第一篇：伊曲康唑每月沖擊治療1周的藥代動力學和藥效學研究(一)

編者按：伊曲康唑在甲真菌病的治療中的地位和重要性不言而喻，鑒于本文的篇幅，現分期連載。

背景和設計

甲真菌病的口服藥物治療一般采用連續劑量治療法。例如：迄今為止，伊曲康唑治療甲菌病的劑量一直是每日200mg，連服3個月。基于對伊曲康唑的藥代動力學認識上的進展，我們研究了伊曲康唑口服間歇沖擊療法治療甲真菌病的效果和藥代動力學。50例趾甲真菌病患者，主要是紅色毛癬菌感染，隨機分為伊曲康唑3次沖擊治療組(25例)或4次沖擊治療組(25例)，200mg。每日2次，每月連服1周。每個月末對病趾甲的臨床和真菌學情況檢測1次，并測定遠側端指(趾)甲組織中的藥物濃度，直至第6個月。以后每兩個月檢測1次。至1年。

前言

甲真菌病是主要甲病之一，影響病人的生活質量。甲的改變引起不同程度的身體創傷、疼痛，不能做精細動作，還要承受社會上和心理上的壓力。甲真菌病可以是真菌感染播散到皮膚的來源。此外，甲含有致密的甲母細胞，具有生長緩慢的生理特性，為真菌提供一個理想的生活環境，藥物很難達到這個部位發揮作用。這在一定程度上可解釋為什么甲真菌病不能自愈、口服藥物療程長、治療常不徹底、局部治療無效。

迄今為止，治療皮膚真菌病的藥物不多，傳統的方法是口服灰黃霉素和酮康唑。對于甲真菌病的治療，口服抗真菌藥物應能通過甲母質到達甲板，且能慢慢地結合到新長出的甲板中。經過如此系統的治療，長出的甲無真菌存在，但治療時間要長。

值得一提的是，對于任何藥物的治療都應權衡利弊，這就取決于藥物在體內的毒性、其臨床效應和耐受性，以及達到治愈所需療程的長短。由于酮康唑和灰黃霉素療效差，因而通過改進藥物的藥代動力學和藥效學的方法，研制出了新的口服抗真菌藥，如伊曲康唑、氟康唑和特比萘芬。這些藥物縮短了治療周期，提高了安全性和有效性。

伊曲康唑是一種廣譜的三唑類衍生物，具有高度的嗜脂性和嗜角蛋白性，餐時口服吸收好，在組織中分布廣泛。伊曲康唑的主要活性代謝產物是羥基伊曲康唑，它在血漿中的濃度超過伊曲康唑。如果持續每日口服2次伊曲康唑(200rog)，羥基伊曲康唑的血漿濃度要比伊曲康唑的血漿濃度平均高50％。曲線以下范圍前者比后者要高70％，但是代謝產物的半衰期短些(14小時)。而伊曲康唑的半衰期為17～25小時。體外抗真菌活性二者相似。伊曲康唑有廣譜的抗真菌活性，能抗酵母病和多種非皮膚癬菌，治療甲真菌病特別有效。對于90％以上的皮膚癬菌和多數念珠菌患者來說所需最小抑菌濃度是100ng／ml。

關于伊曲康唑在甲組織中的藥代動力學，有人曾做過一些研究。關于藥物達到感染部位的機制，達到足夠治療濃度所需的時間和藥物在感染部位存留的時間等方面，均使我們有了新的概念。藥物在甲組織中的藥代動力學研究資料表明，伊曲康唑無疑可透入甲母質和甲床。最開始，伊曲康唑治療甲真菌病的劑量是每日100mg，直至治愈。每日口服100mg，第1周內伊曲康唑在血漿中的濃度低于90％以上皮膚癬菌和酵母菌所需的最小抑菌濃度(100ng／m1)。治療的后幾周，水平持續上升。對于甲真菌病，長期口服伊曲康唑，每日100mg，平均9個月，可獲得臨床療效。

伊曲康唑每日100mg，治療3個月后，在甲遠端角質中僅能測到治療邊界濃度。停藥后，此濃度能在指甲中維持3個月，在趾甲中則維持6個月，藥物清除的時間不同是由于指甲和趾甲的生長速度不同。相比之下，每日口服200mg，治療3個月后，伊曲康唑在甲遠端組織中的濃度可達到250～1000ng／g ,這個濃度正好在最常見的甲真菌病病原體的有效治療劑量范圍內。基于這些藥代動力學和藥效學研究結果，人們制訂了伊曲康唑治療甲真菌病的標準療程，即每日口服200mg，趾甲真菌病治療12周，指甲真菌病治療6周。多個研究中心采用這種治療方案，趾甲真菌病的治愈率達70％～80％，指甲真菌病的治愈率為80％～90％。

許多資料研究了伊曲康唑的安全性，劑量為100～200mg／日，療程3～12個月。一般說來，多數病人能耐受。劑量為每日100mg，療程超過12個月者，其不良反應的發生率為28％；劑量為每日200mg，療程為3個月者，其不良反應的發生率為19％，而服安慰劑者為15％。最常見的不良反應是胃腸道不適和頭痛。與酮康唑相比，在同等治療劑量情況下，伊曲康唑對微粒體酶的抑制或誘導效應較少。然而，伊曲康唑與其他藥物之間有交叉作用，如利福平、苯妥英(鈉)、息斯敏、特非那廠、西沙比得、咪噠唑喃和三唑喃等。

伊曲康唑沖擊療法治療甲真菌病產生了理想的藥代動力學效應，藥物在角蛋白中持續時間長，較快從血漿中被清除。治療所需劑量和療程取決于伊曲康唑在甲組織中的分布狀況。本研究對伊曲康唑每月沖擊治療后(即每日400mg，每月服藥1周，共3～4個月)，定量測定了伊曲康唑在指(趾)甲中的攝取和清除情況。此外，我們對趾甲中藥代動力學與臨床效果進行了探討性相關分析。

病例、材料和方法

本實驗組包括趾甲真菌病患者50例，均經直接鏡檢和真菌培養證實。其中25例(男12例，女13例)隨機分配在3次沖擊治療組，25例(男12例，女13例)隨機分配在4次沖擊治療組。試驗之前3個月，停用全身抗真菌藥物治療，試驗前2周，停用局部治療。

所有參加試驗的病人均同意參加，并按照歐洲共同體關于實施臨床實驗的官方指南準則進行。試驗前，兩組患者均未接受過伊曲康唑治療。3次沖擊治療組中有1例患者在試驗全過程中，接受了胰島素(短效)皮下注射。

治療方法患者分別接受3次沖擊治療和4次沖擊治療。3次沖擊治療方法是：伊曲康唑200mg，餐時同服，每日2次，每月第1周(即第1周，第5周和第9周)服藥；4次沖擊治療方法是：伊曲康唑200mg，餐時同服，每日2次，每月第1周(即第1周、第5周、第9周和第13周)服藥。

治療后 最后一次沖擊治療后(即第1組的第9周和第2組的第13周)停止藥物治療，從治療開始隨訪病人1年。評價

臨床評價 從治療開始到第6個月，每月進行1次臨床檢查，以后每2個月檢查1次，共1年。試驗開始時，選擇受累最重的趾甲作為靶甲。每次觀察均將甲營養不良、甲板分離和甲下角化過度程度作為評價指標，按4級計分(o=無，1=輕微，2：中度，3=嚴重)。以受累區面積的百分比記錄靶甲甲板的損害，包括甲板的破壞部分和缺損部分。通過計算被感染甲的百分比來評價感染的發展或消退。從第3個月以后，按下列類別進行總體評價：治愈且沒有殘存甲畸形，治愈伴有殘存甲畸形，顯效，好轉，無變化，惡化。臨床治愈是指臨床上治愈，不論甲有無畸形，臨床有效是指治愈和顯效。每次觀察都做真菌學檢查(包括直接鏡檢和培養)。真菌學治愈是指直接鏡檢和培養均為陰性。全程記錄病人出現的不良反應。

兩組病人在治療3個月后，均用五級計分法評價患者對藥物的耐受性(1=很好，2=好，3=較好，4=差，5=不能耐受)。甲組織中的藥代動力學：每個月末，收集每個病人的末端甲組織，分別置于每個病人的指甲和趾甲樣本容量中，用下文描述的方法，提取浸出物，用高壓液相色譜法，每月檢測1次每個病人指(趾)甲中的伊曲康唑濃度。

試劑和規格采用下列商品參照化合物(楊森生命科學部，beerse，比利時)：伊曲康唑r51211及共內用標準劑(r51012)，并采用分光光度測定純的己腈，n―庚烷和甲醇。另一種溶媒是分析純，含有異戌乙醇。用雙蒸餾水配制無機試劑(硫酸、氫氧化鈉、醋胺和氨)。

伊曲康唑及共內用標準劑的原液按等量用，7醇制備(0．1mg／m1)。將伊曲康唑原液的濃度稀釋到0．020mg／l，即為標準液。內用標準劑的原液稀釋到終末濃度為2mg／l和10mg/l。