第一篇：布賴頓協(xié)作組_滿足對標準化AEFI病例定義的需要

《國外醫(yī)學》預(yù)防、診斷、治療用生物制品分冊 2003年 第26卷 第4期

布賴頓協(xié)作組：滿足對標準化AEFI病例定義的需要

摘要：臨床試驗和監(jiān)測系統(tǒng)資料的可比性對進一步促進免疫接種安全性的發(fā)展甚為必要。資料可比性要求有標準化免疫接種后不良反應(yīng)(AEFI)病例定義和病例確定、記錄和資料報告準則。由發(fā)達國家和發(fā)展中國家的專家志愿者組成的國際協(xié)作工作組，進行系統(tǒng)的文獻復(fù)習以提出50～100個AEFI定義。由免疫接種安全性相關(guān)組織組成的咨詢組，并通過萬維網(wǎng)(www)和其他方式發(fā)布，供全球免費使用。文獻回顧結(jié)果表明，資料的收集和報告差異很大，故應(yīng)制訂供臨床試驗和監(jiān)測系統(tǒng)使用的標準化病例定義和準則。由于安全性測定方法的不同導(dǎo)致科學信息大量丟失。為此，建立了必要的國際網(wǎng)絡(luò)，目前該網(wǎng)絡(luò)由300名來自病人保健、公共衛(wèi)生、科學、制藥、管理和專業(yè)機構(gòu)人員組成，以制訂和評價標準化AEFI病例定義和準則。評估研究、全球?qū)嵤⒄谶M行的定義制訂和日益擴大的網(wǎng)絡(luò)對協(xié)作成功至關(guān)重要。

關(guān)鍵詞：免疫接種 安全性 AEFI 標準化 病例定義

任何醫(yī)學干預(yù)(包括疫苗)在廣泛使用前應(yīng)證明安全有效。然而，干預(yù)的安全性很少達到 100%。因此，須根據(jù)具體情況權(quán)衡利弊后作出是否接種的決定。對預(yù)防性公共衛(wèi)生干預(yù),如免疫接種，考慮的內(nèi)容則應(yīng)包括目標疾病的發(fā)病率和嚴重程度，以及真正可感覺到的免疫接種后不良反應(yīng)(AEFI)。

然而，有兩個重要因素要求疫苗比大多數(shù)其它醫(yī)學干預(yù)更安全。首先，疫苗一般使用于健康人，通常為嬰幼兒。因此，對疫苗風險的耐受性比對使用于病人和成人的藥物風險的耐受性低。第二，免疫接種往往普遍施行，有時甚至在大批人群中接種。隨著成熟的免疫規(guī)劃的實施，疫苗效果好，覆蓋率高，目標疾病已接近消除，由于感染疾病者越來越少，而所有的人可能都已接受免疫，故對安全的擔擾更為突出。為使疫苗的效益—風險比最優(yōu)化，并在個體和社會水平對免疫接種作出循證決策，有關(guān)免疫安全性的確切的科學資料是必要的。

評價疫苗的有效性比較簡單，例如，可通過比較受種者和未受種者中目標疾病的發(fā)病率來計算。而疫苗安全性不能直接測定，只能通過不良反應(yīng)的缺如或罕見來間接推測。這些反應(yīng)可因疫苗而異，也包括目前未知的不良反應(yīng)。

由于某些AEFI罕見，故對其檢測和確定需較大樣本。已發(fā)表的大多數(shù)疫苗試驗主要評價疫苗效果和常見不良反應(yīng)。然而，針對此目標的合適標本量明顯小于為評價疫苗安全性提供足夠統(tǒng)計學功效所需的樣本量。

在大多數(shù)批準前試驗中，接種某種疫苗人數(shù)少于5000～10000人。如按此樣本量，對發(fā)生率低于6/萬的不良反應(yīng)，研究功效太低,不能發(fā)現(xiàn)接種組和未接種組之間的顯著差異。需查明的重要反應(yīng)的發(fā)生率可能更低(如腸套疊發(fā)生率為1/萬)。因此，安全性評估需選擇較大樣本的試驗，并最大限度地積累和比較各項試驗的安全性資料。使用標準化病例定義、評價技術(shù)以及接種后觀察時間，可使AEFI的資料可比性更強。

除1991年W HO推薦的少數(shù)病例定義和用于藥物警戒(如WHOART和MedDRA)的術(shù)語詞典外，還缺乏標準化的、廣泛傳播的、全球接受和實施的AEFI病例定義。美國公共衛(wèi)生署百日咳疫苗接種后低張力低應(yīng)答性發(fā)作(HHE)研討會的報告是迄今發(fā)表的唯一的AEFI病例定義的框架性文獻。盡管對AEFI病例定義的標準化作了一些努力，但是大多數(shù)研究仍使用特定的定義，從而降低了進行結(jié)合分析或比較分析的能力。

以AEFI“發(fā)熱”為例，說明病例定義的分歧、評價方法和截止點的不同。Bonhoeffer等復(fù)習了10項已表達的大規(guī)模前瞻性滅活疫苗和減毒活疫苗試驗結(jié)果。在這些麻疹—腮腺炎—風疹(MMR)和百日咳疫苗試驗中，由于報告的發(fā)熱截止點、體溫測量途徑和隨訪時間不同，不能比較不同研究的發(fā)熱率。

在最近的百日咳疫苗試驗中，應(yīng)用的AEFI“HHE”的病例定義和/或病例描述也不同。不同試驗的病例定義是否實際描述相同的臨床實體，尚有爭論。此外，定義亦可有不同的敏感性和特異性，使這些前瞻性研究結(jié)果難

以比較。病例定義的不一致性，給HHE被動監(jiān)測資料的評價帶來相同的問題。

定義的類似變化也存在于其他AEFI(如局部反應(yīng)、持續(xù)性哭叫和驚厥等)中。而且,復(fù)習了三項接種輪狀病毒疫苗后出現(xiàn)不良反應(yīng)的研究中所用的腸套疊的病例定義，發(fā)現(xiàn)其定義也有很大差別。這三項研究是回顧性的，每項研究使用的資料來源不同。與前瞻性研究相比，使用標準化病例定義來收集被動監(jiān)測系統(tǒng)和回顧性調(diào)查的資料更為困難。然而，使用標準化病例定義來分析這些資料將大大增加結(jié)果的可比性。

最近管理當局要求增加研究的樣本含量和加強被動監(jiān)測系統(tǒng)，以增加收集疫苗獲準使用前后安全性資料的數(shù)量。然而，評價方法和AEFI病例定義的不同仍限制了有意義的比較分析或薈萃分析，因而喪失了一個重要的促進免疫接種安全性科學研究的機會。布賴頓協(xié)作組的建立滿足了這個需要，也為提高免疫接種安全性的國際協(xié)作提供了一個重要平臺。布賴頓協(xié)作組

布賴頓協(xié)作組是一個獨立的國際志愿者協(xié)作機構(gòu)，旨在促進有關(guān)人用疫苗安全性的優(yōu)質(zhì)信息的產(chǎn)生、評價和傳播。其首要任務(wù)是AEFI病例定義的協(xié)調(diào)和標準化。協(xié)作組旨在提出清楚易懂的方法學，而對工作結(jié)果不求任何經(jīng)濟利益。

1999年在英國布賴頓舉行的一次國際疫苗會議上首先提出協(xié)作組這個概念。2000年秋天，布賴頓協(xié)作組正式成立。協(xié)作組包括有關(guān)疫苗安全、公共衛(wèi)生、疫苗生產(chǎn)和管理機構(gòu)對處理疫苗安全性信息質(zhì)量問題感興趣的研究人員和專家。在歐盟，這項工作正在歐洲改進疫苗安全性監(jiān)測(EU SAFEVAC)研究規(guī)劃中進行。

布賴頓協(xié)作組旨在對每種重要的AEFI提出單個病例定義，定義由三級格式組成，可用于全球所有免疫接種安全性目的和具有不同資料水平的環(huán)境。準備制訂50～100個標準化局部和全身性AEFI病例定義，供全球的疫苗獲準前后試驗和銷售后監(jiān)測使用。

使用定義的目標人群是疫苗研究者或衛(wèi)生官員，以及需獲得、解釋、提供和報告有關(guān)免疫接種安全性信息并對免疫接種作出臨床決定的衛(wèi)生保健人員。制訂AEFI病例定義的組織和過程

對每種有待下定義的AEFI,組成包含5～20名來自發(fā)達國家和發(fā)展中國家的具有不同科學背景的專家組成的工作組。工作組首先通過系統(tǒng)文獻和現(xiàn)有的未發(fā)表的定義的檢索來獲得信息。基于可獲得的證據(jù)，以及每月電話會議和電子郵件討論期間所形成的一致意見，提出定義草案。隨后，由該領(lǐng)域?qū)＜液陀嘘P(guān)疫苗安全性問題的組織代表組成的咨詢組審查定義草案，提出修改意見，使定義具有廣泛的適用性和效用。在咨詢組審查并經(jīng)工作組修改后，定義最終定稿，付諸傳播和實施。根據(jù)疫苗試驗的進一步評價以及對現(xiàn)有監(jiān)測系統(tǒng)資料的分析，定期修改定義。首先要下定義的AEFI是發(fā)熱、局部反應(yīng)、腸套疊、嚴重哭叫、癲癇、HEE、過敏反應(yīng)、皮疹、衰弱、感覺異常、嬰兒猝死綜合征、肌痛和特發(fā)性血小板減少。今后將根據(jù)公眾和/或科學的重要性或緊急情況，給其他AEFI下定義。

布賴頓協(xié)作組將與時俱進，擴大成為與免疫接種安全性相關(guān)的個人和組織的全球性網(wǎng)絡(luò)。協(xié)作者可作為志愿者參加工作組，也可作為組織參加咨詢組。制訂標準化AEFI病例定義的經(jīng)驗積累和協(xié)作組內(nèi)外知識共享，可為衛(wèi)生官員、疫苗供應(yīng)者和受種者決策提供優(yōu)質(zhì)資料。

協(xié)作組歡迎疫苗安全性問題專家參加該網(wǎng)絡(luò)。有關(guān)布賴頓協(xié)作組詳情, 可瀏覽http://brightoncollaboration.org。

(周祖木編譯 史久華校)

參考文獻1 2BonhoefferJ etal.Vaccine,2002;21(324):298-302 ZanardiLR et al.Pediatrics, 2001;107:E97 Jacobson RM et al.Vaccine, 2001;19:2428-2433