第一篇：變更研究和補(bǔ)充申請(qǐng)”研討班問題解答(二)

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20090716

咨詢問答>>2009研討班問題與解答

“變更研究和補(bǔ)充申請(qǐng)”研討班問題解答

（二）馬玉楠

審評(píng)四部

今年由藥品審評(píng)中心主辦的關(guān)于“變更研究與補(bǔ)充申請(qǐng)”的研討班共舉辦了三期，在這三期研討班期間，共收到參會(huì)代表提交的問題卡440份，第一期研討班結(jié)束后，每個(gè)主講人結(jié)合審評(píng)實(shí)際工作及反映比較突出的問題進(jìn)行了歸納整理，形成第一期研討班問題解答，在中心電子刊物上發(fā)表，受到業(yè)界的歡迎和好評(píng)。我們延續(xù)了第一期的形式，對(duì)第二、三期收到的問題進(jìn)行了討論、匯總，形成以下書面問題解答，作為補(bǔ)充申請(qǐng)有關(guān)問題書面答疑

（二），供申報(bào)單位在補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)工作中參考： 化藥部分：

1、變更注射劑處方中的輔料，如何對(duì)非注射途徑的輔料進(jìn)行質(zhì)量控制？

【答】首先，注射劑中輔料選用應(yīng)遵循如下原則：（1）符合注射用要求；（2）在滿足制劑質(zhì)量指標(biāo)的前提下，所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；（3）應(yīng)盡可能采用注射劑常用的輔料。

按照“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）”，使用尚未經(jīng)國(guó)家食藥監(jiān)局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)。

（1）使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》，但須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。

（2）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。

以聚山梨酯80為例，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)聚山梨酯80的多為化工企業(yè)，在中國(guó)藥典2005年版二部收載的聚山梨酯80也不是注射用標(biāo)準(zhǔn)。需首先對(duì)聚山梨酯80進(jìn)行精制處理，結(jié)合日本藥典（JP）、歐洲藥典（EP）和英國(guó)藥典（BP）相關(guān)要求制訂（供注射用）內(nèi)控要求，同時(shí)注意以下問題： ①對(duì)聚山梨酯80反應(yīng)物環(huán)氧乙烷及其含有的雜質(zhì)二氧六環(huán)、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量應(yīng)進(jìn)行控制，殘留溶劑檢查增加環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，限度分別為1ppm、10ppm、10ppm、0.25% ；含量測(cè)定油酸限度60.0％以上，其他脂肪酸限度和項(xiàng)目可參考BP。③ 由于聚山梨酯80的顏色和其質(zhì)量關(guān)系密切，顏色過(guò)深可能與所含雜質(zhì)有關(guān)(如不同脂肪酸殘基混入、更高分子量高聚物的產(chǎn)生、降解產(chǎn)物等），需注意對(duì)其顏色進(jìn)行控制（如可參考JP的顏色規(guī)定）。

其他非注射途徑輔料的質(zhì)量控制可參考國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)文的技術(shù)要求。需要說(shuō)明的是，很多輔料組成復(fù)雜，制備工藝與輔料的質(zhì)量控制關(guān)系密切，一些輔料的取代度和/或取代位置還可能影響輔料的作用。此時(shí)，對(duì)輔料進(jìn)行進(jìn)行精制處理尚不能保證其符合注射用要求，需根據(jù)輔料具體情況進(jìn)行必要的研究工作，包括安全性評(píng)價(jià)。

2、對(duì)于注射劑變更包材的同時(shí)變更滅菌工藝條件，但F0值相同，是否為滅菌工藝變更，即應(yīng)在包裝容器變更同時(shí)申請(qǐng)工藝變更？ 【答】滅菌工藝變更包括滅菌設(shè)備變更、滅菌工藝過(guò)程變更和增加生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度。其中滅菌工藝過(guò)程變更包括變更滅菌條件、變更除菌工藝過(guò)程、變更滅菌柜中藥品的裝載量和裝載方式，且變更的裝載量和裝載方式超過(guò)原驗(yàn)證范疇。滅菌工藝條件變更，雖然F0值未變，仍屬于滅菌工藝變更。因滅菌條件不同，可能對(duì)藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響不同，故應(yīng)進(jìn)行工藝條件變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的對(duì)比研究，并進(jìn)行相應(yīng)的滅菌工藝驗(yàn)證。即應(yīng)在包裝容器變更同時(shí)申請(qǐng)工藝變更，并提供相應(yīng)的研究與驗(yàn)證資料。

另外，在歐盟滅菌方法選擇決策樹中明確要求：（1）無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料；（2）使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無(wú)菌生產(chǎn)工藝的理由；（3）因其他因素選擇的包裝容器不能進(jìn)行最終滅菌，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍有責(zé)任不斷尋找可接受的替代容器，使得產(chǎn)品可以在可接受的時(shí)間范圍內(nèi)采用最終滅菌的方法；（4）任何商業(yè)考慮均不能作為不使用具有最高無(wú)菌保證水平的最終滅菌方法的理由。歐盟滅菌方法選擇的原則，供申請(qǐng)人在變更包材時(shí)考慮。

3、小容量注射劑采用“100℃流通蒸氣滅菌30分鐘”是否會(huì)強(qiáng)制性要求改為更高的溫度條件？

【答】根據(jù)“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）”要求，小容量注射劑滅菌工藝選擇原則為：（1）應(yīng)首選終端滅菌工藝；（2）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝；（3）對(duì)于過(guò)濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，對(duì)確實(shí)無(wú)法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無(wú)菌生產(chǎn)工藝。

對(duì)采用“100℃流通蒸氣滅菌30分鐘”的小容量注射劑，應(yīng)按照以上原則進(jìn)行滅菌工藝的變更。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)藥品的熱穩(wěn)定性，選擇滅菌工藝，如果藥品的熱穩(wěn)定性較好，則應(yīng)采用最終滅菌工藝（F0≥8，產(chǎn)品微生物殘存概率＜10-6）；如果藥品的熱穩(wěn)定性較差，經(jīng)充分研究確實(shí)不能采用最終滅菌工藝且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇無(wú)菌生產(chǎn)工藝。同時(shí)應(yīng)按照二○○七年八月十日國(guó)食藥監(jiān)辦[2007]504號(hào)“關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知”的要求，進(jìn)行變更研究和申報(bào)。

4、我公司的一個(gè)緩釋膠囊，生產(chǎn)設(shè)備從包衣鍋?zhàn)兏鼮榱骰玻兏昂笏幬镝尫判袨榈汝P(guān)鍵理化性質(zhì)一致，這屬于II類還是III類變更？是否還需要進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)？

【答】根據(jù)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則，上述變更屬于制備工藝III類變更的范圍。依據(jù)處方工藝變更研究總體思路，該制劑屬于緩釋制劑，III類工藝變更可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性產(chǎn)生比較大的影響，需通過(guò)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)證明變更前后產(chǎn)品的等效性。

此外，包衣鍋工藝制備緩釋微丸工業(yè)化放大生產(chǎn)難度大，如果原工藝無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，無(wú)法得到變更前質(zhì)量穩(wěn)定的樣品時(shí)，建議選擇市售質(zhì)量可靠的產(chǎn)品（如進(jìn)口的緩釋制劑等）作為參比品進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

5、國(guó)內(nèi)藥用輔料質(zhì)量不穩(wěn)定，不同批次質(zhì)量有時(shí)波動(dòng)很大，經(jīng)常導(dǎo)致在生產(chǎn)時(shí)臨時(shí)調(diào)整處方，如外用凝膠制劑使用的卡波姆等。如果申報(bào)變更可能每個(gè)月都會(huì)需要申報(bào)，遇到此種情況應(yīng)如何處理？

【答】這個(gè)問題在實(shí)際工作中比較有代表性。

生產(chǎn)中的確會(huì)遇到因輔料批次間質(zhì)量波動(dòng)大，需要對(duì)處方進(jìn)行調(diào)整的情況。如果每次都申報(bào)處方變更是不具有可操作性的，也會(huì)導(dǎo)致變更申報(bào)數(shù)量的“急劇增加”。因此，建議實(shí)際工作中從以下幾個(gè)方面考慮解決：

首先，在產(chǎn)品的研發(fā)階段就需要加強(qiáng)輔料的質(zhì)量控制研究，對(duì)市售輔料的質(zhì)量和生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行考察，選擇質(zhì)量穩(wěn)定的輔料生產(chǎn)企業(yè)；同時(shí)，可以針對(duì)制劑質(zhì)量控制的需要向輔料生產(chǎn)企業(yè)提出輔料質(zhì)量的內(nèi)控要求（如增加特定檢測(cè)項(xiàng)目、嚴(yán)格某些項(xiàng)目的限度等），從源頭加強(qiáng)輔料的質(zhì)量控制。

在嚴(yán)格控制輔料的來(lái)源和質(zhì)量的情況下，如果研究發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中仍需要對(duì)輔料量進(jìn)行微小調(diào)整時(shí)，可以通過(guò)進(jìn)行翔實(shí)的研究證明輔料在擬定的微小范圍內(nèi)變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、療效和安全性不會(huì)產(chǎn)生影響，并依據(jù)這些研究結(jié)果在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)將處方中該輔料用量限定在研究確定的范圍內(nèi)，以減少上市生產(chǎn)后不必要的處方變更注冊(cè)申請(qǐng)。

6、干混懸劑、栓劑（直腸栓和陰道栓）處方變更前后是否也需要進(jìn)行溶出行為對(duì)比研究？

【答】對(duì)于水溶解性差的原料藥制備的干混懸劑，處方變更前后需要進(jìn)行溶出行為的對(duì)比研究。如果原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未制訂溶出度檢查，可以參照同類產(chǎn)品自行建立溶出度檢查方法，根據(jù)藥物的滲透性情況進(jìn)行一種或多種介質(zhì)的溶出行為對(duì)比研究。

對(duì)于藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中的栓劑，處方變更前后需要進(jìn)行溶出行為的對(duì)比研究。由于栓劑的特殊性，溶出度試驗(yàn)操作有一些特殊性，具體可參考相關(guān)研究文獻(xiàn)方法，如栓劑溶出度檢查方法的研究（天津藥學(xué)，2003年4月，第15卷第2期，p13）。

7、對(duì)于變更申請(qǐng)（包括變更處方、工藝、規(guī)格、包裝材料等）的穩(wěn)定性研究，原標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查的品種，穩(wěn)定性研究中不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查是否可行？

【答】目前已上市產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)的情況一般分為兩種：一是該標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)間較早，當(dāng)時(shí)要求較低，或受當(dāng)時(shí)試驗(yàn)條件的限制，未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)；二是產(chǎn)品經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)在貯藏期間有關(guān)物質(zhì)無(wú)增加。

無(wú)論是哪種情況，目前進(jìn)行上市后產(chǎn)品的變更申請(qǐng)，都有必要進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)考察的研究，對(duì)于產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性而言，有關(guān)物質(zhì)檢查都是其中一個(gè)最主要的指標(biāo)，需進(jìn)行對(duì)比研究。有關(guān)物質(zhì)檢查方法的建立需申報(bào)單位參考有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。至于最終標(biāo)準(zhǔn)中是否設(shè)定有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，需視產(chǎn)品劑型的特點(diǎn)及穩(wěn)定性考察結(jié)果確定。如果需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，可同時(shí)進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)變更申請(qǐng)。

8、對(duì)于一個(gè)產(chǎn)品原批準(zhǔn)劑型有水針和粉針，其中粉針是否還可以增加規(guī)格？

【答】小容量注射劑滅菌工藝選擇原則為：（1）應(yīng)首選最終滅菌工藝；（2）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝。根據(jù)藥物的熱穩(wěn)定性情況，如果屬于熱穩(wěn)定性比較好的藥物，可以采用最終滅菌工藝（F0≥8，產(chǎn)品微生物殘存概率＜10-6）的產(chǎn)品，那么現(xiàn)采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品應(yīng)屬于劑型不合理的品種。目前對(duì)于這種劑型不合理的產(chǎn)品不再批準(zhǔn)相關(guān)的變更申請(qǐng)，故不再批準(zhǔn)增加規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)。

9、本公司產(chǎn)品被批準(zhǔn)的儲(chǔ)存條件為冷處，但國(guó)家后批準(zhǔn)的相同產(chǎn)品及國(guó)外產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件為陰涼處，是否可以直接將本公司產(chǎn)品改為陰涼處保存？

【答】由于不同申報(bào)單位申報(bào)的相同品種可能存在處方、工藝的差異，有可能帶來(lái)產(chǎn)品穩(wěn)定性的差異，所以不進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性研究不可以直接套用其它產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件。

對(duì)于這種由冷處改為陰涼處保存的變更，屬于放寬儲(chǔ)存條件的變更申請(qǐng)，應(yīng)提供變更前后兩種貯藏條件下相同三批樣品的穩(wěn)定性對(duì)比研究資料，以分析藥品穩(wěn)定性的差異，考察指標(biāo)需全面。只有通過(guò)穩(wěn)定性研究證明這種放寬儲(chǔ)存條件的變更不降低藥品的穩(wěn)定性，這種變更申請(qǐng)才能被批準(zhǔn)。

10、變更包裝材料/容器生產(chǎn)廠，屬于幾類變更，需進(jìn)行哪些研究驗(yàn)證工作？

【答】對(duì)于非無(wú)菌制劑/原料藥，變更包材生產(chǎn)廠屬于Ⅰ類變更，一般無(wú)需進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。但是由于目前包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定不夠完善，僅僅通過(guò)檢驗(yàn)說(shuō)明包材符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的要求還不能證明不同廠家包材質(zhì)量的一致性，故仍建議研究者在更換包材生產(chǎn)廠時(shí)，進(jìn)行變更前后包材詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究工作，尤其是需要考察和產(chǎn)品特性密切相關(guān)的指標(biāo)。

對(duì)于無(wú)菌制劑/原料藥，變更包材生產(chǎn)廠屬于Ⅲ類變更，需要進(jìn)行詳細(xì)的研究驗(yàn)證工作。首先要進(jìn)行變更前后包材詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究工作，其次要進(jìn)行新包裝下的密封性考察，再者要進(jìn)行新包裝下的穩(wěn)定性考察，其中需結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)和包裝材料特點(diǎn)考慮必要的相容性研究。

11、變更大容量注射液包材時(shí)，對(duì)于不同規(guī)格的同一產(chǎn)品，如何開展研究，是否需要進(jìn)行所有規(guī)格的考察？

【答】對(duì)于大容量注射劑，變更包材需考慮進(jìn)行的研究工作有：包材和產(chǎn)品的相容性研究、新包裝下的滅菌工藝驗(yàn)證、新包裝下的穩(wěn)定性研究。

對(duì)于相容性考察，可考慮采用其中一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行。

對(duì)于滅菌工藝驗(yàn)證，熱分布試驗(yàn)可采用其中一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行，但是由于濃度不同熱穿透能力會(huì)有差別，熱穿透試驗(yàn)和生物指示劑試驗(yàn)需要采用能反映所有規(guī)格產(chǎn)品特點(diǎn)的極端規(guī)格來(lái)進(jìn)行。

對(duì)于穩(wěn)定性考察，如已知產(chǎn)品不同規(guī)格的穩(wěn)定性基本一致或差異較小，可考慮采用括號(hào)法或矩陣法來(lái)進(jìn)行穩(wěn)定性設(shè)計(jì)。如已知不同規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性差異較大，則需采用各個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

12、關(guān)于原料藥工藝變更后雜質(zhì)研究檢測(cè)方法缺乏針對(duì)性具體指的是什么？假如某藥品在中國(guó)藥典上已有雜質(zhì)檢測(cè)方法，在這個(gè)品種發(fā)生工藝變更后是否可以用中國(guó)藥典的檢測(cè)方法對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行研究？

【答】對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，雜質(zhì)來(lái)源有工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，雜質(zhì)研究需結(jié)合原料藥具體的工藝以及產(chǎn)品的特點(diǎn)開展研究。原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，產(chǎn)品中所含有的雜質(zhì)情況可能會(huì)發(fā)生改變，雜質(zhì)研究就需要根據(jù)變更后所采用的具體工藝展開相應(yīng)的研究工作。雜質(zhì)檢測(cè)方法缺乏針對(duì)性指的就是沒有基于具體的制備工藝對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)研究，如未考察終產(chǎn)品與反應(yīng)過(guò)程中所使用的原材料及其引入的雜質(zhì)、所生成的中間體和副產(chǎn)物的分離度和檢測(cè)靈敏度等。

如果中國(guó)藥典收載有該產(chǎn)品的雜質(zhì)檢測(cè)方法，在不能確認(rèn)在研產(chǎn)品所采用的制備工藝與藥典標(biāo)準(zhǔn)一致時(shí)，不可簡(jiǎn)單的套用藥典標(biāo)準(zhǔn)方法，還需進(jìn)行全面、系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。如研究結(jié)果顯示藥典標(biāo)準(zhǔn)方法適用于在研產(chǎn)品，那么可以采用藥典標(biāo)準(zhǔn)的方法；如研究結(jié)果顯示不適用，則需按照有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則重新建立雜質(zhì)檢測(cè)方法。

13、某原料藥原工藝為小試，無(wú)法進(jìn)行大生產(chǎn)，現(xiàn)工藝變更，質(zhì)量對(duì)比研究采用研究工作基礎(chǔ)較好的上市品作為對(duì)照藥進(jìn)行對(duì)比研究，如仿制藥一樣，是否可以？

【答】變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則中要求對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究的前提是變更前已上市產(chǎn)品的質(zhì)量是可控的，安全性和有效性已得到充分的證明。對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，質(zhì)量對(duì)比研究的重點(diǎn)就是原料藥的物理性質(zhì)和雜質(zhì)情況。

但是，如果原工藝不可行，實(shí)際上變更前產(chǎn)品質(zhì)量可控性難以保證，再選擇與其進(jìn)行比較性研究意義不大。可以考慮選擇質(zhì)量可靠的上市產(chǎn)品（如進(jìn)口原研產(chǎn)品，或國(guó)內(nèi)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品）進(jìn)行對(duì)比研究。但對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，往往難以獲得已上市產(chǎn)品的制備工藝，所以雜質(zhì)研究還需根據(jù)自行的工藝條件進(jìn)行全面的考察研究。要選擇或建立合理的、經(jīng)驗(yàn)證的檢測(cè)方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)情況（雜質(zhì)個(gè)數(shù)、雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。

14、原料藥發(fā)生III類變更后，對(duì)終產(chǎn)品已做全面的結(jié)構(gòu)確證，包括四大光譜等，是否還需與原工藝終產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究？ 【答】在原料藥生產(chǎn)工藝變更的同時(shí)，可能會(huì)影響其結(jié)構(gòu)特征，所以應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行必要的確證。此時(shí)，如果有原工藝的產(chǎn)品作對(duì)比，那么只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，選擇針對(duì)性強(qiáng)的分析方法進(jìn)行確證，如紅外圖譜、氫譜等。但如果對(duì)變更后的產(chǎn)品已進(jìn)行了全面的結(jié)構(gòu)確證分析，可以確證變更后產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征時(shí)，可不再需要與原工藝產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究。中藥部分：

1、“階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)”請(qǐng)問向省局還是藥審中心申報(bào)？以補(bǔ)充申請(qǐng)哪一項(xiàng)進(jìn)行申報(bào)？申報(bào)內(nèi)容包括哪些？

【答】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2008年1月7日《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十八條規(guī)定：新藥的注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人可根據(jù)具體情況申請(qǐng)階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗(yàn)，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)療程的非臨床安全性試驗(yàn)資料。階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)。批準(zhǔn)其進(jìn)行階段性臨床試驗(yàn)的為國(guó)家局，因此其補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)向國(guó)家局進(jìn)行申請(qǐng)；補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4中相關(guān)事項(xiàng)應(yīng)歸為－其他項(xiàng)。申報(bào)內(nèi)容應(yīng)結(jié)合批準(zhǔn)內(nèi)容提供相關(guān)研究資料。

2、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中變更工藝：合煎改單煎，提取時(shí)間延長(zhǎng)，提取之前增加浸泡工藝，這樣的變化屬于幾類變更，應(yīng)提交什么研究資料？如通過(guò)藥效對(duì)比研究，證實(shí)對(duì)有效性無(wú)明顯影響，可否用變更的樣品繼續(xù)臨床研究？

【答】已進(jìn)行到Ⅱ期臨床試驗(yàn)變更工藝，應(yīng)充分考慮其變更的必要性及合理性。如合煎改單煎等變化較大，僅進(jìn)行藥效學(xué)比較顯然不夠，還應(yīng)提供相應(yīng)的藥學(xué)研究資料（包括工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等研究資料），并進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究后，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，待批準(zhǔn)后，再進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

3、中藥清暑制劑，在日服生藥量不變的情況下，減少輔料量（變更前稠膏與輔料比為1：11，變更后干膏與輔料比為1：9），這種輔料與干膏比按中國(guó)藥典制劑通則的要求，會(huì)不會(huì)太高？這種變更會(huì)不會(huì)要求做臨床試驗(yàn)？

【答】象這種制劑，原來(lái)的輔料量較大，減少輔料用量是合理的。但減少多少輔料是合適的，應(yīng)該進(jìn)行研究，與現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件相適應(yīng)。中國(guó)藥典2005年版附錄ⅠC顆粒劑通則所做的規(guī)定是基本能夠達(dá)到的，可以作為參考。如果輔料用量與膏的比例太高，建議對(duì)輔料種類、用量做進(jìn)一步研究。

此種變更屬于變更藥品處方中已有藥用要求的輔料，是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對(duì)藥品的影響程度，制劑的特性等考慮。對(duì)于一般的口服普通固體制劑，減備注

少原來(lái)所用輔料的量可不要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。

4、一中藥口服液產(chǎn)品，原為浸膏水沉48小時(shí)，現(xiàn)改為水沉48小時(shí)，離心過(guò)濾，再加水，調(diào)pH，再水沉24小時(shí)（總水沉?xí)r間為72小時(shí)），應(yīng)屬于哪類變更，是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究？ 【答】此種變更，改變了原來(lái)的工藝路線，改變了藥物的純化方法，可能引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，應(yīng)屬于Ⅲ類變更。根據(jù)《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十三條規(guī)定：如生產(chǎn)工藝的改變會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，……應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)資料及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料。

另外，《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十七條還規(guī)定：處方中含有毒性藥材或無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊(cè)申請(qǐng)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

第二篇：研討班動(dòng)員講話補(bǔ)充資料

研討班動(dòng)員講話補(bǔ)充資料

一、杜書記

1、四個(gè)率先：

一是圍繞推進(jìn)工業(yè)新型化，率先建成轉(zhuǎn)型發(fā)展示范區(qū)。

二是圍繞推進(jìn)農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化，率先建成全國(guó)一流有機(jī)食品生產(chǎn)基地。三是圍繞推進(jìn)市域城鎮(zhèn)化，率先建成全省一流的城鎮(zhèn)群。四是圍繞推進(jìn)城鄉(xiāng)生態(tài)化，率先建成全國(guó)一流的園林生態(tài)城。

2、五個(gè)翻番：到“十二五”末，長(zhǎng)治要實(shí)現(xiàn)五個(gè)翻番，就是GDP達(dá)到1700億翻一番，固定資產(chǎn)投資、財(cái)政收入、城鎮(zhèn)居民收入和農(nóng)民收入分別翻一番，二、袁書記四個(gè)化：

工業(yè)新型化、農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化、市域城鎮(zhèn)化、城鄉(xiāng)生態(tài)化

三、農(nóng)口各業(yè)

畜牧：發(fā)展規(guī)模健康畜牧養(yǎng)殖業(yè)，建設(shè)三大規(guī)模特色養(yǎng)殖區(qū)，即以長(zhǎng)子、屯留等縣為主的優(yōu)質(zhì)蛋雞和生豬養(yǎng)殖區(qū)，以沁源、沁縣等縣為主的肉牛肉羊肉兔養(yǎng)殖區(qū)，以潞城、長(zhǎng)治縣等縣為主的奶牛養(yǎng)殖區(qū)。

農(nóng)經(jīng)：農(nóng)民專業(yè)合作社作為發(fā)展高效生態(tài)農(nóng)業(yè)的主要經(jīng)營(yíng)組織形式，實(shí)施農(nóng)民專業(yè)合作社“351”示范工程，重點(diǎn)建設(shè)市縣鄉(xiāng)三級(jí)示范社。

農(nóng)機(jī)：實(shí)施農(nóng)業(yè)機(jī)械化推進(jìn)工程，加大農(nóng)機(jī)示范基地建設(shè)力度，發(fā)展農(nóng)機(jī)合作社，基本實(shí)現(xiàn)全市機(jī)耕、機(jī)收全覆蓋。

襄屯灌區(qū)：繼續(xù)抓好節(jié)水灌溉續(xù)建配套工程建設(shè)。

氣象水文：健全農(nóng)業(yè)氣象服務(wù)體系和農(nóng)村災(zāi)害防御體系，為建設(shè)高效生態(tài)農(nóng)業(yè)提供全面保障。

第三篇：變更申請(qǐng)

變更申請(qǐng)

XXX國(guó)家稅務(wù)局：

我XXXXXX通過(guò)XXXXXXXX政府采購(gòu)中心從XXXXXXXXX購(gòu)買了一輛一汽大眾新寶來(lái)公務(wù)用車。我單位按正常程序辦理車輛落戶手續(xù)。上繳車輛購(gòu)置稅后，在車輛管理所辦理車時(shí)發(fā)現(xiàn)車輛合格證上發(fā)動(dòng)機(jī)號(hào)碼（XXXXXXXX）與實(shí)車發(fā)動(dòng)機(jī)號(hào)碼（XXXXXX）不符。交警部門不給予辦理落戶手續(xù)。經(jīng)過(guò)與銷售商聯(lián)系后。是由于廠家出現(xiàn)疏漏，誤把車輛合格證上的發(fā)動(dòng)機(jī)號(hào)碼打錯(cuò)。今廠家已更換正確的車輛合格證，現(xiàn)到貴局辦理更換車輛購(gòu)置稅完稅證明（既變更車輛發(fā)動(dòng)機(jī)號(hào)碼）。望貴局給予辦理為謝。

XXXXXXXXXXXXX

XXXX年XX月XX日

第四篇：變更申請(qǐng)

變更申請(qǐng)

本公司車輛“貴AO3W59”因工作需要已過(guò)戶給他人，請(qǐng)貴部把本車停車卡變更為“貴A65C58”特此申請(qǐng)。

感激萬(wàn)分

申請(qǐng)人：夏圖沙發(fā)

2014年12月23日

第五篇：變更申請(qǐng)

變更申請(qǐng)

上海翊迪企業(yè)形象策劃有限公司：

大同市同鐵賓館有限責(zé)任公司加盟錦江之星大同火車站店餐廳，原設(shè)計(jì)有卡座一個(gè)，現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)卡座位置處有落地窗和窗簾，為保證美觀且不影響現(xiàn)的情況下，現(xiàn)申請(qǐng)將卡座變更為餐椅，請(qǐng)餐廳設(shè)計(jì)師給予設(shè)計(jì)變更。

大同市同鐵賓館有限責(zé)任公司 2017年9月21日