第一篇：新版GMP若干問題解答

新版GMP發布 CFDA解答十三大焦點問題

2013年12月31日，國家食品藥品監督管理總局發布了《關于無菌藥品實施<藥品生產質量管理規范>（2010年修訂）有關事宜的公告》。公告的發布標志著新修訂藥品GMP的實施取得了階段性成果。為了使各界全面了解、準確把握新修訂藥品GMP實施的有關情況，現就相關問題解讀如下：

一、2014年1月1日起未通過新修訂藥品GMP認證的無菌藥品生產企業必須停止生產 解讀：根據《藥品管理法》及原衛生部79號令，報請國務院同意，原國家食品藥品監督管理局下發了《關于貫徹實施<藥品生產質量管理規范（2010年修訂）>的通知》（國食藥監安〔2011〕101號）。通知規定2015年底前全部藥品生產企業應達到新修訂藥品GMP要求，其中無菌藥品生產企業應于2013年12月31日前達到新修訂藥品GMP要求。根據實施規劃過渡期的有關要求，2013年12月31日是企業可以執行98版藥品GMP生產無菌藥品的最后期限，2014年1月1日起未通過新修訂藥品GMP認證的無菌藥品生產企業（或生產車間）必須停止生產。

二、無菌藥品生產企業通過新修訂藥品GMP認證的情況如何？

答：我國無菌藥品生產企業共計1319家，截至2013年12月31日，已有870家提出新修訂藥品GMP認證申請，占全部企業總數的66%；其中855家已完成現場檢查。通過檢查并公告的企業有796家，占全部企業數量的60.3%。

三、通過新修訂藥品GMP認證的企業藥品產能和品種能否滿足我國藥品市場供應？ 答：按2012年我國藥品市場需求估算，目前我國已通過的新修訂GMP認證企業的無菌藥品4種主要劑型的總體產能已達160%，完全能夠滿足市場需求。從品種分析，《國家基本藥物目錄》（2012版）收載無菌藥品171個，全部都有已通過認證的企業生產?！秶裔t保藥品目錄》（2013版）及臨床常用藥品分別收載無菌藥品629個和563個，已通過認證的企業分別可以生產其中的621個和556個，均占98.7%。目前尚未覆蓋的個別品種，也已完成了產品儲備?？傮w來看，能夠有效保證藥品市場供應。據近幾年統計，正常情況下每年都會有一些品種（包括各種劑型）出現供應短缺現象，如甲巰咪唑、人凝血因子Ⅷ、蛇毒抗血清等都是由原料、價格、市場等原因造成的，與新修訂藥品GMP的推行并無內在聯系。

四、如何界定停產？停產后企業能否繼續申請認證？此前生產的產品后能否繼續銷售？ 答：為了準確界定停產行為，考慮到部分企業生產的連續性，《公告》中明確，以完成最終包裝為標志來確定停產行為，即對于2013年12月31日前已完成最終包裝，尚未完成檢驗的，可繼續進行檢驗工作，合格后予以放行，允許其繼續上市銷售。疫苗類產品按要求需要進行批簽發，2013年12月31日以前生產并送批簽發的疫苗產品，在批簽發合格后仍可上市銷售。

未通過GMP認證的企業，2013年12月31日前生產的產品可以繼續銷售，也就是說在2014年仍會有2013年12月31日以前生產的產品陸續上市。

對2013年12月31日前，已通過認證現場檢查并進行公示的企業，2014年1月1日后仍可繼續生產，待取得新《藥品GMP證書》后產品方可銷售。

企業停產以后，如完成GMP改造，可以繼續申請認證。對于放棄認證的企業也可以，自主選擇品種技術轉讓、企業兼并重組等方式有序退出。

五、新修訂藥品GMP的實施對于我國醫藥產業產生了怎樣的影響？

答：新修訂藥品GMP充分參照世界衛生組織、歐盟等國際先進標準，對無菌藥品生產的要求有了較大的提升，更重要的是強調全過程質量管理體系的有效運行，強調藥品生產全過程的風險控制，更加有效地保障藥品質量安全。

新修訂藥品GMP的穩步實施，為醫藥產業的優勝劣汰、兼并重組提供了歷史性的機遇。部分規模小、效益差、產品無市場、質量管理水平落后的企業，將逐步被淘汰出局。生產上規模、管理上水平、市場占主導的優勢企業也利用本次機會，調整了品種布局，提升了產業集中度。以大容量注射劑為例，我國排名前5位的生產企業，已占有全國市場近50%的份額。新修訂藥品GMP有效促進了我國制藥工業與國際接軌，加快了我國醫藥產品進入國際市場的步伐。截至2013年底，我國已有160家企業的450個原料藥、103家企業的143個制劑品種通過國外藥品GMP認證檢查。2013年10月9日，成都生物制品研究所的乙型腦炎減毒活疫苗通過世界衛生組織疫苗預認證，首次進入國際采購目錄，具有里程碑意義。

六、2014年1月1日后，未通過認證企業的停產是否會對行業造成沖擊？

答：根據統計，全國制藥五百強企業中涉及注射劑生產的僅有22家未申請新修訂藥品GMP認證。100強中99家已經通過，僅剩的1家也已提交認證申請。

新修訂藥品GMP是技術要求的提升，更是產業發展到新階段市場做出的選擇。不過，我們對于尚在改造暫時停產的企業并沒有關閉認證的大門。只要企業提出認證申請，在堅持高標準、嚴要求的基礎上，將繼續組織認證檢查，通過認證后可以恢復生產。

七、在新修訂藥品GMP的實施過程中是如何保證認證檢查工作質量的？

答：在新修訂藥品GMP整個實施過程中，食品藥品監管部門始終堅持高標準、嚴要求，及時頒布相關附件和認證檢查指南，修訂原有質量手冊及34個程序文件，并新增4個文件，從制度方面進一步完善了藥品GMP認證檢查。

加強檢查人員的業務和紀律培訓，新修訂藥品GMP實施以來，2011年首先培訓了117名檢查組長，然后培訓了163名骨干檢查員，后期對600名檢查員進行了新修訂GMP相關培訓。2012年、2013年采用多種形式陸續對長期從事檢查工作的550名藥品GMP檢查員進行再培訓，包括無菌理論學習與現場操作結合、與世界衛生組織共同舉辦8期疫苗專項培訓、世界衛生組織派專家對我國檢查員的檢查進行觀察檢查和教學檢查等方式，確保了藥品GMP認證檢查員的檢查能力。

藥品檢查質量體系不斷完善。2011年初，原國家食品藥品監管局國家疫苗監管體系通過了世界衛生組織對我國國家疫苗監管的評估。2012年藥品認證管理中心通過ISO9000認證，藥品檢查質量管理體系獲得專家的好評。

明確檢查認證的技術標準和紀律要求。對認證檢查的結果實行公示制度。對認證檢查情況進行跟蹤檢查，及時發現實施過程執行標準和紀律的情況，發現問題及時糾正。

八、下一步總局將采取什么措施監督未通過認證企業確保停產措施到位？ 答：下一步總局要求：

各地要認真落實《公告》要求，凡是未通過認證的血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品生產企業或生產車間，必須自2014年1月1日起停止生產。請各地立即通知未通過藥品GMP認證的企業，一律按《公告》要求停止藥品生產活動。

各地應加強對行政區域內應停產企業或生產車間的監督檢查。各縣（市、區）食品藥品監管局要對應停產企業進行全面梳理并逐一進行現場檢查，確認停產狀態。各?。▍^、市）食品藥品監管局對停產情況和檢查情況進行匯總，于2014年1月10日前報總局藥品化妝品監管司。同時要密切關注停產企業狀況，凡發現未按規定停產的，應按照《藥品管理法》及相關規定依法查處。

各地要對應停產企業的原輔料、包裝材料等進行嚴密監控，采取切實有效的管控措施。特別要加強對停產的麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品和放射性藥品等特殊藥品生產企業的原、輔材料的監督管理，采取嚴控措施，加貼封條，防止流入非法渠道，給社會帶來危害。各地要統一思想，提高認識，切實把《公告》要求落到實處。在執行過程中如發現新的問題，及時報總局藥品化妝品監管司。

九、為什么要實施新修訂藥品GMP？

答：藥品生產質量管理規范（藥品GMP）是國際通行的藥品生產質量管理基本準則，是藥品生產必須遵循的重要技術標準，已成為國際上評價藥品質量保證體系和參與藥品國際貿易的一項基本內容和標準。藥品GMP對藥品生產中原輔料采購和檢驗、生產投料、制劑加工、質量檢驗、倉儲保存及產品出廠放行等生產全過程的條件和方法進行科學、合理、規范的規定和要求，從而確保藥品生產企業可以持續穩定地生產出合格藥品。

我國在1988年開始逐步推行藥品GMP。經過1992年和1998年兩次修訂和依法實施，在2004年7月1日實現了所有藥品均在符合藥品GMP條件下生產的目標。通過實施藥品GMP，我國藥品供應保障水平大幅提升，產品質量不斷提高，取得了良好的社會效益和經濟效益。但是，原有藥品GMP已頒布實施10多年，受當時經濟發展和技術條件所限，其中有些規定過于寬泛，有些制度存在缺失，已經不能適應新形勢下藥品生產管理和質量可控的目標要求，在理念、制度和標準上已經落后于國際上較為先進的藥品GMP標準。為了全面提升我國藥品生產企業質量管理水平，藥品生產更加規范、質量更加可控，借鑒國際先進經驗，必須對我國藥品GMP進行修訂并推動實施。

十、新修訂藥品GMP的特點是什么？

答：此次藥品GMP修訂工作從2005年啟動，本著公開透明、從國情出發、優先提高質量管理和人員素質的原則，在參考世界衛生組織藥品GMP標準基礎上，結合我國醫藥產業實際，并針對我國藥品質量現狀和以往藥品質量事件暴露的問題進行修訂。

新修訂的藥品GMP由正文和附錄組成，更加注重質量管理的細節，篇幅內容由原來的88條增加至313條。新修訂藥品GMP相比原有藥品GMP，標準要求更高，內容更加全面，制度和措施更加具體可操作，基本達到了世界衛生組織藥品GMP標準。

新修訂藥品GMP的主要特點是：一是明確要求企業建立和完善質量管理體系，在組織機構、職責、程序、活動和資源等方面提出了更高的要求，可以保證藥品GMP的有效執行；二是提高了企業從業人員資質要求，明確將企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人列為藥品生產企業的關鍵人員；三是細化操作規程、生產記錄等文件管理規定，增加指導性和可操作性。四是提高了無菌藥品生產環境標準。采用了世界衛生組織最新藥品GMP的空氣凈化A、B、C、D分級標準，并增加了生產環境在線監測要求。同時，按生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區分別對廠房設施的設計提出要求，對設備的設計、安裝、維護及使用等方面也做出具體規定。五是圍繞質量風險管理增設一系列新制度。引入質量風險管理的概念，分別從原輔料采購、生產工藝變更、操作中的偏差處理、發現問題的調查和糾正、上市后藥品質量的監控方面，增加了如供應商審計、變更控制、糾正和預防措施、產品質量回顧分析等新制度和措施，對各個環節可能出現的風險進行管理和控制，主動防范質量事故的發生。

十一、實施新修訂藥品GMP的目標是什么？

答：實施新修訂藥品GMP，一方面可以全面提升藥品生產質量管理水平，從源頭上強化藥品質量管理，確保藥品質量安全；另一方面，可以提高醫藥行業的準入條件，淘汰落后生產力，有利于醫藥產業做大做強，從而推動醫藥產業產業升級結構調整。同時有利于，推動我國藥品生產企業轉型和與國際接軌，加快醫藥產品進入國際主流市場。

十二、新修訂藥品GMP的實施規劃是什么？

答：新修訂藥品GMP發布實施后，原國家食品藥品監督管理局在2011年2月，就制定了詳細的實施規劃。規劃充分考慮了企業升級改造的過渡時間和品種風險因素，確定了分兩個階段實施的計劃。一是注射劑等無菌藥品的生產，要求在2013年12月31日前達到新修訂藥品GMP的要求；二是除無菌藥品外的其他藥品，均應在2015年12月31日前達到新修訂藥品GMP的要求。屆時，未在規定時限達到要求的企業（車間），不得再繼續生產藥品。

十三、實施新修訂藥品GMP的促進措施有哪些？

答：針對實施初期出現的部分地區推進慢，企業等待觀望等狀況，實施進展不平衡的問題較為突出，特別是無菌藥品生產要在2013年底實現預期目標，任務尤為緊迫。因此，食品藥品監管部門與發展改革委、工業和信息化部、原衛生部從藥品技術轉讓、招標采購、藥品價格以及鼓勵兼并重組等方面加大支持力度，鼓勵企業加快新修訂藥品GMP認證，鼓勵藥品生產向優勢企業集中。

2013年2月和10月，食品藥品監管部門為做好新修訂藥品GMP實施過渡期間企業文號轉移等工作，連續下發相關通知，鼓勵企業藥品技術有序流動，推動新修訂藥品GMP順利實施，促進企業資源優化配置。

2013年10月，食品藥品監管部門又發布了新修訂藥品GMP檢查有關事宜的通知，在新舊車間銜接、注冊現場核查與藥品GMP檢查銜接等方面出臺多項制度和措施，保證了新修訂藥品GMP認證工作的順利開展

第二篇：新版GMP問題解答(二)

新版GMP問題解答

（二）來源：安徽省藥監局網站

潔凈區的消毒一直是困擾使用方的難題，采用何種消毒劑比較合適？

答：在選擇一種消毒劑時，首先要了解消毒劑的性質，但同時也應該認識到沒有一種消毒劑是完全理想的。目前大多數企業采用甲醛熏蒸的方式，缺點是對人員的毒性大，殘留量比較難測試。

越來越多的企業采用過氧化氫和過氧乙酸的噴霧方式（VHP），干霧或者蒸汽。滅菌效果可以驗證，殘留量容易測試。

是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干？采用空調加大通風干燥方式是否符合此條？

答：物品應該在清洗后干燥，干燥后再存放。干燥可采用壓縮空氣吹干、烘干、通風等方式，不推薦采取空調加大通風干燥方式，空調加大通風干燥方式耗時長，干燥效果不理想。

清洗完畢的設備應及時干燥，以防止微生物滋生以及水或溶劑、清潔劑對設備的腐蝕、氧化，干燥一般采用烘干、壓縮空氣吹干的方式。通過通風的方式干燥，應考慮干燥的時間較長造成的不良影響。

化驗室的儀器維修后是否要進行重新驗證？如HPLC（高效液相色譜）更換氘燈或電路板、修理進樣器。

答：需要重新確認。

維修、更換關鍵部件需要針對影響部分重新確認。更換氘燈需要校驗；換電路板視其功能而定，如果是主板需要確認；修理進樣器需進行功能測試和校驗。

稱量間是否可放置多個物料？

答：原則是只可以放置一種物料。未開始稱量的物料可以在稱量間外指定區域短暫放置。稱量時應逐個物料分別稱量，稱量完成后應按產品將不同物料集中存放。

持續穩定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期，考察方案應當至少包括以下內容

答：A.每種規格、每個生產批量藥品的考察批次數。

B.相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩定性考察專屬的檢驗方法。C.容器密封系統的描述。

D.檢驗項目，如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應當說明理由。E.檢驗方法依據。

有下列情況之一的，由藥品監督管理部門收回《藥品GMP證書》

答：A.企業（車間）不符合藥品GMP要求的。

B.企業因違反藥品管理法規被責令停產整頓的。

C.其他需要收回的。

標簽和使用說明書應當怎樣管理？

答：標簽和使用說明書均應當嚴格管理

A.專人保管。B.有專柜或專庫存放。C.按照操作規程和需求量發放。只有滿足什么條件才允許制劑產品返工處理？

答：1.不影響產品質量 2.符合相應質量標準 3.對相關風險充分評估后 4.根據預定、經批準的操作規程

培養基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循的要求是什么？

答：A.灌裝數量少于5000支時，不得檢出污染品。

B.灌裝數量在5000至10000支時：

（1）有1支污染，需調查，可考慮重復試驗；（2）有2支污染，需調查后，進行再試驗。C.灌裝數量超過10000支時：

（1）有1支污染，需調查；

（2）有2支污染，需調查后，進行再試驗。

D.發生任何微生物污染時，均應當進行調查偏差批次產品放行前必須完成哪些工作？

答：1）根本原因調查清楚； 2）根據根本原因已經制定了糾正和預防措施； 3）產品質量影響評估已經完成。

規范中沒有提及“消毒劑輪換”，是否說消毒劑可以不輪換？

藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第四十三條規定：“應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況?！?/p>

雖然藥品生產質量管理規范沒有強制規定消毒劑必須輪換使用，但實際上對生產企業提出了更為科學的要求。企業以往通常是按照要求進行消毒劑輪換，而對消毒劑輪換使用對潔凈區消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業對環境監測數據統計分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區內的消毒有效性。

規范要求在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮游菌是否需要在全過程 進行動態監測？

根據藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第十一條規定，應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。

這里強調的是對無菌生產的環境必須進行動態監測來評估微生物狀況，這個動態監測并未要求全過程進行。藥品生產質量管理規范中還規定了“動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響”。企業應對采取的監測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關干預可能會對關鍵區的氣流組織產生影響。所以，在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮游菌不需要進行全程動態監測。

規范規定“取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致”。如何理解“與生產要求一致”，是與物料將被使用的生產環境一致還是與物料本身生產的環境一致？

藥品生產質量管理規范的完整要求為“第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染?！?/p>

藥品生產質量管理規范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風險。從風險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產條件一致不會放大污染和交叉污染的風險，所以取樣區的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將被使用的生產條件是可以接受的。

我們無菌車間要進行廠房改造，因為面積受限，工器具滅菌設備只能安裝 一臺濕熱滅菌柜，無法安裝干熱滅菌柜，是否可以？

干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內表面的熱原（內毒素），僅進行濕熱滅菌只能完成滅菌，而無法進行熱原（內毒素）的去除或降低。降低熱原（內毒素）水平有化學法、稀釋法等多種方法，在無干熱滅菌柜的情況下，可以采取相應的方法和設備設施，并經過驗證或確認，證明該去除熱原（內毒素）方法和設備設施的科學合理。

我公司已對物料的供應商進行審計，是否可直接采用供應商報告作為物料 的放行依據（鑒別項自己做）？

供應商審計并不能代替進廠的物料檢驗和放行。藥品生產企業應按照有關要求、產品的特性和工藝的要求等制定物料的質量標準并檢驗、放行。對入廠的物料進行全項檢驗還是部分檢驗，應基于風險管理的原則，結合物料在產品中的作用、供應商質量等情況進行綜合評估決定。

如果供應商提供的是用于制劑生產的物料，則不可以直接采用供應商的檢驗報告放行。僅當物料的生產企業與使用物料的企業屬于同一集團公司，且運輸過程無被篡改、假冒、替換、變質等質量風險，企業可考慮直接采用物料生產企業的檢驗報告作為放行依據，但鑒別項目必須由接收企業自己完成。

用于原料藥生產的物料，根據藥品生產質量管理規范附錄二原料藥第十五條的規定，生產企業“應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產企業有供應商審計系統時，供應商的檢驗報告可以用來替代其他項目的測試”。同時第十七條規定，企業“應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續批次部分項目的檢驗，但應當定期全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性”。第十六條還規定，“工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉移到本企業另一生產場地的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規定的質量標準，還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應當說明理由并有正式記錄”。

規范要求由經授權的人員按照規定的方法對原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品取樣。這里經授權的人員可以是哪個部門的人？我們目前是質量部門的人員，是否是有授權書并經過培訓上崗資質即可，而不只 是由QA或只是由QC執行取樣？

取樣是質量控制的活動之一，應是質量管理部門的職責。藥品生產質量管理規范規定，質量管理部門的人員有權進入生產區和倉儲區取樣。經授權的取樣人員應當是質量部門人員，可以是QA人員，也可以是QC人員。

取樣的關鍵是最大限度地降低取樣過程中產生的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對取樣操作人員進行較為完整的培訓及考核。無論是QA還是QC人員負責取樣，都要經過上崗前的培訓和考核并獲得企業允許其從事取樣操作的授權。

規范要求培訓記錄應當予以保存，請問保存時限有何規定

藥品生產質量管理規范對培訓記錄的保存時限未作規定，企業可以根據自身實際情況合理規定保存時限。建議長期保存，至少應留存至員工離開企業時其參與生產產品有效期后一年，以保證企業能夠對產品在其生命周期內進行相關調查。

我公司有一條生產線生產多個固體制劑品種。每次生產結束后進行清場，由質量管理部門來最終確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產有關的物料、產品和文件。下次生產開始前，由生產人員對前次清場情況進行確 認。這樣做是否可以？還是必須由質量管理部門進行確認？

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》僅規定了需要在生產結束后進行清場，并在下次生產前對前次清場情況確認，但沒有強制要求必須由質量管理部門進行確認。

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第一百九十四條規定：“每次生產結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產有關的物料、產品和文件。下次生產開始前，應當對前次清場情況進行確認”；第二百零一條規定：“每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內容包括：操作間編號、產品名稱、批號、生產工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應當納入批生產記錄”。

實際工作中，企業由于產品和生產質量管理方式不同而對清場工作的風險劃分等級不同。有些企業賦予質量管理部門對生產后的清場情況監督或復核以及生產前對前次清場情況進行確認的職責，有些企業的這些職責則全部由生產管理部門負責，還有一部分企業將生產前、生產后的清場確認或復核分別交給生產管理部門和質量管理部門。

企業可根據自身產品和生產質量管理方式，確定由哪個部門進行清場情況的確認。但是，無論由哪個部門執行這些職責，企業均應保證清場的效果。

制劑使用的原料有專家建議一般是按照100%投料，如果特殊情況也可適當提高投料量，但不要超過標示量的上限

產品的生產處方應當與注冊申報的相一致。本問題中，微克級的主藥成分在生產中易被活性炭吸附和過濾耗損，從而在生產過程中增加生產處方中的主藥投料量，以這種方式來控制產品的標識量很不科學。企業應針對活性炭和過濾器對該藥品的吸附情形進行研究，也可考慮重新研究生產工藝，但最終必須按法規要求進行相關注冊申報（補充申請）更改藥品生產處方或生產工藝。

對于滅菌降解幅度數大的藥品，說明該藥品的熱穩定性較差，應考慮其降解物質是否會對藥品的安全性產生影響，并進行研究，不可以簡單增加其生產處方的投料量解決產品的含量問題。

總之，企業應在產品前期研究過程中確定大生產的生產處方，如：工藝中是否被吸附，或者是否需要折干折純投料等等。一般來說，在生產處方和工藝不變的情況下，應嚴格按照注冊批準的工藝進行生產，如處方工藝有變化，應按要求進行相應的研究、審批或備案工作。有些企業，為滿足市場需求，生產計劃部門會將小幅提高計劃批量的投料量，來確保成品批量滿足市場需求。例如，計劃生產1萬片，投料時按照1.02萬片的生產處方投料，這是可以的。

我公司僅有一個地址，但生產品種較多，受權人可以轉受權給其他人嗎（長期或短期）？如果是委托生產，受權人可以轉受權給受托方質量人員嗎？

受權人可以轉受權給其他人。但是企業必須對轉受權人進行相應的培訓、考核和確認工作，以確保其知識和能力，并能有效履行產品放行職責。

在委托生產中，委托方質量受權人不可以轉授權給受托方質量人員。產品質量由委托方負責，委托方應當對受托生產或檢驗的全過程進行監督，并確保每批產品都已按照藥品注冊的要求完成生產和檢驗。檢驗人員須經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。是不是藥企的QC只要經過公司內部的崗位培訓并考核合格就能上崗，不再需要經過藥檢或藥品監管部門認可的機構培訓后發證上崗？

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》對檢驗人員提出了要求：質量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有相關專業中專或高中以上學歷，并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。

該規范沒有強制規定企業的檢驗人員需經過藥檢或藥監部門認可的機構培訓后發證上崗，其注重的是培訓的有效性，企業應確保培訓后檢驗人員檢驗的準確性。企業可采取理論培訓、實踐培訓、或者師傅帶徒弟等多種方式，也可以采取委托第三方機構進行培訓的方式對檢驗人員進行培訓，但必須注意，培訓和考核僅僅是確保檢驗結果準確性的手段。

我們生產最終滅菌的大容量注射劑，從配制到滅菌的時限，工藝規程描述為不超過12小時，但實際工作中最多也超不過8小時，那么，12小時的時限是否必須要通過驗證？8小時的時限也是否必須要通過驗證？

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第五十七條規定：應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。

滅菌工藝的有效性不僅與滅菌參數有關，還與待滅菌物品的微生物負荷量有關。建立間隔時間控制標準的目的是為了控制待滅菌產品的微生物負荷量，使滅菌工藝能夠達到相應的效果。

藥液的微生物負荷量會隨著時間的延長而增加。企業根據滅菌工藝能力確定可接受的最大微生物負荷量之后，應根據產品特性和貯存條件考察、建立并控制藥液從配制至滅菌的時間，以控制微生物負荷量在可接受的最大范圍之內。

問題中工藝規程規定的時限應當是經過驗證的。如果最長的12小時時限已經過驗證，根據實際工作情況，在其他條件不變的情形下，將時限縮短至8小時可不再驗證。

原料藥生產所用原料是否也必須每批留樣？其留樣時間如何確定？

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》明確要求制劑生產用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣，并對留樣作出了詳細要求，而對于原料藥則沒有詳細規定，但在第十二條

（七）中明確規定：物料和最終包裝的成品應當有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗。

原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產品出現問題，企業能夠從物料角度查找分析可能產生的原因。因此，企業還是應當根據其對成品質量影響的情形進行分析，從而決定是否留樣、如何留樣并形成操作規程。一般而言，原料藥生產所用的起始物料、對原料藥質量有直接或關鍵影響的那些關鍵物料均應當留樣。

檢驗方法確認和檢驗方法驗證的區別是什么？哪些檢驗方法或在何種情況下，要做“檢驗方法確認”？我公司常年生產成品的檢驗均采用藥典方法，是需要做檢驗方法驗證，還是需要做檢驗方法確認？

藥品生產質量管理規范沒有明確檢驗方法確認和檢驗方法驗證的區別，但無論是方法確認還是驗證，其目的都是為了確保檢驗數據準確、可靠。

一般說來，檢驗方法的驗證是證明所采用的方法適合于相應物料或產品檢驗要求。制定質量標準、采用新的檢驗方法、或已有檢驗方法進行方法學變更之時需要驗證該檢驗方法對該物料或產品的適用性。

檢驗方法的確認是證明通過已驗證的方法進行產品測試的實驗室條件適合于該物料或產品檢驗的過程。經驗證的檢驗方法或藥典等法定標準收載的檢驗方法，在實驗室批準使用該方法前或當實驗人員或實驗儀器發生變化后需要進行檢驗方法的確認，確保該測試條件下與原先的檢驗結果一致。

采取藥典方法，企業在第一次使用時應當進行檢驗方法確認。但如果這個法定檢驗方法已經在實驗室成功實施了較長時間，且實施過程中未發現該檢驗方法不適用，則企業不再需要進行方法的確認。應當注意，并非所有檢驗都需要進行確認，一些通用的檢驗方法如：pH值測定、干燥失重、熾灼殘渣等可根據情況無需確認。

原輔料和內包裝材料的留樣時間不超過有效期嗎？如果產品放行后二年已超過有效期，是不是只需留樣到有效期？

關于物料的留樣，《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》規定：制劑生產用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；除穩定性較差的原輔料外，用于制劑生產的原輔料（不包括生產過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短。

原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產品出現問題，企業能夠從物料角度查找分析可能產生的原因。問題中的留樣如果超出了有效期，由于時間的原因物料性質可能發生了變化，難以達到留樣的目的。此時，留樣的期限可以相應進行調整，即可只留樣到有效期。

有些包裝材料沒有有效期，如何進行操作？有些原輔料也沒有有效期，只

注明復驗期是否可以？

有效期和復驗期的確定均依據穩定性試驗考察數據而制定。原輔料應當按照有效期或復驗期貯存。

對直接接觸藥品的內包裝材料沒有有效期的情形，企業應在供應商審計過程中關注內包材生產商的穩定性考察、留樣數據及其歷史經驗知識，為制定內包材的復驗期提供支持。必要時，可要求內包材生產商對內包材進行相關考察，結合考察數據制定有效期或復驗期。

對于外包材，藥品生產企業關心的往往是包裝的牢固程度，以及顏色、字跡等信息，包材生產商往往沒有更多的技術數據，企業可根據歷史經驗，自行設定相應的有效期或復驗期。

對于沒有有效期的原輔料，企業應根據物料性質、儲存條件、用途、使用的歷史情況來決定該物料的復驗期。原輔料復驗期原則上應該有穩定性數據支持，也可以根據企業對物料的使用歷史經驗和相關知識來確定。

我公司每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，結果表明工藝和產品都很穩定，是否還需要進行產品工藝的再驗證？

產品質量回顧分析是用來確認工藝是否穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準是否適用的。做好產品質量回顧分析，能夠使企業及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。

驗證是證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。工藝驗證是證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第一百四十四條規定：“確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果?！?/p>

驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。產品是否需要進行再驗證，以及再驗證的周期確定為多少，均應當根據產品質量回顧分析情況進行。企業應當對產品質量回顧分析的結果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，由此確定再驗證工作計劃進行的時間?？傊?，無論產品質量回顧分析的結果如何，關鍵的生產工藝和操作規程均應當定期進行再驗證，以確保其能夠達到預期結果。

對于有電子簽名日期的自動打印記錄、圖譜，是否還需要手工簽注姓名和日期？例如HPLC系統，其系統進入、圖譜打印均有權限控制，并經過了確認，該HPLC圖譜還必須手簽名嗎？

如果企業的電子記錄和電子簽名系統均經過了相關驗證，能夠保證電子記錄及電子簽名的合法性和唯一性，并有每次修改的記錄及安全措施。同時，企業將以上這些內容形成了文件化的標準操作規程和相應記錄，可以不需要操作人員再用手工簽注姓名和日期。但是，復核人員進行復核時，仍應進行手工簽名，并簽署日期。

如果企業無法完成以上工作，無法達到電子簽名的控制要求，不能確保電子簽名的安全性和唯一性，則必須要采取手工簽名等相應的措施。

自動打印的記錄紙為光感性材料，過一段時間后打印內容會變淡，甚至消失，此類原始記錄是否可復印后再一同附在批記錄中？

藥品生產企業的記錄應當有一定的保存時限。《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第一百六十二條規定：每批藥品應當有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄。批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。質量標準、工藝規程、操作規程、穩定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。

如果由于記錄形式的原因而導致不易保存，企業應采取相應措施達到保存期限的要求。本問題中打印內容變淡，甚至消失，很多時候是油墨的問題，有機材質的油墨不穩定，其本身易氧化導致字跡發生變化，可以改變使用的油墨進行打印記錄。問題中所提出的“原始記錄復印后再一同附在批記錄中”的方式也是記錄保存的一種有效控制措施。

我公司批準的供應商，印刷包材實樣/稿樣、取樣、有效期，均有獨立的文件或清單，如獨立的經批準供應商清單，獨立的印刷包材實樣、樣稿管理，獨立的取樣管理文件等。這些內容是否還必須在質量標準中體現？

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第一百六十五條規定：

物料的質量標準一般應當包括：

（一）物料的基本信息：

企業統一指定的物料名稱和內部使用的物料代碼；質量標準的依據；經批準的供應商；印刷包裝材料的實樣或樣稿。

（二）取樣、檢驗方法或相關操作規程編號；

（三）定性和定量的限度要求；

（四）貯存條件和注意事項；

（五）有效期或復驗期。

藥品GMP對物料質量標準的內容進行要求是為了確保質量標準的可應用性。如果這些信息均有獨立的文件或清單，形成了相應的書面文件，并經過了批準，則企業可以在相應的質量標準中參引這些文件或清單，而不必再將這些文件或清單的內容重新編寫到質量標準之中。

清潔驗證過程中，如果清潔方法、使用的清潔劑、清潔周期等所有條件均

未改變，還需要做再驗證嗎？

清潔驗證的目的是證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。

確認和驗證不是一次性的行為。關鍵的操作規程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。

如果影響清潔效果的任何因素都沒有發生變化，清潔驗證能夠持續證明清潔效果得到保證，可以不需進行再驗證。但是，隨著生產批次的增加、生產設備的損耗、人員或物料的更替等等的變化，生產條件可能會發生遷移，因此原有的清潔方法是否持續有效需要進行重新確認。

企業應當采取措施定期確認清潔的有效性，確認清潔驗證是否保持了持續的驗證狀態，最大限度地降低污染和交叉污染的風險。

物料平衡計算必須是每道工序嗎？如輸液的流水生產線，在灌裝時，機器讀取的灌裝數并不十分精確，我們可否在生產結束后，即包裝成品后進行本批次產品的最終物料平衡，一批次只計算一次可以嗎？

物料平衡計算考查的就是生產工序的物料平衡。工藝規程應包括生產操作預期的最終產量限度，必要時，還應當說明中間產品的產量限度，以及物料平衡的計算方法和限度。工藝規程還應當包括待包裝產品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。

計算物料平衡的目的是確認每道工序沒有發生混淆、差錯。物料平衡是否合理，能夠反映企業的生產是否正常，如有偏差能及早發現，并及時處理。盡管新修訂GMP沒有強制要求每步工序都應進行物料平衡，但企業應根據自身生產管理情況，確定哪些步驟應當計算物料平衡，以及物料平衡的限度。

以問題中的大輸液為例，如果僅在生產結束后，即包裝成品后進行本批次產品的最終物料平衡，不計算灌裝工序的物料平衡，則很可能無法發現灌裝過程中可能出現的偏差，后續的標簽等包裝材料的物料平衡也難以計算，最終可能無法確保產品質量。對于該問題的情形，企業應當對灌裝機的計數設備進行維修調試并進行確認，使其可以幫助該工序完成物料平衡。

我公司在原輔料進廠接收時未自行編制公司內部的物料批號，仍使用供應商提供的批號，是否允許？

GMP沒有強制要求企業必須自行編制物料批號。企業倉儲區內的原輔料應當有適當的標識，要有指定的物料名稱和企業內部的物料代碼，還要有接收時設定的批號，目的是使物料有唯一性的標識。如果直接采用供應商的批號，可能會存在標識并非唯一，存在不易追溯的風險。

如果企業在原輔料進廠接收時自行編制公司內部的物料批號，仍堅持使用供應商提供的批號，應采取額外的控制措施，確保每一批物料的唯一性，避免混淆。

由于生產車間改造，我公司正在重新進行純化水系統和注射用水系統的驗證。以前純化水系統和注射用水系統的PQ是連續監測21天水質符合要求即可，現是這樣執行是否還可以？

純化水系統和注射用水系統的PQ應當分為3個階段，其中第一階段和第二階段都可以是21天或30天，期間進行密集監控，這主要是考慮系統最初開始運行時的功能情況，確認現有SOP能確保水的質量在一定時間內保持穩定。

如果第一階段和第二階段PQ數據表明水系統運行穩定，一般情況下，第三個階段還應持續進行一年時間，以進一步證明水系統的長期穩定性。

我公司所用說明書是整箱包裝，但每箱內有6個用牛皮紙包裝的小包裝，根據生產部門領料單，我們拆箱發放小的包裝后，倉庫會剩余部分未打開的小包裝，這算是散裝印刷包裝材料，必須用密閉包裝容器進行包裝嗎？ 《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第一百二十四條規定：“印刷包裝材料應當設置專門區域妥善存放，未經批準人員不得進入。切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料應當分別置于密閉容器內儲運，以防混淆”。

藥品GMP的目的是為了降低混淆、差錯的風險，說明書的儲運過程也是如此。從問題描述來看，企業的說明書最小包裝為牛皮紙小包裝，并且發放時是按照該最小包裝進行發放的，如果該最小包裝上清晰的標示出了說明書的規格、批號等相關信息，能夠避免與其他說明書的混淆和差錯，則可以采用非密閉容器進行儲運。如果該最小包裝不能被清晰標示，則應當將其采用密閉容器進行包裝儲運。

（未完，待續）

第三篇：新版GMP第八章 文件(上)重點問題解答

第八章 文件管理（上）

質量管理是一個全面、全方位的管理。全面質量管理要靠完善的組織機構、程序、過程和必要的資源在內的質量管理體系來完成。而質量管理體系最完整的表達形式就是一個組織的文件體系，體現在GMP實施上，那就是GMP文件系統。

GMP文件體系統不僅是藥企運作的文字依據，也是企業提供給外部質量審計或認證的證明。同時，為企業的質量改進提供了原始依據，也為人員培訓及操作評價打下基礎。

通過建立與實施GMP文件系統，實現管理工作由“人治”到“法制”的轉型，確保藥品的生產質量活動“有章可循、照章辦事、可以追蹤”。從而避免混淆，污染和差錯。

GMP文件體系從形式上分為指令性文件與記錄兩大類。前者稱為標準，后者則為實施或執行標準的結果。

指令性文件是標準文件，用以描述完成一項工作的程序。它分為：管理標準、技術標準、工作標準。

管理標準（SMP）：是以“事”為主要對象，包括了管理制度及所有通用性的管理程序，一般不涉及技術性和操作性細節，是非特異性規程。如規章制度（崗位職責），以及廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、生產、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發運與召回、自檢等管理管程。

在GMP管理標準中一定要要明確公司的質量目標和方針，確定組織機構中每個部門/崗位各自的職責權限、工作關系及“交流”方式。以充分體現和發揮不同層次管理者（副總、總監、經理、主管、車間工段長和組長）的“領導作用”，明確處理每一類事物的方針和原則。

管理標準對確保GMP有效實施相當關鍵。如果崗位職責不明確，就會出現對工作相互推諉的現象。如果橫向與縱向的工作關系及“交流”方式不明確，就會導致混亂，各行其事。這就根本談不上“質量管理體系”，所建立的“GMP文件體系”也如同一堆廢紙，中看不中用。

能夠制訂與執行好管理標準，就能做到“方針政策明確，職責清晰”。技術標準（TS）：是以“物”為主要對象，只為某一具體東西（如產品）所用，是特異性規程。如質量標準、產品生產處方和工藝規程、確認與驗證方案及報告等。

就GMP文件系統中的技術標準來講，除了物料與成品等嚴格執行已有相關標準外，還應把重點放在工藝規程與“注冊工藝”一致性上，以及中間產品質量（控制）標準的合理性與“強制性”上。

雖然目前大多國內企業的產品（尤其是中成藥）由于前期研發工作的不嚴謹，導致了按照注冊時的工藝無法生產出合格產品。但生產工藝與注冊工藝必須保證一致是GMP法規要求，因此，企業必須加強產品工藝研究，通過再注冊等合法手段加以解決。

中間產品質量（控制）標準是企業制定的，必須使其科學、可行，既能確保最終成品出廠是符合國家藥品標準，又不增加生產成本（質量標準的過度嚴格，必然增加生產的難度和生產成本）。

能夠制定與執行好技術標準，就可實現“有法可依”。操作標準(SOP)：是以“人”的工作為對象，也叫工作標準。用來從技術性和可行性細節上指導員工如何去完成具體的一件事或進行一項操作。如各種崗位操作規程，各種設備操作、清潔及維護保養操作規程等。

就GMP文件系統中的操作標準來講，重點要確保符合GMP要求、符合工藝與各種技術參數要求、符合實際情況，切實可行。

能制定與執行好操作標準，就為“按章辦事”奠定了堅實的基礎。

在這三類指令性文件（標準）中，管理標準是保證，技術標準是基礎，操作標準是關鍵。

記錄是歷史性文件，用以描述或證明按照指令性文件（標準）完成了什么工作以及完成的情況。它可確保整個企業從管理到操作對GMP的實施都處于“有案可查”的狀態，為發現問題后的原因分析與處理改進、責任追究與獎懲提供了依據。

實施記錄可分為：過程記錄（如崗位操作記錄、批生產記錄、批檢驗記錄、質量管理記錄、工程設備維修記錄及各種臺帳等）、憑證（如標示物料、設備與操作間等狀態的單、證、卡、牌等）或報告（如產品質量回顧分析報告、各種趨勢分析報告、內/外部審計報告，以及各種檢驗報告等）。

雖然由于每家制藥企業的規模、產品、人員素質、設施設備水平各不相同，致使質量管理體系的GMP文件體系也不盡相同。但只要在文件制定方面，能夠達到“一切行為有標準；一切行為有記錄；一切行為有監控；一切行為可追溯”的要求，在文件執行方面，只要所有員工能真正做到“寫你所做、做你所寫、記你所做、糾你所錯、持續改進”，就一定會把GMP管理工作提升到一個新水平。

（一）原則

良好的文件（含記錄）是企業“質量保證系統的基本要素”，同時也是質量管理體系的基本要素，同時也是GMP的基本要素。沒有文件化的GMP—質量保證系統—質量管理體系，就很難保證，也無法證明企業能夠持續生產出質量可靠的藥品。因此，新版GMP第一百五十條對GMP文件的重要性做出了定位，并突出強調了要有“書面質量標準、生產處方和工藝規程、操作規程以及記錄”。同樣，在第十四章附則的 “GMP術語含義”對文件的解釋中，再次加以明確（見第三百一十二條-三十四），旨在突出這些文件的正確制定與嚴格執行對確保所生產的藥品合格具有極其關鍵的影響，務必加以重視。

新版GMP對文件管理的系統性與嚴謹性做出了要求，明確指出企業應建立一個文件管理規程，強調了質量管理部門具有對GMP相關文件“進行審核”的義務和責任（見第一百五十一條）。

建立一個用以指導如何設計、制定、審核、批準和發放文件的指導性文件，對文件管理至關重要。它應能反映出各部門在文件管理中的職責范圍和如何進行跨部門間的合作，以保證文件系統的嚴謹性與唯一性。如果對文件管理工作規定不合理或缺乏規定，那所制定的文件從形式上就很難符合GMP文件管理的要求，在實際的跨部門運行中也難以執行。另外，對質量部門必須審核GMP文件的要求，也是為了保證所制定文件的“合規性”。

新版GMP第一百五十二條為新增條款，強調了GMP相關技術文件（如產品生產處方和工藝規程）的內容應與藥品生產許可及注冊資料保持一致，并提出可對產品質量信息追溯的要求。

為了避免企業內部由于文件的不統一（如已撤銷不用的文件、新舊的文件同時存在于工作現場等）而造成混亂，必須建立一個有關“文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀”的操作規程來進行管理（見第一百五十三條），并有相應的“文件分發、撤銷、復制、銷毀記錄?！边@就需要做到對文件“運作”的流程概念有一個準確的理解。

其中，“起草”即擬定初稿，是文件從無到有的第一步。“修訂”是對已有文件中內容的修正、更新或完善?！皩徍恕笔菍λ鸩莼蛐抻單募脑佟昂藢Α薄Ｒ话惴譃榧夹g性審核與法規符合性審核兩個方面。“批準”是對文件的最終同意發放執行的確認與認可?！疤鎿Q”是對使用的現行文件因破損等原因而進行的更換?！俺蜂N”是文件停止使用而進行的“收回”?！皬椭啤笔菍υ婧灠l文件的復印，以分發給相關執行部門?！氨９堋睂ξ募谋４媾c管理。“銷毀”是為防止混淆而對收回或非現行版文件進行的破壞性處理。而且，文件的“分發、撤銷、復制、銷毀”行為均要有記錄來加以證明。另外在實際執行中，企業還應注意文件批準后在實施前的培訓并記錄。

與98版相比，新版GMP在要求對文件的“起草、修訂、審核、批準”均需適當人員簽名的基礎上，增加了需“注明日期”的要求（見第一百五十四條）。

一般來講，與操作及檢驗有關的文件均要經過驗證。在此特別強調：需經過確認與驗證方可生效實施的文件（如工藝規程、清潔操作規程及設備操作規程等），起草日期不得在確認與驗證方案之后，審核與批準日期不得在確認與驗證報告批準之前，這事關文件真實性問題，日期是不可以隨便寫的。

文件的起草應該由文件使用與執行部門中具有專業知識和經驗的人員來完成。

尤其是操作標準（SOP）的起草，它是工作流程的反映，應當詳細描述到操作可以被實施的程度方可指導執行者的操作，只有那些將來要使用這些SOP的人員才對這個工作流程熟悉，才最有資格去起草SOP。只有如實記錄下按照SOP操作后的結果，才能了解到操作的實際情況。

因此，如工藝規程、質量標準等應該由最熟悉、最專業的研發人員、生產人員和QC人員來起草。例如在驗證方案中, 安裝確認（IQ）主要涉及維護,設備/工程部門最熟悉、最專業，運行確認（OQ）主要涉及操作,生產部門最熟悉、最專業，性能確認（PQ）工藝驗證（PV）主要涉及生產和取樣,生產部門和QC最熟悉、最專業,應當由他們來起草.新版GMP第一百五十一條強調了質量管理部需審核“本規范相關文件”?？梢姡|量管理部門只是充當文件審核或批準者，只需確保文件有人寫，并且得到執行，確保不出現污染、混淆和混批等問題，使人員失誤最低即可。很多企業都會犯這樣的錯誤：SOP、工藝規程、驗證方案報告都由QA起草。

在具體的GMP文件“起草、修訂、審核、批準”實施過程中，一般遵循以下方式辦理：文件的起草與修訂人一般由文件使用部門中既懂專業技術又有豐富實際操作經驗精英來擔任，由他們出具初稿。文件審核人由使用部門的經理、主管副總從專業技術角度進行“技術符合性”審核；質量管理部門QA人員、經理或質量負責人從GMP等法規的角度進行“合規性”審核。文件批準人除按照GMP有明確指定性要求執行外，可按企業自已的規定執行。

文件修訂可分兩種情況：一是因法規標準（如《藥品生產質量管理規范》、《中國藥典》等）變化引發的系統性修訂；二是因相關變更或某個（或某些）文件在執行過程中發現錯誤或不妥之處而引發的修訂。均需由舉證人/部門提出文件變更申請，按變更流程執行。

對于文件的分發、替換/撤銷、復制、保管、銷毀等工作，可按企業的《文件管理操作規程》由質量部指定的文件管理人員與各部門指定的文件分管人員負責辦理。

所有經過批準文件的復制由質量管理部文件管理員按分發部門數量復印，加蓋“受控章”后分發到相關部門。原版簽字文件由質量部歸檔保管。

在撤銷不再執行的文件或用經修訂文件替換原文件時，要同時收回舊版文件，以避免操作現場出現不再執行或過期的文件，收回的文件要及時進行銷毀處理。文件分發后各相關部門應組織相關培訓。

在進行文件的“分發、撤銷、復制、銷毀”時，一定要及時填寫相應的記錄。

新版GMP要求文件要標明“題目、種類、目的以及文件編號和版本號”，并強調了文字內容要“確切、清晰、易懂，不能模棱兩可”（見第一百五十五條）。

其中，文件的“題目”應能清楚交待文件的內容與主題；文件的“種類”用以明確文件的歸屬類別。“目的”用以明示為什么要制定這個文件，這個文件想要解決什么問題或達到什么效果。文件的“編號”用于確保文件具有“唯一性”、不重復，使各部門用于多方面管理的諸多文件系統條理化和系統化。文件的“版本號”用以表明文件的修訂次數。另外，許多企業在文件里寫明該文件的適用“范圍”及 “職責”，即需要哪些人或部門參與，參與者或部門應該承擔何種責任或參與哪些活動。

與98版相比，新版GMP新增了對文件存放的具體的要求，即“分類存放”（見第一百五十六條），以便于在實際工作時隨時查閱。同時，新增了對文件復制質量控制的專門要求（見第一百五十七條），即在原版文件復制時，所復制的文件要絕對無誤，文字清晰可辨。

出于對“文件系統進行維護”的目的，新版GMP提出了要對文件定期進行審核、修訂，以及舊版文件（除留檔備查外），不得出現在工作現場，防止被誤用的要求（見第一百五十八條）。

第四篇：GMP認證藥廠潔凈區環境問題解答

GMP認證之廠房 “制藥廠潔凈室潔凈區環境監測各類問題分享”

1.純化水系統和注射用水系統，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應該用什么方法？

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》要求企業應對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，而沒有強制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多，如紫外線波長、強度、照射時間、水層厚度等，不易控制，可作為消毒的輔助手段。

純化水系統和注射用水的消毒有多重方式，例如：純化水系統可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式，可以延長消毒周期，但其效果十分有限。

企業可以根據自身的設備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式，并對其進行充分的驗證。但一般情況下，不建議純化水系統和注射用水系統僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。

2.潔凈區監控，半球型攝像頭每次清洗清潔不干凈，而且死角清洗不等，非常不衛生環保，請問有什好的清潔方法？

采用潔凈區專用攝像頭。它是專門為藥廠、電子廠、醫院手術室、食品廠等的潔凈區/無菌室/無塵車間開發的專用網絡攝像頭。該攝像頭可以無縫嵌入彩鋼板安裝，純平圓形外表面與彩鋼板平齊，無衛生死角，易清潔易消毒。潔凈區專用攝像頭可對關鍵工序、關鍵崗位進行24小時的定點監控。該攝像頭與維遠泰克OPCMES軟件結合使用可實現潔凈區監測報警事件與視頻片段關聯。潔凈區作為制藥企業的生產場所，對環境、著裝、人員流動等有嚴格的規定和要求。通過單個半球型攝像頭無法全面的監控潔凈室人員的操作，更無法對重要設備的運行狀態、操作過程進行實時定點監控。如何實現潔凈區遠程非現場的重點崗位、關鍵設備的定點實時監控？

要實現潔凈區操作間的多點監控，現有技術條件下，需要增加潔凈室的監控攝像頭的數量。半球型攝像頭安裝于天花板，安裝位置過高，清理不方便，同時存在衛生死角，加大了潔凈室清潔和驗收的工作量。

潔凈區嵌入式專用攝像頭解決了該項難題。潔凈區嵌入式專用攝像頭安裝于潔凈區彩鋼板墻體上，通過嵌入彩鋼板的方式安裝，安裝高度距離天花板約 40-60cm。該攝像頭平面為純平面板，嵌入彩鋼板后，攝像頭平面與彩鋼板平面平齊，在利用墻擦清潔墻面的同時實現了攝像頭的清潔。同時，攝像頭的純平面板零衛生死角，不存在清理不到位的情況。3.藥品生產企業潔凈廠房空氣潔凈度環境參數的監測標準與依據是什么？《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》未明確規定潔凈室的技術標準，例如：換氣次數、溫度、濕度等，那么第三方在對潔凈室進行潔凈度級別檢測確認時應采用何種標準？

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第四十二條規定：“廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和儲存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響”。企業應結合產品和工藝特點確定潔凈區的溫度和濕度范圍。

關于潔凈室技術標準，我國有多個國標均有所涉及，如：《醫藥工業潔凈廠房設計規范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗收規范》（GB 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。

4.規范要求在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮游菌是否需要在全過程進行動態監測？

根據藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第十一條規定，應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。

這里強調的是對無菌生產的環境必須進行動態監測來評估微生物狀況，這個動態監測并未要求全過程進行。藥品生產質量管理規范中還規定了“動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響”。企業應對采取的監測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關干預可能會對關鍵區的氣流組織產生影響。所以，在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮游菌不需要進行全程動態監測。5.原料藥專用生產設備（單一品種）在進行清潔驗證時，是否還需要檢測活性成分的殘留量？按目測殘留無可見物料為標準是否可行？

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第一百四十三條規定：清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。

清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

單一品種原料藥生產過程中專用設備的清潔驗證，從風險的角度看，專用設備上的活性成分殘留對后續生產產品質量影響不大。清潔驗證的重點在于確認是否存在相關雜質（降解產物、反應物）的殘留，該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。

如果為生產單一品種的專用設備，應綜合評估原料藥（或中間體）在相關設備上的性質，是否有高活性的雜質產生、該雜質在本清潔方式下殘留的標準能否達到等。通常情況下，清潔驗證需要通過取樣檢測的方式來證明，不能僅以目測無可見殘留為指標。

目測殘留無可見物料通常作為每次清潔行為之后的檢測標準。

6.規范規定“取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致”。如何理解“與生產要求一致”，是與物料將被使用的生產環境一致還是與物料本身生產的環境一致？

藥品生產質量管理規范的完整要求為“第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染?！?/p>

藥品生產質量管理規范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風險。從風險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產條件一致不會放大污染和交叉污染的風險，所以取樣區的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將被使用的生產條件是可以接受的。

第五篇：新GMP修改解讀

2010年版GMP修改解讀

鄧海根-作為中國GMP資深專家，原無錫華瑞制藥的質量部負責人,從上個世紀80年代無錫華瑞的建廠開始就在推動中國GMP的歷程，他接受了《醫藥經濟報》的專訪。

新版GMP的修訂背景，他對本報記者說，國際上近二三十年內，藥品監管標準一體化的趨勢明顯加速，藥品注冊是藥品質量保證的源頭，1990年歐盟、日本、美國創建ICH人用藥品技術標準國際協調會，這樣，形成了先進工業國的“三駕馬車”來決定國際認可的注冊申報資料的格式和指導原則。

鄧海根認為，我國制藥行業吸納了國際注冊的先進經驗，正在不斷取得進展，至于GMP與注冊，只是藥品生命周期的兩個不同段階，兩者密不可分，順應全球經濟及時代的發展，走國際化的道路，這是必然的選擇。

“世貿組織成員國2001年正式接納中國入世，WHO的標準是國際藥品貿易的?游戲規則，遺憾的是，我國藥品監管的標準低于WHO的要求，企業出口產品需要自行努力，同時符合我國及國際社會認可的標準。”

在鄧海根看來，總體上說，新版GMP標準是行業進一步改革開放的產物，它在落實科學發展觀，在我國藥品科學監管的道路上邁開了一大步。因此，這次GMP的修訂，將具有里程碑意義。

亮點一：強化質量風險管理 《醫藥經濟報》：從征求意見稿來看，新版GMP的最大變化是注重軟件，尤其是對于制藥企業質量管理提出了很多要求，質量受權人寫入了新版GMP，質量受權人在企業生產環節的職責是什么? 鄧海根：在WHO2007版GMP的提法中，藥品放行受權人(Authorizedperson，AP)系指由國家藥品監管機構認可的，負有確保每批藥品已按該國的法律、法規生產、檢驗和批準放行責任的人員。

而歐盟用Qualifiedperson(QP)來表述這一有法定特殊職責和素質要求的人員。QP是歐洲議會及歐洲理事會2001/83/EC號法令的要求，WHO的GMP是建議性的，由各個成員國決定，通過法律程序方能正式采用，WHO提出AP是為了避免不必要的誤解，換言之，WHO的成員有權根據本國的國情，來決定本國的藥品監管模式和法律文件。

美國并無這樣的制度。英國是先有人做此項工作，然后再按歐盟的要求設置這樣的人員。中國實施WHO的要求，也需要由政府制訂相應的法律性文件，試點的用意也可能在此。新版GMP中，質量受權人主要履行產品放行審核的職責，為確保能做好此項工作，質量受權人要了解需放行產品的質量投訴、穩定性考察、召回、產品質量回顧分析等情況，參與質量管理體系中的部分工作。因此，質量受權人在企業中受質量管理負責人的領導，但在小型企業中，質量管理負責人可以兼任質量受權人。

新版GMP之所以規定質量受權人僅履行產品放行審核的職責，原因是期望制藥企業加強對上市藥品的全面審核，對上市藥品的質量最后再把一道關，但無意對企業內部的組織管理架構作重大的改變?！夺t藥經濟報》：風險管理首次寫入我國GMP規范，新版GMP在“質量風險管理”的概念及內容上，要求企業應當建立完善的質量管理體系，對藥品的整個生命周期根據科學知識和經驗進行評估，這對于制藥業的良性影響體現在哪里? 鄧海根：2005年11月9日，人用藥品注冊技術要求國際協調會議(ICH)發布了質量風險管理(ICH-Q9)指南文件，在國際上產生了巨大的影響，認為這個文件將制藥行業的質量管理提升到了一個新的高度。隨著ICH-Q9的發布，FDA和歐盟、WHO都在力推建設藥品質量風險管理系統，藉以促進藥品質量管理體系的優化與完善。

質量風險管理，即根據產品質量的風險，特別是對患者的風險進行科學合理的資源安排，擺脫平均分攤資源的不合理狀態。換言之，ICHQ9及FDA的倡議，基本點是科學管理，是消除無效投資，提高管理水平和增強制藥行業社會效益的重要手段。

今年1月，由北京大學藥物信息與工程研究中心組織翻譯，并由北京大學醫學出版社出版了一本美國專家的專著《藥品注冊批準前檢查》，這本著作是美國藥品監管法規核心理念的概述。在該專著中提到：“FDA基于風險的質量管理，為應用新的和創新方法的企業打開了一扇大門?！?/p>

現在企業正面臨著前所未有的機遇，改進他們的質量管理程序，在提高產品質量和安全保證的同時，降低成本，并縮短產品上市所需的時間。FDA倡議的最終目的是鼓勵企業采用合理的科學原理和風險管理工具，以更好地管理藥品生產中的危害。在成功地采用基于風險的方法以后，企業最終將能取消那些對確保藥品安全性或質量無意義的生產控制。風險管理說到底是科學管理加持續改進，強調的是前瞻性的預防行為以及對問題根本原因的調查和持續改進(CAPA)，從而保證決策的恰當性與有效性，以避免盲目性，獲得“控制損失，創造價值”的雙重效果。

風險管理是衡量企業能否實現管理現代化的要素之一，我國新版GMP適時引入這個現代概念和要求，對企業質量管理具有重大意義。

對制藥企業而言，對藥品實施質量風險管理既是責任也是義務，這關系到企業的經濟和社會效益，更是保證人民生命安全和健康的使命要求。亮點二：規范委托生產/委托檢驗 《醫藥經濟報》：新版GMP新增了對于委托生產的要求，請問這是基于什么樣的考慮?這會對本土制藥企業的委托加工帶來什么影響? 鄧海根：委托生產和委托檢驗是社會最大限度充分利用資源的一種商業模式，在全球經濟一體化的今天，這種商業模式在國際上得到越來越廣泛的應用，也是降低藥品生產成本的一種方式。我國目前盡管也有一些法規的規定，但不夠全面，特別是委托檢驗如何按GMP的要求管理沒有相應的法規規定，考慮到這些實際情況，新版GMP對委托生產和委托檢驗從技術層面上作出了更為全面、細致的規定，這與國際上的相關要求是一致的，它必將進一步規范我國藥品的委托生產和委托檢驗行為，從而確保上市產品的質量。《醫藥經濟報》：現在不少已經通過歐盟cGMP的本土企業在為跨國企業做OEM，新版GMP關于委托加工的條款并未涉及到核心技術保護，請問這是否會對委托方造成不利? 鄧海根：OEM通俗說來，接受委托生產的企業要能原汁原味地生產出首創/品牌產品。委托需要有商務及技術合作協議，現實地說，高科技、高利潤、高要求的產品通常在國內是不會被委托的。新版GMP中有關委托生產和委托檢驗的要求，只解決如何按GMP要求規范進行委托的問題，不涉及知識產權，也不涉及哪些產品的生產或檢驗可以委托這類政策性問題。

亮點三：無菌生產要求大幅提高 《醫藥經濟報》：經過數次修訂的新版GMP雖仍未揭開面紗，但提高管理標準特別是無菌生產方面的要求已經明確，相比98版有很大提高。新版GMP包括廠房的設計理念和無菌管理理念都在發生變化，那么，新版GMP對無菌藥品的要求具體都有哪些提高? 鄧海根：98版修訂標準中，無菌藥品附錄的篇幅約為1500字，新版GMP征求意見稿無菌藥品的附錄為1萬多字，要求確實有質的提高，大體說來有以下方面： 1)潔凈區環境取WHO2007無菌藥品的標準，按ISO14644-1的標準劃分，這與歐盟相一致，雖然WHO并無歐盟及FDA那樣對無菌生產的環境有微粒連續監控的要求，但它在第十條中要求：A級區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。這與歐盟的標準是十分接近的。微生物一般大小在1m左右，控制了產品暴露的環境微粒，也就大大地降低了微生物污染的風險。2)增加了隔離操作技術的要求(第四章)。3)增加了吹灌封技術的要求(第五章)。

增加的這兩章既是國際上的通用要求，也是國內現實的需要，中國有越來越多的企業正采用這類技術，有必要對此作出相關的規定。

4)強化了培養基灌裝的要求，采用了WHO、歐盟及FDA相同的控制要求。5)強化了無菌生產的軋蓋環境保護要求。

6)最終滅菌前，要求對生物負荷，即微生物污染水平進行測試。

7)采納了國際上公認的滅菌標準，流通蒸汽處理不再被視作最終滅菌，而是WHO2010無菌藥品7.4中所提到的彌補除菌過濾法不足的熱處理手段。

8)明確規定了各種滅菌方式(如濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、環氧乙烷滅菌)的相應管理要求。

《醫藥經濟報》：據您所知，中國目前在無菌藥品生產領域，與國際領先水平的差距在哪里?國內制藥企業全行業的無菌改造會不會有難度? 鄧海根：國內無菌藥品與國際的差距主要在人的理念，換言之是人才不足，由此影響設計、硬件改造及管理軟件。國內設備的制造有了相當大的進步，但與國際水平仍有較大差距。由于我國早已在網上公布了GMP征求意見稿，相當一部分無菌藥品生產企業已完成了改造，我個人認為，這對可最終滅菌產品的影響還不是很大。影響大的是全無菌操作的車間/企業，因為國內標準不配套，可能會有誤區，設計不合理，或留的余地過大，以致影響日常運行的成本。在GMP標準變更時，出現這種情況是正常的，相信經過一段時間的實踐，這類問題會逐步得到解決。

實施新版藥品GMP，是藥品監管的一件大事，也是制藥行業的一件大事。十七屆五中全會要求，堅持把經濟結構戰略性調整作為加快轉變經濟發展方式的主攻方向。新版藥品GMP的出臺恰逢其時，這標志著我國藥品生產即將進入更為科學、系統的嶄新時代，新版藥品GMP的實施將有力促進我國制藥行業全面提升質量管理水平和國際競爭力，促進我國醫藥產業結構調整，提高藥品生產集中度，提升藥品質量安全的保障能力，必將對我國整個制藥行業產生長期而深遠的影響。

實施新版藥品GMP的意義，可用新起點、新理念、新高度概括。

為什么說新版藥品GMP是我國制藥行業健康發展的新起點？

改革開放三十多年來，制藥行業得到了巨大的發展，但與發達國家的制藥行業相比，我國的制藥行業至今仍然相對落后。中國是制藥大國，但還不是制藥強國。修訂藥品GMP，不僅有助于我國制藥企業建立起與國際標準接軌的質量管理體系，更好地保證上市藥品的質量，而且有助于我國制藥企業走向國際市場，參與國際競爭，改變我國醫藥行業多、小、散、低的格局，這是我國制藥行業健康發展的嶄新起點。

新版藥品GMP的有效實施，必將對所有的藥品生產企業在質量管理上帶來脫胎換骨式的改變，必將有助于改善中國藥品質量的形象。同時，也必將有力提升我國醫藥產業國際競爭力，充分發揮出我國制藥行業的生產優勢，順應國際上制藥產業發展趨勢，抓住發展機遇，讓更多質優價廉的中國藥品出口到更多國家和地區，最終為我國制藥行業由仿制轉為創新奠定基礎。

新版藥品GMP的新理念新在哪里？

新版藥品GMP適時引入了當代國際上質量管理的新理念。如質量風險管理、質量管理體系等新理念，將引導我國制藥企業實施藥品GMP必須以科學和風險管理為基礎，這對國內制藥行業而言，是理念上的全新突破。

以質量風險管理為例，藥品生產過程中存在的污染、交叉污染、混淆和差錯并不是簡單地按照產品的質量標準進行檢驗所能發現的，因此，新版藥品GMP引入了歐、美等發達國家和地區推行的質量風險管理的理念，并在諸多條款中要求企業進行風險評估或采取有效措施降低藥品生產過程中的各類風險，以最大限度地保證上市藥品的質量，徹底摒棄了“質量是檢驗出來的”、“藥品檢驗合格即可放行”的陳舊、落后觀念。

以質量管理體系為例，新版藥品GMP明確要求制藥企業應當建立全面的、系統的、嚴密的質量管理體系并必須配置足夠的資源，確保質量管理體系有效運行，同時還強調了包括法人、企業負責人在內的高層管理人員的質量職責，這使得制藥企業的質量管理更為全面、深入，這既是對“質量管理或實施藥品GMP僅僅是質量部門或質量管理人員職責”的錯誤觀念的極大否定，更是對“企業是藥品質量第一責任人”的具體落實，體現了制度化管理的現代企業管理理念。

為何說新版藥品GMP體現出新高度？

新版藥品GMP對我國藥品生產過程中的質量管理提出了更高的要求。

新版藥品GMP修訂過程中，參照了WHO以及歐盟、美國等國際組織、國家和地區藥品GMP的標準，除了吸納質量管理體系、質量風險管理等新理念外，還借鑒了國際上在廠房設備管理、生產管理、供應商管理、文件管理、質量受權人、委托生產和委托檢驗、變更控制、偏差管理、整改和預防措施（CAPA）、持續穩定性考察、產品質量回顧分析、藥品模擬召回等方面的先進管理和實踐經驗，引入了先進的質量管理方法，這都有助于制藥企業及時發現質量風險或產品質量缺陷，持續改進，不斷提高產品質量。

實施新版藥品GMP，對我國制藥行業健康發展將起到重要的推動作用。記者：業內期待已久的新修訂的《藥品生產質量管理規范》（簡稱新版藥品GMP）已正式頒布了。您認為頒布、實施新版藥品GMP的意義是什么？

孫咸澤：黨中央和國務院一向高度重視食品藥品質量安全。中央經濟工作會議提出，食品藥品質量安全事關人民群眾生命、事關社會穩定、事關國家聲譽，要高度重視并切實抓好食品藥品質量安全；建立最嚴格的食品藥品安全標準。而目前我國藥品生產環節深層次問題尚未從根本上得到解決，藥品生產和產品質量等因素引發的突發不良事件的風險依然存在。建立最嚴格的質量安全標準和法規制度，是深化食品藥品安全整治的基礎性、戰略性工程。修訂藥品GMP工作與我國人民的用藥安全息息相關，與國家的聲譽息息相關。

藥品GMP是國際通行的藥品生產和質量管理必須遵循的基本準則，而我國現行的藥品GMP已施行達10年之久，無論在標準內容上，還是在生產質量管理理念上均與國際先進的藥品GMP存在著一定的差距。特別是近年來，國際上藥品GMP還在不斷發展，WHO對其藥品GMP進行了修訂，提高了技術標準；美國藥品GMP在現場檢查中又引入了風險管理理念；歐盟不斷豐富其條款內容。與國際先進的藥品GMP相比，我國現行藥品GMP在條款內容上過于原則，指導性和可操作性不強；偏重于對生產硬件的要求，軟件管理方面的規定不夠全面、具體，缺乏完整的質量管理體系要求等，需要與時俱進，以適應國際藥品GMP發展趨勢。

目前我國化學原料藥和藥品制劑生產企業有4700多家，在總體上呈現出多、小、散、低的格局，生產集中度低，自主創新能力不足的問題依然存在。修訂我國藥品GMP、提高藥品GMP實施水平，一方面有利于促進企業優勝劣汰、兼并重組、做大作強，進一步調整企業布局，凈化醫藥市場，防止惡性競爭，同時也是保障人民用藥安全有效的需要；另一方面也有利于與藥品GMP的國際標準接軌，加快我國藥品生產獲得國際認可、藥品進入國際主流市場步伐。

記者：實際上，新版藥品GMP修訂工作從2006年就開始啟動了。歷經這么長時間的修改，我們著重在哪些方面進行了調整、補充、完善？新版GMP的主要特點是什么？

孫咸澤：在新版藥品GMP修訂過程中，我們注重借鑒和吸收世界發達國家和地區的先進經驗，并充分考慮中國國情，堅持從實際出發，總結借鑒與適度前瞻相結合，體現質量風險管理和藥品生產全程管理的理念。概括起來，體現在以下幾個方面：

第一，強化了管理方面的要求。

一是提高了對人員的要求。

“機構與人員”一章明確將質量受權人與企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人一并列為藥品生產企業的關鍵人員，并從學歷、技術職稱、工作經驗等方面提高了對關鍵人員的資質要求。比如，對生產管理負責人和質量管理負責人的學歷要求由現行的大專以上提高到本科以上，規定需要具備的相關管理經驗并明確了關鍵人員的職責。

二是明確要求企業建立藥品質量管理體系。

質量管理體系是為實現質量管理目標、有效開展質量管理活動而建立的，是由組織機構、職責、程序、活動和資源等構成的完整系統。新版藥品GMP在“總則”中增加了對企業建立質量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執行。

三是細化了對操作規程、生產記錄等文件管理的要求。

為規范文件體系的管理，增加指導性和可操作性，新版藥品GMP分門別類對主要文件（如質量標準、生產工藝規程、批生產和批包裝記錄等）的編寫、復制以及發放提出了具體要求。

第二，提高了部分硬件要求。

一是調整了無菌制劑生產環境的潔凈度要求。

1998年修訂的藥品GMP，在無菌藥品生產環境潔凈度標準方面與WHO標準（1992年修訂）存在一定的差距，藥品生產環境的無菌要求無法得到有效保障。為確保無菌藥品的質量安全，新版藥品GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級標準，對無菌藥品生產的潔凈度級別提出了具體要求；增加了在線監測的要求，特別對生產環境中的懸浮微粒的靜態、動態監測，對生產環境中的微生物和表面微生物的監測都做出了詳細的規定。

二是增加了對設備設施的要求。

對廠房設施分生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區分別提出設計和布局的要求，對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態標識、校準等幾個方面也都做出具體規定。這樣無論是新建企業設計廠房還是現有企業改造車間，都應當考慮廠房布局的合理性和設備設施的匹配性。

第三，圍繞質量風險管理增設了一系列新制度。

質量風險管理是美國FDA和歐盟都在推動和實施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質量風險管理的概念，并相應增加了一系列新制度，如：供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS）調查、糾正和預防措施（CAPA）、持續穩定性考察計劃、產品質量回顧分析等。這些制度分別從原輔料采購、生產工藝變更、操作中的偏差處理、發現問題的調查和糾正、上市后藥品質量的持續監控等方面，對各個環節可能出現的風險進行管理和控制，促使生產企業建立相應的制度，及時發現影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發生。

第四，強調了與藥品注冊和藥品召回等其他監管環節的有效銜接。

藥品的生產質量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現。新版藥品GMP在多個章節中都強調了生產要求與注冊審批要求的一致性。如：企業必須按注冊批準的處方和工藝進行生產，按注冊批準的質量標準和檢驗方法進行檢驗，采用注冊批準的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質量標準，其來源也必須與注冊批準一致，只有符合注冊批準各項要求的藥品才可放行銷售等。

新版藥品GMP還注重了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規定企業應當召回存在安全隱患的已上市藥品，同時細化了召回的管理規定，要求企業建立產品召回系統，指定專人負責執行召回及協調相關工作，制定書面的召回處理操作規程等。

新版藥品GMP包括基本要求和附錄，目前已完成了無菌藥品附錄等5個附錄的制定/修訂工作，并將于近期發布，以后還將陸續制定和發布相關附錄。

記者：您能詳細介紹一下質量受權人有關情況嗎？

孫咸澤：質量受權人來自于歐盟的管理經驗，是企業內部負責質量監督、產品放行的專業人員，獨立行使職責，不受企業負責人和其他人員干預。新修訂的藥品GMP首次提出質量受權人概念，并將質量受權人納入藥品生產企業的關鍵人員。

國家食品藥品監管局自2009年開始推動藥品生產企業實施質量受權人制度，先后在血液制品、疫苗、基本藥物生產企業全面實施。新版藥品GMP將該制度予以明確，意味著所有藥品生產企業均應實施質量受權人制度。由于在實踐中存在著企業主管質量的副總、質量受權人、質量管理部門負責人的設置和職責如何劃分的不同意見，考慮到質量受權人制度與企業質量管理體系的協調關系，故新版藥品GMP對質量受權人只明確其管理生產質量的獨立地位以及相關的職責，其他具體要求將另行研究確定并以配套文件的形式另行發布。