體內源性物質反應生成結合物。

3．影響藥物代謝的因素很多，主要為生理因素與劑型因素。生理因素包括種屬、種

族、年齡、性別、妊娠、疾病等；劑型因素包括給藥途徑、劑量、劑型、手性藥物、藥物相互作用等，此外，還有食物、環境等因素也會對藥物的代謝產生一定影響。

4．根據藥酶抑制劑的性質，可設計利用一個藥物對藥酶產生抑制，從而來減少或延 緩另一個藥物的代謝，達到提高療效或延長作用時間的目的。以左旋多巴為例，為了減 少脫羧酶的脫羧作用，設計將脫羧酶抑制劑和左旋多巴同時應用，組成復方片劑。如采 用的脫羧酶抑制劑卡比多巴和鹽酸芐絲肼。它們可抑制小腸、肝、腎中的脫羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脫羧作用。這兩種脫羧酶抑制劑不能透過血．腦屏障，因而不會影 響腦內脫羧酶的活性。結果是既能抑制外周的左旋多巴的代謝，增加進入中樞的左旋多 巴的量，又能使攝入腦內的左旋多巴順利地轉化成多巴胺，進而發揮藥理作用，大大降低 了左旋多巴的給藥劑量。

第六章

藥物排泄

一、名詞解釋

1．腎清除率：腎清除率代表在一定時間內（通常以每分鐘為單位）腎能使多少積

（通常以毫升為單位）的血漿中該藥物清除的能力，如腎對某藥物清除能力強時表示有 較交多血漿中的該藥物被清除掉。

2．腎小球濾過率：單位時間內（每分鐘）兩腎生成的超濾液量稱為腎小球濾過率。3．雙峰現象：某些藥物因腸肝循環可出現第二個血藥濃度高峰，該現象稱為雙峰觀象。

4．腸肝循環：在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動期間重新被吸收返肝門靜脈血的現象。

二、填空題

1．腎，原形藥物

2．相對分子質量，所帶的電荷

3．濾過膜，有效濾過壓，腎小球濾過率

4．腎近曲小管，主動重吸收，被動重吸收，選擇性的重吸收，有限度的重吸收

5．腎近曲小管

6.125 7．脂溶性，pKa，尿量，尿的pH 8．腎小球濾過，腎小管分泌，腎小管重吸收

9.500

10.分子量較小，沸點較低

三、問答題

1．主要有如下三個因素：

(1)腎小球濾過膜的通透性和面積：當通透性改變或面積減少時，可使濾過聾 尿液的成分改變和尿量減少。

(2)腎小球有效濾過壓改變：當腎小球毛細血管血壓顯著降低（如大失血）或囊壓升高（如輸尿管結石等）時，可使有效濾過壓降低，濾過率下降，尿量減少。如果血滲透壓降低（血漿蛋白明顯減少或靜脈注射大量生理鹽水），則有效濾過壓升高，濾過率增多。

(3)腎血流量：腎血流量大時，濾過率高；反之，濾過率低。

2．均會引起尿量增多。主要原因是血漿蛋白被稀釋，血漿蛋白濃度降低、血漿膠體滲透壓下降，從而使腎小球有效濾過壓升高，腎小球濾過率升高，最后導致尿量增加。

3．大量出汗或大量失血，都會引起尿量減少。主要原因如下：

(1)大量出汗時，水的丟失多于電解質的丟失，血漿晶體滲透壓升高，滲透壓感受器興奮，使下丘腦視上核、室旁核神經元合成抗利尿激素增多，神經垂體釋放抗利尿激素增多，遠曲小管和集合管對水通透性增加，水的重吸收增加，尿量減少。

(2)循環血量減少時，對容量感受器（位于大靜脈和左心房）的刺激減弱，感受器沿迷走神經傳人沖動減少，對視上核、室旁核的抑制減弱，使神經垂體釋放抗利尿激素增加，遠曲小管和集合管對水的通透性增加，水的重吸收增加，尿量減少。

第七章

藥物動力學概述

一、名詞解釋

1．藥物動力學，是應用動力學原理與數學處理方法，研究藥物通過各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服等）給藥后在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程（即ADME過程）量變規律的學科，致力于用數學表達式闡明不同部位藥物濃度（數量）與時間之間的關系。

2．隔室模型，亦稱房室模型，是經典的藥物動力學模型。將整個機體（人或其他動物）按動力學特性劃分為若干個獨立的隔室，把這些隔室串接起來構成的一種足以反映藥物動力學特征的模型，稱為隔室模型。隔室的劃分不是隨意的，它是由具有相近藥物轉運速率的器官、組織組合而成，同一隔室內各部分的藥物處于動態平衡。

3．單室模型，又稱一室模型，是指藥物在體內迅速達到動態平衡，即藥物在全身各組織部位的轉運速率相同或相似，將整個機體視為一個隔室的藥動學。單室模型并不意味著所有身體各組織在任何時刻的藥物濃度都一樣，但要求機體各組織藥物水平能隨血漿藥物濃度的變化平行地發生變化。

4．外周室，又稱外室、同邊室。在經典藥動學雙室模型和多室模型中，按照速度論的觀點將機體劃分為藥物分布均勻程度不同的獨立隔室，即中央室和外周室。中央室由一些血流比較豐富、膜通透性較好、藥物易于灌注的組織組成。外周室由一些血流不太豐富、藥物轉運速度較慢的器官和組織（如脂肪、肌肉等）組成，這些器官和組織中的藥物與血液中的藥物需經過一段時間方能達到動態平衡。外周室與中央室的劃分具有相對性模糊性。

二、問答題

1．藥物動力學對于指導制劑的研究與質量評價具有重大作用。通過實驗求出藥物

新制劑給藥后的藥動學參數，把握新制劑給藥后藥物在體內量變過程的規律性從而指導新制劑的處方工藝設計；根據受體部位藥物效應的定量要求，或對血藥濃度曲線特征的要求，反過來計算出制劑中所需的藥物釋放規律，為緩釋、控釋、速釋、靶向、擇時等各種藥物傳輸系統的研究提供理論依據；研究藥物及其制劑在體外的物理動力學特征（如溶出度、釋放度等）與體內的藥動學特征之間的關系，尋找比較便捷的體外方法來合理地反映藥物及其制劑的體內質量；研究藥物制劑的藥時曲線是否具有控、緩釋特征，速釋特征或擇時釋放特征，藥物分布是否具有靶向特征，以及生物利用度等體內質量指標的測定原理與計算方法，從而給出藥劑內在質量較為客觀的評價指標。

2．表觀分布容積是體內藥量與血藥濃度間相互關系的一個比例常數，它可以設想為體內的藥物按血漿濃度分布時，所需要體液的理論容積。一般水溶性或極性大的藥物，不易進入細胞內或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較小；親脂性藥物在血液中濃度較低，表觀分布容積通常較大，往往超過體液總體積。因此表觀分布容積不具有直接的生理意義，在多數情況下不涉及真正的容積，只是“表觀”的。

第八章

單室模型

一、填空題

1．單室；2．一級，Wagner-Nelson法；3．k0，k，V；4．；

5．達到峰濃度的時間，血藥濃度一時間曲線下面積，給藥開始至血液中開始出現藥 物的時間； 6．藥物的輸入速度；

7.4.3；

8．①作圖時對誤差因素不敏感，實驗數據點比較規則，求得七值較尿排泄速率法準 確。②要求收集尿樣時間較長(至少為藥物的7個tl/2)，且不得丟失任伺一份尿樣數據。

二、單項選擇題

1.D

三、問答題

1．A.正確。K=0.693/t1/2= 0.173h-l。

B．錯誤。16小時為4個半衰期，在4個半衰期內，[1-（1/2）^4]×l00%，即93.75%的藥物被消除。

C．正確。給藥0.5g消除0.375g需要2個半衰期，而給藥l.0g消除0.5g需要1個半衰期。D.錯誤。12小時相當于3個半衰期，僅87.5%的經尿排泄的藥物被消除，較好估算 尿藥總量需要5個以上半衰期。

E．基本正確。對多數藥物，在治療濃度范圍內，給藥劑量改變，藥動學參數不變。但在少數情況下，某個或某些藥動學參數會發生改變。

第九章

多室模型

一、名詞解釋

1．二室模型：二室模型由中央室和周邊室組成，中央室一般由血流豐富的組織、器

官與血流組成，如心、肝、脾、肺、腎和血漿，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較快，能夠迅速達到分布平衡；而周邊室一般由血流貧乏、不易進行物質交換的組織、器官和體 液等構成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較慢，需要 較長的時間才能達到分布平衡。藥物在中央室與周邊室之間進行可逆的轉運，藥物的消 除主要發生在中央室。

2．三室模型：三室模型由中央室與兩個周邊室組成。中央室一般為血流高灌注隔 室，藥物以很快的速度分布到中央室（第1室）；以較慢的速度進入淺外室（第2室），淺外 室為血流灌注較差的組織或器官，又稱組織隔室；以更慢的速度進入深外室（第3室），深 外室為血流灌注更差的組織或器官，如骨髓、脂肪等，又稱深部組織隔室，也包括那些與 藥物結合牢固的組織。藥物消除一般也發生在中央室。

3．AIC判據：AIC是由Akaike等所定義的一種判據(Akaike information criteria)。AIC=NInRe+ 2P，該式中，N為實驗數據的個數；Re為權重殘差平方和；P是所設模型參 數的個數，其值為模型隔室數的2倍。AIC值愈小，則模型擬合愈好。

4．混雜參數：通常將分布相混合一級速度常數a和消除相混合一級速度常數∥稱為 混雜參數(hybrid parameters)，分別代表分布相和消除相的特征，由模型參數（K12、k21，K10)構成。

二、問答題

1．二室模型藥物靜脈注射給藥后，血藥濃度曲線先較快地下降，布相，之后較慢地下降，此為消除相。以血藥濃度的對數對時間作圖為由兩條斜率不同的直線 相交而成的二次曲線。這是因為在給藥后初期藥物除了向體外消除，還有向周邊室的分 布，所以血藥濃度在分布相下降較快；而在給藥后末期，藥物分布基本完成，體內過程以 消除為主，所以在消除相血藥濃度下降較慢。

2．以靜脈注射給藥為例，應用殘數法原理求有關動力學參數的原理如下：

(1)以末端血藥濃度一時間數據求B和β：一般α>>β，當t充分大時，A*e-αt一0，則

。f

p C=A *e-αt +B*e-βt可以簡化為：C=B.e-βt；兩邊取對數，得：

'。因此，lgC-t曲線的尾端直線段的斜率為，從斜率可求出β值，截距為lgB，可求出B。

(2)求曲線前相的殘數濃度：根據該直線方程，可以將此直線外推求出曲線前相（分 布相）各對應時間點的外推濃度值c’，以對應時間點的實測濃度c減去外推濃度值c’，即 得殘數濃度Cr，Cr= C-C’=A．e-at。

(3)根據殘數濃度求A和α：對殘數濃度取對數，并對時間作圖又得到一直線，根據該殘數直線的斜率

和截距IgA，即可求出α和A。

3．隔室數的確定主要取決于：①給藥途徑；②藥物的吸收速度；③采樣點及采樣周 期的時間安排；④血藥濃度測定分析方法的靈敏度等因素。

模型的判別應采用以下判據綜合判斷：①一般先以血藥濃度的對數對時間作圖作初 步判斷，如靜脈注射給藥后，lgC-t圖形為一直線，則可能是單室模型；如不呈直線，則可 能屬于多室模型。②選擇殘差平方和(SUM)與權重殘差平方和(Re)最小的模型。③選 擇擬合度(r2)較大的模型。④選擇AIC判據較小的模型。⑤F檢驗，若F計算值大于F 界值，則說明模型2優于模型1。

4．血管外給藥二室模型藥物的血藥濃度一時間曲線圖分為三個時相：①吸收相，給藥后藥物濃度持續上升，達到峰值濃度，在這一階段，藥物吸收為主要過程；②分布相，吸收至一定程度后，以藥物從中央室向周邊室的分布為主要過程，同時還有藥物的消除，藥物濃度下降較快：③消除相，吸收過程基本完成，中央室與周邊室的分布趨于平衡，體內過程以消除為主，藥物濃度下降較慢。

5．血管外給藥三室模型示意圖如下：

吸收部位及各隔室藥物的轉運速率方程為：

三、計算題

1．解：(1)已知該藥物符合二室模型，A=4.6mg/L,B=0.6mg/L,α=1.2h-l, β= 0.05h-l，因此

(2)當t=5時，C= 4.6 *e-αt +0.6 *e-βt= 0.48(mg/L)2．解：對血藥濃度．時間數據迸行處理，求算外推濃度和殘數濃度如下：

(1)求α，β，A，B。

1)利用8～16h血藥濃度數據，以血藥濃度對數對時間回歸得末端直線方程為：C= 1.177-0.09lt，根據斜率可求得β=(-0.091)×(-2.303)=0.21(h-1)，根據截距可求得B= 15.03(mg/L)。

2)求曲線前相外推濃度C’。將0.25～4.0h各時間點代入上述直線方程，求得外推濃度C如表中所示。

3)求殘數濃度Cr。將0.25～4.0h各時間點的C減去相應的外推濃度C’，即得殘數濃度Cr。

4)利用0.25～2.0h殘數血藥濃度數據，以殘數血藥濃度對數對時間回歸得殘數直線 方程為：Cr=1.671-0.800t，根據斜率可求得α=(-0.800)×(-2.303)：1.84(h-l)，根據截 距可求得A=46.88(mg/L)。

(2)求k12，k21，k10，Vc。

第十章 多劑量給藥

一、名詞解釋

1．穩態血藥濃度：多次重復給藥，隨著給藥次數，z的增加，血藥濃度不斷增加，當n 充分大時，血藥濃度不再升高，達到穩態水平，這時的血藥濃度稱為穩態血藥濃度。

2．負荷劑量：為盡快達到有效治療的目的，通常第1次給予一個較大的劑量，使血 藥濃度達到有效治療濃度，這個首次給予的較大劑量，稱為負荷劑量。

3．維持劑量：在負荷劑量之后，按給藥周期給予的用來維持有效血藥濃度水平的劑量。

4．坪幅：重復給藥達穩態時，在一個給藥周期內，穩態血藥濃度的渡動幅度稱為坪幅。

5．達坪分數：指九次給藥后的血藥濃度Cn與穩態血藥濃度Css。的比值。

6．平均穩態血藥濃度：當血藥濃度達到穩態后，在一個劑量間隔時間內，血藥濃度一 時間曲線下面積除以給藥間隔時間所得的商稱為平均穩態血藥濃度。

7．蓄積系數：指穩態血藥濃度與第一次給藥后的血藥濃度的比值。

8．波動度：穩態最大血藥濃度與穩態最小血藥濃度之差與平均穩態血藥濃度的 比值。

9．波動百分數：指穩態最大血藥濃度與穩態最小血藥濃度之差占穩態最大血藥濃度 的百分數。

10.血藥濃度變化率：指穩態最大血藥濃度與穩態最小血藥濃度之差占穩態最小血 藥濃度的百分數。

二、選擇題

1.C

2.B

3.A

4.B

5.AD 6.BCD

三、問答題

1．多劑量給藥的血藥濃度一時間關系式是在等劑量、等間隔時間的前提下推導出 來的。

2．達坪分數是指第，z次給藥后的平均血藥濃度于平均穩態血藥濃度的分數，以fss(n)，表示。

與平均穩態血藥濃度

相比，相當

靜脈注射給藥的達坪分數求算公式為：fss(n)=1-e-nkτ

血管外給藥達坪分數求算公式為：

這是由于血管外給藥時藥物有一個吸收過程，吸收速率常數ka的大小會影響藥物達 到穩態的分數。只有當ka>>k，在τ時吸收基本結束的情況下，才可以不考慮ka對fss(n)，的 影響，此時fss(n)=1-e-nkτ

3．多劑量血管外給藥的穩態峰濃度為：

影響穩態峰濃度的因素有：藥物的消除速率常數k，吸收系數F，給藥劑量Xo，藥物 的表觀分布容積以穩態達峰時間tmax，給藥間隔時間τ。

4．蓄積系數R是一個比值，是穩態血藥濃度與第一次給藥后血藥濃度之比。蓄積系 數不是用來衡量過量劑量的絕對值，而是用來衡量頻繁給藥所導致的藥物累積。影響R 的因素有消除速率常數k和給藥間隔時間τ。若第一個劑量選擇不當，穩態血藥濃度有可 能不對，因此，必須正確選擇給藥劑量和給藥間隔時間，避免發生顯著的藥物累積。對于 頻繁給藥所引起的藥物累積，蓄積系數R是一個很有用的指標，它可適用于任何藥物，且 適用于無論是否有組織結合。

5．描述血藥濃度波動程度的參數有：波動百分數(PF)、波動度(DF)、血藥濃度變 化率。

四、計算題

1．解：該藥消除半衰期tl/2為3小時，則消除速率常數：

則：

因此，以7.5mg/kg的劑量、給藥間隔時間5.4小時多劑量靜脈注射，可使穩態血藥濃 度在治療范圍內。

2．解：由于頭孢噻肟的消除半衰期為1.5小時，而給藥時間為3天，可知已達穩態，因此即為所求穩態血藥峰濃度。

6．解：由于τ=6h，31小時為第6次給藥后1小時，已達穩態，即為求穩態1小時的 血藥濃度。

7．解：根據

8．解：根據

9．解：由于τ=6h，38小時為第7次給藥后2小時，已達穩態，即為求穩態2小時的血 藥濃度。

10.解：根據式(10-11)，求得：

即第7次口服給藥后3小時的血藥濃度為23.9μg/ml。

11.解：

12.解：

由于τ=6h，40小時為第七次給藥后4小時，已達穩態。即為求穩態4小時時的血藥濃度

13．解：

14．解：15．解

因半衰期遠比給藥間隔長，故可采用靜脈注射和靜脈滴注公式近似計算口服后體內 藥量。

第1周末體內藥量為：

第2周末體內藥量為：

第3周末體內藥量為：

第4周末體內藥量為：

第5周末體內藥量為：

第5周末體內藥量即為有效藥量，則維持劑量為：

16.解：已知CminSS= 3mg/L,t1/2=3.7h,τ=8h,V=1.8x60=108L

由

根據式(10-25)，有：

17.解：已知CminSS=l0μg/ml,t1/2=8h,V=12L,τ=8h ①根據得：

由于τ=tl/2，所以：

Xo *=2Xo=2x120= 240(mg)②當給藥間隔時間由原來的8小時改為4小時，有：

18．解： 19.解：根據Cl=kV,得：

以治療理想濃度14μg/ml為多劑量給藥的平均穩態血藥濃度，即：

則：

即可按每1小時給42mg;每4小時給168mg;每6小時給252mg;每8小時給336mg 的方案給藥均可使平均穩態血藥濃度為14μg/ml。根據所給片劑現有250mg及300mg兩 種規格，可設計每6小時給藥一次，每次250mg;或每8小時給藥一次，每次300mg兩種 給藥方案。如按每6小時口服一次，每次250mg，可分別求得穩態最大血藥濃度及穩態最小血 藥濃度。

由于ka=1.5h-1，τ=6h，在劑量間隔結束（即τ）時吸收已完成，故有：

如按每8小時口服300mg，則：

由于每8小時服用300mg，間隔時間長，致使穩態最小血藥濃度小于l0μg/ml，因止 采用每6小時給藥250mg的方案較合適。

第十三章

藥物動力學在臨床藥學中的應用

一、簡答題

1.答：TDM的意義：（1）指導臨床合理用藥、提高治療水平。（2）確定藥物合并用藥的原則。（3）藥物過量中毒的診斷。（4）作為臨床輔助診斷的手段。（5）作為醫療差錯或事故的鑒定依據及評價患者用藥依從性的手段。以下情況需要進行TDM：（1）治療指數低的藥物。（2）具有非線性動力學特征的藥物。（3）肝、腎、心及胃腸功能損害。（4）合并用藥。（5）治療作用與毒性反應難以區分。2.答：創新藥物研究中，藥物代謝研究的主要內容包括：（1）藥物的代謝途徑及物質平衡研究。（2）藥物的酶催化機制研究。（3）藥物與酶的相互作用研究。（4）藥物的劑型因素及生理因素對藥物代謝的影響。

第十四章 藥物動力學在新藥研究中的應用

一、名詞解釋

1．生物利用度：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入體循環的速度和程度。2．絕對生物利用度：是藥物吸收進入體循環的量與給藥劑量的比值，是以靜脈給藥 制劑(通常認為靜脈給藥制劑生物利用度為100%)為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收 進入體內循環的相對量。

3．相對生物利用度：又稱比較生物利用度，是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片 劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體循環的相對量，是同一種藥 物不同制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。

4．生物等效性：是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，給予相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統計學意義。

5．延遲商：是緩控釋制劑穩態時血藥濃度波動情況的評價指標之一，為受試制劑與 參比制劑半峰濃度維持時間的比值，可表示血藥濃度時間曲線峰的寬度，它與藥物動力 學模型無關，與生物利用度沒有直接關系。

二、問答題

1．根據研究樣品的特性，取樣點通常可安排9～13個點不等，一般在吸收相至少需 要2～3個采樣點，對于吸收快的血管外給藥的藥物，應盡量避免第一個點是Cmax；在Cmax 附近至少需要3個采樣點；消除相需要4～6個采樣點。整傘采樣時間至少應持續到3～ 5個半衰期，或持續到血藥濃度為Cmax的1/10～1/20。

2．生物樣品的特點為取樣量少、藥物濃度低、干擾物質多以及個體差異大，因此必

須建立靈敏、專

一、精確、可靠的生物樣品定量分析方法，并根據具體目的對方法進行確 證。藥物動力學研究時，進行測定方法方法學確證的評價指標包括：精密度、準確度、特 異性、樣品穩定性、靈敏度以及標準曲線和定量范圍等。其中精密度主要包括日內和日 間精密度，準確度以回收率來體現，靈敏度則主要以定量下限來表示。

3．生物利用度是指藥物吸收進入體循環的速度和程度。進行藥物生物利用度評價 時的最主要參數包括血藥濃度一時間曲線下面積AUC、達峰時tmax和峰濃度Cmax。其中 AUC與藥物吸收的總量成正比，代表藥物吸收的程度，tmax主要代表吸收的速度，Cmax是 與治療效果及毒性反應有關的參數，與吸收速率有關，也與藥物吸收的程度相關。4．臨床前藥物動力學研究在新藥研究開發的評價過程中起著重要作用。在藥效學

和毒理學評價中，藥物或活性代謝物濃度數據及其相關藥物動力學參數是產生、決定或 闡明藥效或毒性大小的基礎，可提供藥物對靶器官效應（藥效或毒性）的依據；在藥物制 劑學斫究中，臨床前藥物動力學研究結果是評價藥物制劑特性和質量的重要依據；在臨 床研究中，臨床前藥物動力學研究結果能為設計和優化臨床研究給藥方案提供有關參考 信息。對于未上市的速釋、緩釋、控釋制劑，可以通過臨床前藥物動力學研究考察單次給 藥和多次給藥后該制劑的藥物動力學行為，并與已上市的被仿制產品或普通制劑比較，考察試驗制劑的釋藥特征。對新組成的復方制劑，臨床前藥物動力學研究則可以提供組 方合理性的藥物動力學依據。

5．由于生物等效性評價的藥物動力學指標中AUC與Cmax為非正態分布，接近對數 正態分布，其變異隨平均值增大而增大，經對數轉換后可成為正態分布或接近正態分布 的參數，使其數據趨于對稱，變異與平均值無關。此外，生物等效性評價主要比較制劑間 各動力學參數平均值的比值，而不是比較差值，平均值的比值經對數轉換后可成為平均 值的差值。

6．緩、控釋制劑的重要特征表現在多次給藥時血藥濃度波動幅度小，且在治療所需 濃度范圍內維持時間長。目前常用的評價緩、控釋制劑進行生物利用度試驗時與穩態血 藥濃度波動相關的參數主要包括：坪時間，包括半峰濃度維持時間、治療維持時間和延遲 商等3種表示方式；血藥濃度超過平均穩態血藥濃度Css的維持時間；峰谷波動百分率或 波動度；峰谷擺動率；AUC波動百分率和波動系數等。其中由于波動度或峰谷波動百分 率通過Css消除了個體及個體間清除率不同對結果的影響，被認為是一較好的評價指標。7．提示：本習題具有較大的答題自主性，主要考察大家對生物等效性試驗的總體把

握。答題時主要的考慮點應包括：試驗設計方案如何確定，數據如何獲得，需獲得的數據 種類，數據如何處理，以及結果如何判斷等。主要根據試驗藥品和市售藥品的AUC、tmax 和Cmax等參數進行生物等效性評價。

8．(1)從題中已知試驗制劑的生物利用度好于上市制劑，但茌決定能否批準上市前

應首先考慮兩制劑是否生物等效，若統計結果顯示兩者具有生物等效性，按照SFDA的 相關規定則可以批準試驗制劑生產上市。若結果為兩制劑生物不等效，則不能認為試驗 制劑優于上市制劑而批準其上市。

(2)若結果判斷為兩制劑生物不等效，則兩制劑不具有一致的藥效。

(3)因為生物利用度的指標包括AUC、tmax和Cmax等，當AUC和Cmax都有顯著提高 時，服用該試驗制劑，對于某些治療窗狹窄的藥物有可能會出現因生物利用度提高而導 致的毒副反應。

三、計算題

1．劑量為349mg。

提示：假設有效血藥濃度為Css，然后按照例題的公式進行計算。

2．片劑的絕對生物利用度為75.66%。栓劑的絕對生物利用度為88.38%。

提示：可采用梯形法分別計算各劑型的AUC，并按照教科書中公式(14-6)進行絕對 生物利用度計算，片劑和注射劑采用同一劑量，無需進行劑量校正，而栓劑的劑量與注射 劑不同，需進行劑量校正。*根據計算時取點的數目不同，結果可有所變化。

第十五章

藥物動力學研究進展

一、填空題

1．血流速度，組織容積，藥物的游離分數，內在清除率，表觀分配系數 2．建立模型，收集各類參數，模型的擬合并求算有關的模型參數

二、名詞解釋

1．PK-PD模型：將藥物動力學和藥效動力學結合起來，增加作用部位的效應室，組成藥物動力學和藥效動力學結合模型。

2．效應室：為與含藥物的血漿室連接的虛擬的藥效動力學房室，不是藥物動力學模型的一部分。3.時辰藥動學：是研究藥物及其代謝物在體內過程中的節律性變化以及規律和機制的 科學，是介于時辰生物學與藥物動力學的分支學科。

三、問答題

1．生理藥物動力學模型為一種在藥物的體內過程、機體的解剖學特性、生理生化參 數三者之間建立一定數學關系的模型。這種生理學模型能夠真實反映器官或組織中藥物 濃度的經時過程，能更清楚地了解藥物在體內的分布狀況。

優點在于模型參數具有真實的生理解剖學意義，和真實生理解剖上的量值相對應，這種模型為各類動物之間藥物動力學資料的相關關系提供了合理基礎，可以利用動物的 生理學和解剖學參數來預測藥物對人體的作用。

不足之處為采用的微分方程組通常較大，在模擬和求近似數值解時難度較大，需要 依靠大型計算機才能解決，限制了模型的推廣祁應用。另外，人體的有關資料顯然不易 獲得，目前主要依靠動物試驗，要取得足夠資料，實驗工作量比較大。

2．生理藥物動力學模型參數包括：①生理解剖學參數，如血液灌注的流量和組織、器官的容積。它們通常是體重的函數，在各種哺乳動物之間具有很好的相似性。可根據 動物實驗數據進行種屬間外推或從臨床數據進行種屬內推預測人體藥物動力學或藥效 學。②生化參數，如藥物的游離分數、內在清除率和表觀分配系數。藥物的游離分數直 接影響到藥物的體內分布、代謝和排泄的過程；內在清除率反映具體組織或器官對藥物 的清除能力；表觀分配系數是組織中藥物濃度和血液中藥物濃度的比值，直觀反映藥物 在體內各臟器和組織中的分布特征。

3．判別效應室歸屬常用的方法有：①Wagner法：分別將各室內藥量的經時變化規 律與效應的經時變化規律進行比較，以麗者的變化情況是否同步來判別效應室的歸屬。②Gibaldi法：通過觀察多劑量給藥后各室中產生同一強度的效應所需要的藥量是否相同 來判別效應室的歸屬。③Palzow法：通過作圖的方法來確定效應室的歸屬。④Sheiner 法：原PK模型中增設一個效應室，把效應室看成一個獨立的房室，而不是歸屬在哪一個 房室中，效應室與中央室按一級過程相連。

4．藥動學，藥效學的關聯方式有：①直接連接和間接連接；②直接效應和間接效應； ③軟連接和硬連接；④時間非依賴性和時間依賴性。

5．生物技術藥物的生物藥劑學特性有：①與藥物分子量、分子組成、結構、作用靶點 有關；②表觀分布容積一般較小，接近血漿容積；⑨口服給藥、經皮給藥、眼部或噴霧給 藥生物利用度較低，一般需靜脈注射、肌內注射或皮下注射；④代謝、排泄與內源性同類 分子相似，肝腎代謝和細胞內吞的代謝降解占重要地位，原形藥物排泄量極低；⑤某些生 物技術藥物可能存在靶向性分布特點。

6．生物技術藥物動力學研究中常用的分析方法主要包括：①同位素標記法，該方 法靈敏度高。同位素標記方法包括內標記法和外標記法。②免疫學分析法，免疫分 析方法迅速、靈敏、經濟并適用于批處理。免疫學分析方法包括EIA、ELISA、高靈 敏度ELISA，熒光免疫分析、放射性免疫分析等。③生物檢定分析法，生物檢定分析 法特異性較差，靈敏度不夠高，變異性較大，費時費力，不宜作為藥物動力學研究的 主要方法，通常作為與免疫學方法相互印證以及同位素標記前后活性對比性測定等 的輔助方法。

7．①選擇相關動物；②生物技術藥物的抗原性；③有些藥物具有特異性、靶向性組織 分布；④至少應進行3個濃度的血漿蛋白結合率試驗，每個濃度至少重復試驗3次，以了 解血漿蛋白結合率是否有濃度依賴性；⑤生物技術藥物穩定性、預處理與保存；⑥其他，如多肽蛋白類藥物的非線性吸收，可能存在體循環前代謝降解、代謝物分離分析和活性鑒 定等。

8．手性藥物：在有機化合物分子中，相同結構基團在三維空間排列不同的化合物稱 為立體異構體，立體異構體中的對映體之間互為鏡像關系，在空間上不能重疊，就像人的 左右手一樣，稱為手性化合物，作為藥用的即為手性藥物。

優映體：大多數手性藥物中某單一對映體與受體具有高親和力，生物活性高，通常將 該類對映體稱為優映體。

9．藥物動力學立體選擇性：藥物動力學立體選擇性是指手性藥物對映體在吸收、分 布、代謝和排泄過程中的差異。主要表現在以下幾方面：

(1)吸收方面：①主動轉運或促進擴散吸收是載體媒介轉運機制，由于不同構型的對 映體與細胞膜轉運載體的結合具有立體選擇性，使得對映體間的吸收有差異；②藥物在 胃腸道的吸收速率也對藥物對映體的藥物動力學立體選擇性有影響，有的藥物在胃腸道 中對映體可相互轉化，藥物在胃腸道停留時間越長，轉化程度越大，從而導致體內兩個對 映體的比例受吸收速率的影響；③在吸收過程中藥物代謝酶對于不同對映體的代謝程度 差異也會導致對映體的吸收差異。

(2)分布萬面：①手性藥物對映體與蛋白的結合可能存在立體選擇性，從而影響對 映體的表觀分布容積和總體清除率；對于血漿蛋白結合率越高的藥物，由于立體選擇性 引起蛋白結合率的改變對分布和藥效的影響也就越大。②對映體對組織的親和力可能不 同，導致兩個對映體在同一組織中的分布不同。

(3)代謝方面：①手性藥物的對映體與藥物代謝酶的親和力不同，而導致兩個對映體 在相同條件下被同一酶系統代謝時，代謝的途徑、速度或程度可能出現差異，此為底物立 體選擇性；②在藥物的代謝產物生成過程中形成手性中心，所生成代謝產物的兩種對映 體比例不等，這是代謝產物的立體選擇性。

(4)排泄方面：①腎小管的主動分泌和主動重吸收可能存在立體選擇性，而被動轉運 過程不涉及立體選擇性問題；②藥物膽汁排泄的主動轉運過程會涉及立體選擇性問題。膽管中存在有機酸、有機堿和中性化合物轉運系統，這些轉運系統介導的膽汁排泄過程 往往存在立體選擇性。

10．手性藥物的藥動學立體選擇性主要受以下因素的影響：①藥物動力學方面的立體 選擇性存在種屬差異和種族差異；藥動學立體選擇性還受遺傳多態性的影響，特別是當手 性藥物的代謝涉及CYP2C9、2C19及2D6等同工酶時，這種立體選擇性表覡出較大的個 體差異；②生理、病理狀況可能影響手性藥物的藥動學立體選擇性；③在體內代謝過程中，對映體間可能相互競爭相同的酶催化位點或蛋白結合部位，從而導致相互抑制作用；其他 藥物對手性藥物藥動學立體選擇性也有影響；④不同劑型、不同給藥途徑對手性藥物藥動 學的立體選擇性有影響，這可能與立體選擇性首過效應和門靜脈內立體選擇性血漿蛋白 結合有關。

11．時辰藥動學中主要的影響因素包括食物、藥物劑型、給藥方式如給藥時間和次數、研究對象的相關因素如年齡、性別和病理狀態、不同姿勢或運動狀態、藥物間的相互作用等。

12．例如哮喘患者，在晚間發作較白天重。茶堿類藥物在白天吸收較快，有效濃度維持時間較長，晚間吸收較慢。健康人白天服用400mg后的tmax和Cmax分別為4.6小時和12.4?gml，相同劑量晚上給藥后的tmax和Cmax分別為8.1小時和11.7?gml，根據這一特點，可以采取日低、夜高的給藥劑量，即上午08:00服茶堿緩釋片250mg，20:00服用500mg，可使茶堿在白天和夜間的濃度分別維持在10.4?gml和12.7?gml，并可維持較長時間的有效血藥濃度。

第五篇：群體藥代動力學解讀

發布日期 2007-11-01 欄目 化藥藥物評價>>綜合評價

標題 群體藥代動力學（譯文）

作者 康彩練

部門

正文內容 審評四部七室 康彩練審校

I.前言

本指南是對藥品開發過程中群體藥代動力學的應用制定建議，目的是幫助確定在人群亞組中藥品安全性和療效的差異。它概述了應當用群體藥代動力學解決的科學問題和管理問題。本指南討論了什么時候要進行群體藥代動力學研究和/或分析；討論了如何設計和實施群體藥代動力學研究；討論了如何處理和分析群體藥代動力學數據；討論了可以使用什么樣的模型驗證方法；討論了針對計劃申報給FDA的群體藥代動力學報告，怎樣提供恰當的文件。雖然本行業指南中的內容是針對群體藥代動力學，但是其中討論的原則也同樣適用于群體藥效學研究和群體毒代動力學研究2。

由于對藥品在人群亞組中的安全性和療效的分析是藥品開發和管理中一個發展迅速的領域，所以在整個藥品開發過程中，鼓勵主辦者和FDA審評人員經常溝通。

制藥行業科學家和FDA長期以來一直對群體藥代動力學/藥效學在人群亞組中藥品安全性和療效分析方面的應用感興趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“進行藥品臨床評價時一般要考慮的問題”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs)(FDA 77-3040)）中和在國際協調會議（ICH）指南（包括“E4支持藥品注冊的劑量-效應資料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年醫學”(E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，對這個主題制定了參考標準3。這些指南文件支持使用特殊的數據收集方法和分析方法，例如群體藥代動力學方法（群體PK方法），作為藥品開發中藥代動力學評價的一部分。

1本指南由藥品評審和研究中心（CDER）醫藥政策協調委員會臨床藥理學部群體藥代動力學工作組與食品藥品監督管理局生物制品評審和研究中心（CBER）合作編寫。本指南文件反映了當前FDA對藥品評價中的群體藥代動力學的考慮。它不給任何人也不代表任何人創造或賦予任何權力，也不約束FDA或公眾。如果其他措施滿足適用法令、法規或兩者的要求，那么也可采用其他措施。2正在為藥代動力學模型和藥效學模型單獨編寫指南。

3正在針對兒科藥代動力學研究中一般要考慮的問題編寫行業指南。II.背景

群體藥代動力學是關于個體之間藥物濃度變異來源和相關性的研究，這些個體是指按臨床上相關劑量接受所關注藥物的目標患者人群[2]。患者的某些人口統計學特征、病理生理特征以及治療方面的特征，比如體重、排泄和代謝功能、以及接受其他治療，能夠有規律地改變劑量-濃度關系。例如，主要由腎臟排除的藥物在腎功能衰竭患者中的穩態濃度通常高于它們在接受同樣劑量、腎功能正常患者中的穩態濃度。群體藥代動力學的目的就是找出那些使劑量-濃度關系發生變化的、可測定的病理生理因素，確定劑量-濃度關系變化的程度，從而在這些變化與臨床上有意義的治療指數改變相關的情況下，能夠恰當地調整劑量。

在藥品開發中使用群體PK方法對獲得完整的藥代動力學資料提供了可能，不但能從來自研究受試者的相對稀疏的數據獲取資料，而且還能從相對密集的數據或從稀疏數據和密集數據的組合獲取資料。群體PK方法能夠分析來自各種不均衡設計的數據，也能分析因為不能按常用的藥代動力學分析方式分析而通常被排除的研究數據，比如從兒科患者和老年患者獲取的濃度數據，或在評價劑量或濃度與療效或安全性之間的關系時所獲取的數據。

傳統藥代動力學研究的受試者通常是健康的志愿者或特別挑選的患者，一個組的平均情況（即平均血漿濃度-時間曲線）一直是關注的主要焦點。許多研究將個體之間藥代動力學的變異作為一個需要降到最低的因素進行觀察，通常是通過復雜的研究設計和對照方案，或通過有嚴格限制的入選標準/排除標準，將其降到最低。事實上，這些資料對在臨床應用期間可能會出現的變異至關重要，但是卻被這些限制所掩蓋。而且，傳統藥代動力學研究關注單個變量（例如腎功能）的作法，還使其難以研究變量之間的交互作用。與傳統的藥代動力學評價相反，群體PK方法有以下部分特征或全部特征[3]：

l 在患者中收集相關的藥代動力學資料，這些患者是指那些要用該藥治療的目標人群的代表。l 在藥品開發和評價期間，找出并測定變異。

l 通過確定可影響藥物藥代動力學情況的人口統計因素、病理生理因素、環境因素或與合并用藥相關的因素，解釋變異。

l 定量估計患者人群中無法解釋的變異的大小。

無法解釋的（任何）變異的大小非常重要，因為隨著無法解釋的變異增大，藥品的療效與安全性可能會降低。除個體之間的變異以外，穩態藥物濃度的長期平均值在個體之間的典型變化程度也至關重要。濃度可能會因為無法解釋的每日或每周的動態變化，和/或因為測量濃度時出現的錯誤而不同。對治療藥物監測而言，估計這種變異（受試者自身的殘留變異、各次之間的變異）非常重要。對不一定需要治療藥物監測的合理療法而言，了解濃度、效應及生理之間的關系是設計給藥方案的基礎。

要對某個人群、亞組或個體患者制定最佳給藥方案，就要解決以上所討論的變異問題。對制定最佳給藥方案重要性的認識，已使群體PK方法在新藥開發和管理過程中的應用迅猛增加。最近一項對206份由FDA臨床藥理和生物制劑辦公室在1995和1996財政審評的新藥申請和補充材料的調查顯示，幾乎有1/4（即47份）的申報材料包括群體PK報告和/或群體藥效學報告。由于較早地將群體PK研究和臨床研究綜合在一起，所以群體PK方法為藥品說明書提供了有價值的安全性資料、療效資料和劑量優化資料，在47份申報材料中，有83%做到了這一點。在47份申請的其他17%的申請中，群體PK方法提供了與以往藥代動力學發現一致的結果，雖然沒有導致修改產品說明書[4]。群體藥代動力學有助于藥品的開發過程，應當根據情況考慮進行群體藥代動力學研究。III.群體PK分析

更為正式的群體藥代動力學定義的框架可見于群體分析的群體模型。群體模型規定至少有2層水平。在第一層水平，個體中的藥代動力學觀測結果（比如生物液中各種藥物形式的濃度）被視為來自個體概率模型，其平均值可通過藥代動力學模型（如雙指數模型）得出，可使用個體特異性參數量化，這些個體特異性參數可能根據隨時間變化的協變量值的變化而變化。對個體藥代動力學觀測結果的變異（受試者自身變異），也可使用其他個體特異性藥代動力學參數制作模型。群體模型要使用一些推理方法，其核心是給出發生變異的部分參數或全部參數的估計值，以及給出平均參數的估計值。在第二層水平，個體參數被視為隨機變量，這些變量的概率分布（通常是均數和方差，即個體間變異）被制作為個體特異性協變量的函數模型。這些模型、它們的參數值、以及用來闡述群體藥代動力學模型及其參數值的研究設計和數據分析方法的應用，即是群體藥代動力學的含義。獲得固定效應（均數）估計值和變異估計值的常用方法有2種：兩階段法（two-stage approach）和非線性混合效應模型法（nonlinear mixed-effects modeling approach）。兩階段法包括每個受試者的多個測定指標（數據豐富的情況），對此將在下文中簡要描述。非線性混合效應模型法，可用于全部受試者或部分受試者的大量指標都不能測定的情況之下（數據匱乏的情況），將是本指南關注的核心4。4也可以用其他方法，但不做討論，比如單純平均數據法（naive averaged-data approach），這種方法給出平均群體藥代動力學參數的估計值，但無變異估計值。A.兩階段法

藥代動力學數據分析的傳統方法是兩階段法。這種方法的第一個階段包括使用個體密集的濃度-時間數據（數據豐富的情況），通過非線性回歸，估計藥代動力學參數。在第一個階段得到的個體參數的估計值作為輸入數據，用于第二階段對樣品的描述性摘要統計計算，通常計算的統計量是平均參數的估計值、方差以及個體參數估計值的協方差。在第二個階段可以包括采用經典的統計方法（線性逐步回歸、協方差分析、聚類分析）進行的參數與協變量之間的依賴性分析。在適用的情況下，兩階段法能夠對人群特征產生足夠的估計。參數的平均估計值通常沒有偏倚，但是在所有的現實情況中，都有可能對隨機效應（方差和協方差）估計過高[5-8]。為了改進兩階段法，已提出了求精法（例如全面兩階段法(global two-stage approach)），根據數據的性質和大小，校正隨機效應協方差的偏倚，對個體數據進行微分加權（differential weighting）[8-10]。

由于兩階段法用于新藥開發和評價過程的時間已經超過20年，并且在其他地方已有描述，所以本文件中將不對其進行全面的討論。B.非線性混合效應模型法

如果能夠正確實施，那么患者中的群體PK研究結合合適的數學分析/統計分析，比如使用非線性混合效應模型，即是一種有效的、在某些情況下是首選的大量研究的替代方法。在數據匱乏的情況下，不適合使用傳統的兩階段法，因為對個體參數的估計是推理得出的，在這種情況下難以實現，所以應當使用單階段法（single-stage approach），如非線性混合效應模型法。

在進行藥品評價的背景下，非線性混合效應模型法產生于下述認識：如果要在患者中研究藥代動力學和藥效學，那么實際要考慮的問題就會要求應當在設計不太嚴格、限制較少的情況下收集數據。這種方法以群體研究樣本、而不是以個體為分析單位，來估計參數的分布情況，以及它們與群體以內的協變量的關系。除來自以嚴格的、擴大抽樣設計為特點的傳統藥代動力學研究的傳統藥代動力學數據（數據密集的情況）以外，這種方法還使用個體的藥代動力學觀察性（實驗）數據，這些數據可能是稀疏的、不平衡的、不連續的數據；或者使用這些個體的藥代動力學觀察性（實驗）數據來替代上述傳統藥代動力學數據。按照非線性混合效應模型所作分析[11]能夠對群體特征做出估計，這些特征是那些說明藥代動力學（和/或藥效學）參數群體分布情況的特征[12]。

在混合效應模型背景中，群體特征的收集內容包括群體平均值（來自固定效應參數）及其在群體內的變異（一般情況下方差-協方差值來自隨機效應參數）。因此，用來進行藥代動力學數據群體分析的非線性混合效應模型法，包括對來自整組個體濃度結果的群體參數的直接估計。這維持并說明了每個受試者的特性，即使是在數據稀疏的情況下。對混合效應模型法，將作為群體PK方法進行更詳細的討論，見下文。IV.什么時候使用群體PK方法

在藥品開發過程中，使用群體PK方法有助于增加對藥品攝入方式、患者特征和藥物體內過程之間的定量關系的認識[12]。當希望發現影響藥物特性的因素或希望解釋在目標人群中的變異時，這種方法會有所幫助。非線性混合效應模型法尤其有助于某些適應性研究設計（adaptive study designs），比如劑量-范圍研究（例如被稱為逐漸加量的研究，或效應對照設計）。

受試者之間的動態變異說明在目標人群的某些亞組中可能需要調整給藥方案這個事先預測是合理的情況下，最有可能增大群體模型的價值。可能的情況包括(1)藥品目標人群非常不均一，和(2)靶濃度窗（target concentration window）被認為相對較窄。

群體PK方法可以用來估計臨床藥品開發的1期和2b晚期中效應面模型（response surface model）的群體參數，此時要針對藥品將如何用于隨后的藥品開發階段這個主題收集資料[12]。群體PK方法通過提出能提供更多信息的實驗設計和分析，能夠提高藥品開發的效率和特異性。在1期和2b期的大部分時間（也有可能），患者被廣泛抽樣，此時也許不需要用復雜的數據分析方法。兩階段法可以用來分析數據，標準的回歸方法可以用來制作參數對協變量依賴性模型。或者，也可以將來自1期和2b期個體研究的數據匯總起來，使用非線性混合效應模型法進行分析。

群體PK方法還可用于藥品開發的2a早期和3期，來獲取有關藥品安全性（療效）的資料，以及收集有關藥品在特殊人群中的藥代動力學的資料，比如在老年人中的資料[12-14]。這種方法也可用于上市后監測（4期）研究。在臨床藥品開發的3期和4期開展的研究使其能夠采用完整的群體藥代動力學采樣研究設計（在不同的時間點從幾個受試者采集幾次血樣）（見V部分）。在新藥評價期間、制定管理決策期間以及編寫藥品說明書期間，這種采樣設計能夠提供重要的資料。V.研究的設計與實施

群體PK方法可用來探討生理情況和病理生理情況對結構完善模型參數的影響。在著手進行群體PK研究以前，對模型的定性部分應當有充分的認識。提出群體PK研究時，應當早已了解了某些初步的藥代動力學資料和藥物在人體內的主要排除途徑。預試驗應該建立基礎的藥物藥代動力學模型，因為在群體PK研究期間收集的稀疏數據也許不能提供足夠的資料來區分藥代動力學模型。另外，在進行群體PK研究之前，應當有靈敏的、特異的方法（見IX部分），能夠測定母體藥和所有具有臨床意義的代謝產物。如果能夠正確實施，那么群體PK研究結合合適的數學分析/統計分析，就能夠成為一種有效的、大量研究的替代方法。由于要確定研究設計，所以從一開始就應當明確群體PK研究的目的。設計群體PK研究時，要考慮到實際的設計局限性，比如采樣次數，每個受試者的標本數量，以及受試者例數。從預試驗獲取變異的初步資料使得通過模擬試驗（見下文C部分）預測某些決定性的研究設計和確認能夠提供豐富資料的研究設計成為可能。當受試者例數和/或每個受試者的標本數量方面存在極大的局限性時（比如在兒科患者或老年人中），優化采樣設計就變得格外重要[15]。鼓勵對群體PK研究采用能夠提供豐富資料的設計[15-20]。這樣的設計應當包括足夠的重要亞組患者，以保證能夠正確地進行精確的參數估計，保證能夠檢測出所有亞組差異。A.采樣設計

在進行群體藥代動力學時，有3種主要方法（信息量越來越多）能夠獲取藥代動力學變異資料：(1)單個谷濃度采樣設計（single-trough sampling design）、(2)多個谷濃度采樣設計（multiple-trough sampling design）、以及(3)完整的群體PK采樣設計（full population PK sampling design）。1.單個谷濃度采樣設計

單個谷采樣設計中，只在藥物谷濃度時或接近藥物谷濃度時、在下次給藥前不久從每個患者采集單個血樣[21]，計算患者標本中血漿濃度或血清濃度的頻率分布。假設(1)樣本大、(2)測定誤差和抽樣誤差小、以及(3)給藥方案和采樣時間對所有患者而言都是相同的，那么谷濃度篩查的柱狀圖就能給出相當精確的目標人群谷濃度變異圖。如果不能滿足這3個條件，那么柱狀圖就不能精確地反映出藥代動力學變異，因為數據會包括其他來源的隨機變異，這些變異對所觀測到的離散情況有顯著貢獻[22]。當與治療轉歸和副作用的發生有關時，這些柱狀圖能夠提供有關某個特定藥物最佳濃度范圍的資料。

可以使用簡單的統計方法、比如多元線性回歸，來探討患者特征與谷濃度之間的關系。雖然簡單，但是谷濃度（藥代動力學）篩查能夠提供表觀清除率的資料，但不能提供其他所關注參數（比如表觀分布容積、半減期）的資料。變異的組成（個體之間的變異和殘留變異）不能被區分開來。這種方法能夠定性地確定藥代動力學上相關的協變量和它們在亞組之間的差異。當進行單個谷濃度采樣時，要謹記使患者和醫生遵守采樣方案是有困難的。雖然測定谷濃度之前只要最后2劑給藥遵守了方案就已滿足了這類研究的要求，但是藥物的給藥應當達到穩態。由于可能存在依從性和采樣次數的不確定性，所以這種方法只能適當地用于按間隔不到或等于一個消除半減期給藥的藥物，除非能夠保證給藥的時間安排和劑量水平，象在住院患者研究中那樣[23]。這種研究需要有大量的受試者，因為數據會被干擾。

采用單個谷濃度采樣設計時，不建議測定峰濃度指標，除非藥物是通過靜脈給藥或是某種持續釋放劑型。達到最大濃度的時間取決于所有藥物處置過程的速度，在受試者之間可能不同。因此，對峰濃度的簡單估計易于有較大的不確定性。采集峰濃度標本也能提供對藥物而言很大程度上無關的動態過程變異的資料，這些過程的影響與穩態平均濃度有關，或者與濃度曲線下面積有關。

由于是常用設計，所以在本指南中討論了單個谷濃度采樣設計。但是，考慮到這種設計的局限性，所以除了在確實需要的情況以外，不鼓勵使用這種設計。當進行單個谷濃度采樣時，要謹記上述局限性。2.多個谷濃度采樣設計

在多個谷濃度采樣設計中，在接近穩態谷濃度時，從大部分患者或所有患者都采集2個或更多個血樣。除了與患者特征有關的血濃度以外，現在還可以將個體之間的變異和殘留變異區分開來。由于這種設計要更為詳細地研究患者，所以其需要的受試者較少，能夠更為精確地估計谷濃度與患者特征之間的關系。估計個體之間清除率的變異時，應當采用非線性混合效應模型。要使用藥代動力學模型進行參數估計時，應當進行靈敏度分析[24]，通過固定某個參數，比如吸收速率常數，來估計其他參數，確定對其余參數估計值產生最小影響時的固定參數值。此時許多單個谷濃度篩查設計的缺點也同樣存在。雖然對受試者之間的變異和殘留變異的估計可能有偏倚，也可能沒有偏倚，但它們并不精確，除非研究的患者例數較多。3.完整的群體PK采樣設計

完整的群體PK采樣設計有時被稱為實驗性群體藥代動力學設計（experimental population pharmacokinetic design）或完整的藥代動力學篩查（full pharmacokinetic screen）。采用這種設計時，應當于給藥后在不同時間（一般為1-6個時間點）從受試者采集血樣[7]。這樣做的目的是在切實可行的情況下，獲取在不同時間每個患者的多個藥物濃度，來描述群體PK特征。采用這種方法，可以通過使用非線性混合效應模型法，在研究人群中估計藥物的藥代動力學參數，解釋變異。完整的群體PK采樣設計的目的應當是探討某個藥物的藥代動力學與目標人群（及其亞組）的人口統計學特征和病理生理特征之間的關系，目標人群指的是該藥正被開發的使用人群。B.多次采集個體標本的重要性

個體特異性藥代動力學模型的單次個體藥代動力學觀測結果的變異（即個體自身的變異）在概念上可分解為2個組成部分：(1)由藥代動力學模型在各次之間的變異造成的藥代動力學觀測結果的變異（各次之間的變異），和(2)適用于該次的個體藥代動力學模型的藥代動力學觀測結果的變異（干擾；藥代動力學模型錯誤）。雖然各次之間的變異有些能夠用個體隨時間變化協變量在各次之間的差異來解釋，但是那些無法解釋的變異連同干擾一起卻反映了在預測時不能降低的不確定性，因此會影響藥物濃度。例如，治療指數窄、各次之間的變異大的藥物，會非常難以控制。如果某項群體PK研究僅僅包括來自只做了一次研究的個體的藥代動力學觀測結果，那么從個體之間變異看來，各次之間的變異顯然是錯誤的，而從個體自身變異看來，則不是錯誤的。這樣可能導致對使用反饋機制（比如治療藥物監測或根據觀察到的藥物效應簡單地調整劑量）將個體的治療控制在治療范圍以內的能力產生不恰當的樂觀情緒。它還可能使探討能夠解釋（夸張的不合邏輯的）個體之間變異的個體之間的協變量的工作沒有結果。通過保證在群體PK研究中至少有一個中等規模的受試者子集提供不止一次的數據，來避免上述情況是非常重要的。多次采樣有助于分開估計個體自身變異的組成部分[25, 26]。C.模擬試驗

模擬試驗是一個有用的工具，能夠為提出的研究設計和分析的優點提供令人信服的客觀證據[27]。模擬一項計劃好的研究能夠為評價和理解不同研究設計的結果提供可能有用的工具。研究設計中的缺點會造成收集到信息不豐富的數據。模擬試驗能夠揭示輸入變量和假設對計劃好的群體PK研究結果的影響。模擬試驗使研究設計人員能夠評價所選的設計要素和制定的假設的結果。因此，模擬試驗使藥物計量學工作人員能夠更好地預測群體PK研究的結果，能夠選出最符合研究目的的研究設計[16-19, 24, 28]。模擬試驗方案應當能夠進行反復的模擬試驗，能夠對數據集進行恰當的分析，從而控制抽樣變異對參數估計的影響。也可以模擬其他可選的研究設計，以確定提供信息最豐富的設計。D.研究方案

可能會被考慮的方案有2種——追加方案（add-on protocol）和獨立方案（stand-alone protocol），具體取決于要進行群體PK研究的背景情況。在任何一種方案中，方案都應當包括對群體分析目的的明確說明，應當包括所提出的采樣設計和數據收集方法的詳細內容。應當預先確定要研究的具體的藥代動力學參數。如果群體PK研究是追加于一項臨床試驗（追加研究），就象在大多數情況下能夠想象的那樣，那么PK方案就應當仔細與已有的臨床方案交叉起來，以保證不會影響臨床研究原來的目的。研究者要知道在臨床試驗中包括一項群體PK研究的價值[29]。如果群體PK研究是獨立進行的，那么就應當制定一個全面的方案。下文簡要地討論了按追加方案進行的群體PK研究和按獨立方案進行的群體PK研究。在一項群體PK研究計劃評價來自現有數據的數據和/或來自不止一項研究的數據時，還應當將群體PK研究方案寫成文字。1.按追加方案進行的群體PK研究（Population PK Study as Add-On Protocol）

如果群體PK研究是追加于原來的一項臨床研究，那么就應當明確說明該群體PK研究的目的。這些目的不能影響原來臨床研究的目的。應當明確說明對受試者的采樣標準和數據分析方法（在該群體PK研究方案中進行描述）。應當詳細說明進行群體分析要用的數據，包括要用的患者和亞組及要測定的協變量。應當詳細說明采樣設計，詳細說明所有的亞群分層[30]。在多中心試驗中，從一些中心獲取大量數據、從其他中心獲取稀疏數據也許有用[3]。進行信息豐富的數據分析、避免模型誤設時，可以采用這種數據收集方法，并且應當在方案中詳細說明。實時數據匯總（Real-time data assembly）（見VII.A.部分）使得能夠在臨床試驗結束以前進行群體PK數據分析，使得在新藥申請（NDA）卷宗中包括這些結果成為可能。

備注

讀書的好處

1、行萬里路，讀萬卷書。

2、書山有路勤為徑，學海無涯苦作舟。

3、讀書破萬卷，下筆如有神。

4、我所學到的任何有價值的知識都是由自學中得來的。——達爾文

5、少壯不努力，老大徒悲傷。

6、黑發不知勤學早，白首方悔讀書遲。——顏真卿

7、寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來。

8、讀書要三到：心到、眼到、口到

9、玉不琢、不成器，人不學、不知義。

10、一日無書，百事荒廢。——陳壽

11、書是人類進步的階梯。

12、一日不讀口生，一日不寫手生。

13、我撲在書上，就像饑餓的人撲在面包上。——高爾基

14、書到用時方恨少、事非經過不知難。——陸游

15、讀一本好書，就如同和一個高尚的人在交談——歌德

16、讀一切好書，就是和許多高尚的人談話。——笛卡兒

17、學習永遠不晚。——高爾基

18、少而好學，如日出之陽；壯而好學，如日中之光；志而好學，如炳燭之光。——劉向

19、學而不思則惘，思而不學則殆。——孔子

20、讀書給人以快樂、給人以光彩、給人以才干。——培根