第一篇：苯磺酸左旋氨氯地平片對主要研究結果的總結和評價

對主要研究結果的總結和評價

一、品種的基本情況

1、藥品名稱

通用名：苯磺酸左旋氨氯地平片

英文名：Levamlodipine Besylate Tablets 漢語拼音：Benhuangsuan Zuoxuan Aulüdipingpian

2、成份

本品主要成份及其化學名稱為：苯磺酸左旋氨氯地平，（S）-（-）-乙基5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氫-6-甲基-3-5-吡啶二羧酸酯苯磺酸。

結構式：

ClHH3CO2CCO2CH2CH3SO3HH3CNHCH2OCH2CH2NH2

分子式：C20H25N2O5Cl · C6H6O3S 分子量：567.05

3、藥理作用及作用機制

苯磺酸左旋氨氯地平屬于長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑主要是通過阻滯細胞膜慢鈣通道，阻止鈣離子跨膜流入細胞。在平滑肌，鈣通道阻滯劑使細胞內鈣離子濃度降低，妨礙鈣離子與調鈣素結合，使調鈣素復合物生成降低，激活肌球蛋白輕鏈的能力降低，肌動蛋白與肌球蛋白的相互作用弱，故使血管平滑肌松弛達到降壓目的。而苯磺酸左旋氨氯地平為目前作用時間最長的鈣通道劑，對血管的選擇性更強，與其他鈣通道阻滯劑不同的是，苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分異構體。它是氨氯地平去掉了無生物活性的右旋體，而右旋體只能帶來副作用，因此真正發揮降壓作用的是氨氯地平的 左旋體即左旋氨氯地平，在體內藥效是右旋體的1000倍，是消旋體的2倍，其2.5mg相當于5mg氨氯地平，是同類藥物中半衰期最長、生物利用度最高的降壓藥。（1）本品為鈣內流阻滯劑（亦即鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），阻滯心肌和血管平滑肌細胞外鈣離子經細胞膜的鈣離子通道（慢通道）進入細胞。（2）本品直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用。（3）本品緩解心絞痛的作用機制尚未完全確定，但通過以下作用減輕心肌缺血：a）擴張外周小動脈，使外周阻力（后負荷）降低，從而使心肌的耗能和氧需求減少；b）擴張正常和缺血區的冠狀動脈及冠狀小動脈，使冠狀動脈痙攣（變異型心絞痛）病人心肌供氧增加。（4）本品在肝中代謝時間長，與其他所有鈣拮抗劑相同，在肝功能受損時使用本品應十分小心。

4、制劑的劑型、規格

我公司申報的制劑劑型為：苯磺酸左旋氨氯地平片，規格為：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平計）兩個規格。

5、適應癥、用法用量及主要不良反應概述 適應癥：高血壓病和心絞痛。

用法用量：（1）治療高血壓和心絞痛的初始劑量為2.5mg，一日1次；根據患者的臨床反應，可將劑量增加，最大可增至5mg，一日1次。（2）本品與噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑合用時不需調劑量。

不良反應：患者對本品能很好地耐受。（1）較少見的副反應是頭痛、水腫、疲勞、失眠、惡心、腹痛、面紅、心悸和頭暈；（2）極少見的副反應為瘙癢、皮疹、呼吸困難、無力、肌肉痙攣和消化不良；（3）與其他鈣拮抗劑相似，極少有心肌梗塞和胸痛的不良反應報道，而且這些不良反應不能與病人本身的基礎疾病明確區分；（4）尚未發現與本品有關的實驗室檢查參數異常。

6、申報的分類及依據

苯磺酸氨氯地平是吉林省天風制藥有限公司首先采用拆分技術所獲得的上市產品。目前上市的劑型是片劑，國內共有8家具有生產批準文號。苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平片均已有國家標準。

我公司申報的苯磺酸左旋氨氯地平片，收載于國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS-（X-019）-2002Z。依據《藥品注冊管理辦法》，該藥注冊分類為化 2 學藥品注冊分類之第6項，已有國家藥品標準的制劑，因此按此分類注冊要求申報。

7、其他

本品同時申報2.5mg和5mg二個規格，此二種規格處方工藝完全一致，只是片重同比例增加，體外溶出度溶出曲線試驗證實此二種規格溶出行為一致，故我們申報減免2.5mg規格的生物等效性試驗，只做5mg規格的生物等效性試驗。

二、藥學主要研究結果及評價

1、工藝及處方研究（詳見資料8）

1.1劑型及規格確定：苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分異構體。它是氨氯地平去掉了無生物活性的右旋體，而右旋體只能帶來副作用，因此真正發揮降壓作用的是氨氯地平的左旋體即左旋氨氯地平。目前上市的劑型是片劑，規格為：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平計）兩個規格。苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平片均已有國家標準。根據已上市苯磺酸左旋氨氯地平片的劑型和規格確定本品的劑型為片劑，規格為：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平計）兩個規格。

1.2、處方 1.1 2.5mg規格。

苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5）2.5g 淀粉 49g 微晶纖維素 35g 硫酸鈣 10g 2%羥丙甲纖維素溶液 適量 外加輔料 羧甲淀粉鈉 1.5g 硬脂酸鎂 1g 制成1000片

1.2 5mg規格。

苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5）5.0g 淀粉 98g 微晶纖維素 70g

硫酸鈣 20g 2%羥丙甲纖維素溶液 適量 外加輔料 羧甲淀粉鈉 3g 硬脂酸鎂 2g 制成1000片

1.3、生產工藝

1.3.1、原輔料預處理：苯磺酸左旋氨氯地平粉碎并過100目篩網、其余輔料過80目篩。

1.3.2、稱取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣以等量遞加法混合均勻。

1.3.3、2%羥丙甲纖維素溶液的制備：稱取羥丙甲纖維素1g，加入約20g沸騰的純化水，迅速攪拌成糊狀，隨后一次性加入室溫下的純化水至50g，并快速攪拌，使其呈均勻的半透明狀，放至室溫后使用。

1.3.4、稱取2%羥丙甲纖維素溶液加入混勻后的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣中，用槽型混合機攪拌8分鐘制軟材。

1.3.5、使用搖擺顆粒機以18目篩網制顆粒。1.3.6、顆粒置入熱風循環烘箱中50℃烘干6小時。

1.3.7、將烘干的顆粒，用搖擺顆粒機以16目篩網整粒，加入外加輔料羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂，混合15分鐘。

1.3.8、顆粒檢驗后，使用淺凹沖頭壓片。1.3.9、半成品檢驗合格后，鋁塑包裝。1.4、處方研究

1.4.1主藥理化性質 本品為白色或類白色粉末；味微苦,有引濕性。本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中微溶。為了便于和其他輔料混合均勻，防止原料大顆粒結晶影響溶出速度及均勻度，故將原料粉碎過100目篩,輔料粉碎過80目篩。

1.4.2 處方中各組份作用

名稱 作用

苯磺酸左旋氨氯地平主藥

淀粉 稀釋劑

微晶纖維素 稀釋劑

硫酸鈣 稀釋劑 2%羥丙甲纖維素溶液 粘合劑

羧甲基淀粉鈉

崩解劑

硬脂酸鎂

潤滑劑

1.4.3篩選過程 由于主藥含量較小，在混合制粒過程中，容易造成主藥含量均勻度不符合規定，故在混合生產過程中應采用等量遞加混合法混合，在處方篩選過程中，我們擬對崩解劑、稀釋劑及潤滑劑的用量進行考察以選擇合適的用量，確保片劑的質量符合有關規定。以顆粒的流動性，苯磺酸左旋氨氯地平片的可壓性、脆碎度、外觀、崩解時限為主要質量指標，進行了處方中崩解劑、稀釋劑及潤滑劑用量的選擇。根據結果確定了初步處方及工藝，并對試制的樣品進行了與上市產品的溶出曲線對比試驗，經試驗可知本品與已市樣品的溶出行為基本一致；對工藝過程中制粒前細粉與壓片后的有關物質作了考察，結果表明整個工藝過程對有關物質基本無影響。對試制的樣品作了影響因素試驗，試驗結果表明試制樣品經10天影響因素試驗，各考察指標與0月相比較，無明顯變化。這說明我們擬定的苯磺酸左旋氨氯地平片的處方工藝適合本品的要求，主藥與輔料的相容性良好，生產樣品基本穩定。

1.4.4.放大試驗及工藝驗證

我們依擬定的工藝處方對本品由小試手工濕法制粒，放大至三批中試規模的濕法制粒生產（8Kg/批），并對其生產過程進行了驗證，結果驗證結果均符合相關要求，樣品按其各項指標檢驗均符合注冊標準的相關規定（驗證資料附后，對樣品的質量檢驗詳見資料10）。

1.4.5.結論

經處方及工藝研究結果表明，本品所確定的處方工藝合理，工藝過程易于生產要求，生產環節易于控制,產品的質量可得以有效保證。

2、質量研究資料（詳見資料10）

參照國家食品藥品監督管理局國家藥品標準新藥轉正標準第28冊148頁，標準編號：WS1-(X-020)-2002Z。按照《中國藥典》二部2005版要求我們對本品的有關物質、溶出度、異構體及含量測定均進行了方法學驗證。委托××省藥品 5 檢驗所對本品微生物檢測方法學驗證。經驗證方法均可以對本品有效檢測。

2.1有關物質：在原標準有關物質測定項下樣品溶液的濃度為25μg/ml,其0.05%的峰面積太小不能有效檢出,擬提高濃度至250μg/ml,此時0.05%的峰面積能有效檢出,故確定樣品溶液的濃度為250μg/ml。進行了空白輔料干擾試驗、氧化破壞、高溫破壞、酸破壞、堿破壞、光照破壞及最低檢出限測定。

結論：原標準項下的色譜條件能對本品有關物質有效檢出，進樣濃度應擴大10倍。

2.2溶出度：我們分別以水、鹽酸溶液（0.9→1000）和磷酸鹽緩沖液（pH6.8）為溶出介質，按WS1-(X-020)-2002Z標準項下溶出度檢查方法，對本品在不同溶出介質中溶出度的進行考察。結果三種溶出介質溶出行為是相似的。我們參照已有的國家標準，仍選擇鹽酸溶液（0.9→1000）作為本品的溶出介質。

由于本公司同時申報了兩個規格，原標準溶出度項下僅適應2.5mg/片規格的測定。所以我們修改為“取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用溶出介質定量稀釋制成每1ml含左旋氨氯地平12.5μg的溶液，作為供試品溶液。”進樣濃度不變，可同時適應兩個規格溶出度測定。并進行了空白輔料干擾試驗、濾膜吸附試驗、線性關系試驗、精密度、溶液穩定性試驗、回收率試驗及溶出均一性試驗和溶出重現性試驗。

結論:由測定方法的方法學驗證結果，及樣品的溶出均一性和重現性試驗結果可知，本品溶出度測定方法切實可行，樣品在30分鐘取樣時已基本溶出完全。

2.3光學異構體：參照國家食品藥品監督管理局國家藥品標準新藥轉正標準第28冊145頁，標準編號：WS1-(X-019)-2002Z。進行了專屬性研究，結果左旋和右旋體可有效分離。對樣品進行檢驗均符合規定。

2.4含量測定：由于本公司同時申報了兩個規格，原標準溶出度項下僅適應2.5mg/片規格的測定。所以我們修改為“分別置于100ml（2.5mg規格）或200ml（5mg規格）量瓶中，加水10ml，振搖使片劑崩解......” 進樣濃度不變，可同時適應兩個規格溶出度測定。并進行了線性關系試驗、精密度、溶液穩定性試驗、回收率試驗。

結論：由測定方法的方法學驗證結果及檢測結果可知，該檢測方法可用于本品含量測定檢測。

2.5對比試驗：參照質量標準（WS1-(X-020)-2002Z）和《中國藥典》二部2010版要求，將本公司試制的6批（2.5mg和5mg/片兩個規格）與已上市吉林省天風制藥有限公司生產的苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5mg/片）進行了質量對比。結果本公司試制的樣品和對比樣品質量相當，均符合要求。

3、穩定性試驗（詳見資料14）

3.1加速試驗：將試制的苯磺酸左旋氨氯地平片樣品，在市售包裝條件下，進行加速試驗（40℃±2℃,相對濕度75%±5%）六個月，分別于1、2、3、6月取樣，按該品種的重點考察項目考察。

結果：苯磺酸左旋氨氯地平片樣品經六個月加速試驗，檢測結果與0天相比較,有關物質略有增加，其它各考察項目無明顯變化。

3.2 長期試驗：將試制的苯磺酸左旋氨氯地平片樣品，在市售包裝條件下，進行長期試驗（25℃±2℃,相對濕度60%±5%），分別于3、6、9、12、18、24、36個月取樣，考察該品種的重點考察項目。

結果：試制的苯磺酸左旋氨氯地平片樣品經12個月長期試驗，檢測結果與0天相比較,各考察項目無明顯變化，其后續長期試驗仍在進行中。

3.3 穩定性試驗小結

試制的苯磺酸左旋氨氯地平片經加速試驗6個月及長期試驗12個月，檢測結果與0月相比較,除加速試驗6個月有關物質略有增加外，其它各考察項目無明顯變化，故根據穩定性試驗結果及上市樣品的貯藏條件，暫定本品遮光，密封，陰涼處保存，有效期暫定為24個月。

三、藥理毒理主要研究結果及評價（詳見資料16）

1、藥理毒理：（1）本品為鈣內流阻滯劑（亦即鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），阻滯心肌和血管平滑肌細胞外鈣離子經細胞膜的鈣離子通道（慢通道）進入細胞。（2）本品直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用。（3）本品緩解心絞痛的作用機制尚未完全確定，但通過以下作用減輕心肌缺血：a）擴張外周小動脈，使外周阻力（后負荷）降低，從而使心肌的耗能和氧需求減少；b）擴張正常和缺血區的冠狀動脈及冠狀小動脈，使冠狀動脈痙攣（變異型心絞痛）病人心肌供氧增加。（4）本品在肝中代謝時間長，與其他所有鈣拮抗劑相同，在肝功能受損時使用本品應十分小心。

2、一般藥理及藥效學：苯磺酸左旋氨氯地平屬于長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑主要是通過阻滯細胞膜慢鈣通道，阻止鈣離子跨膜流入細胞。在平滑肌，鈣通道阻滯劑使細胞內鈣離子濃度降低，妨礙鈣離子與調鈣素結合，使調鈣素復合物生成降低，激活肌球蛋白輕鏈的能力降低，肌動蛋白與肌球蛋白的相互作用弱，故使血管平滑肌松弛達到降壓目的。而苯磺酸左旋氨氯地平為目前作用時間最長的鈣通道劑，對血管的選擇性更強，與其他鈣通道阻滯劑不同的是，苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分異構體。它是氨氯地平去掉了無生物活性的右旋體，而右旋體只能帶來副作用，因此真正發揮降壓作用的是氨氯地平的左旋體即左旋氨氯地平，在體內藥效是右旋體的1000倍，是消旋體的2倍，其2.5mg相當于5mg氨氯地平，是同類藥物中半衰期最長、生物利用度最高的降壓藥。

3、藥代動力學：（1）據文獻報道，口服苯磺酸氨氯地平片后，6-12小時血藥濃度達到高峰，絕對生物利用度約為64-80%，表觀分布容積約為21L/kg，終末消除半衰期約為35-50小時。每日一次，連續給藥7-8天后血藥濃度達穩態，苯磺酸氨氯地平通過肝臟廣泛代謝為無活性的代謝物，以10%的原形藥和60%的代謝物由尿液排出，血漿蛋白結合率為97.5%。（2）另據文獻報道，18位健康志愿者一次口服20mg消旋氨氯地平，具有藥理活性的左旋氨氯地平與無活性的右旋氨氯地平的平均血藥峰濃度之比為47：53，平均AUC之比為41:49。平均終末消除半衰期左旋氨氯地平為49.6小時，右旋氨氯地平為34.9小時，氨氯地平終末消除半衰期明顯與左旋氨氯地平半衰期相關。

4、安全性：患者對本品能很好地耐受。（1）較少見的副反應是頭痛、水腫、疲勞、失眠、惡心、腹痛、面紅、心悸和頭暈；（2）極少見的副反應為瘙癢、皮疹、呼吸困難、無力、肌肉痙攣和消化不良；（3）與其他鈣拮抗劑相似，極少有心肌梗塞和胸痛的不良反應報道，而且這些不良反應不能與病人本身的基礎疾病明確區分；（4）尚未發現與本品有關的實驗室檢查參數異常。

四、臨床試驗主要結果及評價（詳見資料28和29）

1、臨床試驗文獻總結及評價：苯磺酸左旋氨氯地平可有效控制血壓，作用時間長，具有長效降壓作用，且血壓下降穩定，波動少；對交感神經無明顯激活作用，未出現血管擴張后的反射性心動過速；治療前后血尿常規、血脂、血糖、8 肝腎功能等未見明顯異常變化，無須根據用藥前和用藥過程中頻繁檢測腎臟功能與血鉀。治療期間無首過效應和低血壓現象，耐受性好，是高血壓病人的首選藥物。

2、臨床方案擬定：本品是按照化學藥品6類進行申報注冊，需要進行18-24例的生物等效性試驗，參考文獻報道的血藥濃度測定方法擬定本品的臨床方案。

五、綜合分析及評價

苯磺酸左旋氨氯地平屬于長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，是氨氯地平的左旋同分異構體。它是氨氯地平去掉了無生物活性的右旋體，而右旋體只能帶來副作用，因此真正發揮降壓作用的是氨氯地平的左旋體即左旋氨氯地平，在體內藥效是右旋體的1000倍，是消旋體的2倍，其2.5mg相當于5mg氨氯地平，是同類藥物中半衰期最長、生物利用度最高的降壓藥。本品99年即在臨床使用，在臨床上苯磺酸左旋氨氯地平治療高血壓具有平穩、安全、依從性好、不良反應少、療效可靠等特點。本品的研制開發將具有良好的社會和經濟效益。

藥學研究資料顯示，本品經過大生產的驗證，其處方及制備工藝合理且重現性好。質量分析方法科學、簡單易行，且6個月的加速及長期穩定性試驗結果顯示穩定性較好，表明本品質量可控。

藥理毒理資料再一次證明了本品的安全性和有效性，此外，本品的臨床研究將進一步對本品的安全性和有效性進行考察。

第二篇：關于苯磺酸氨氯地平原料藥及其片劑審報生產、新藥證書的工作安排

關于苯磺酸氨氯地平原料藥及其片劑

審報生產、新藥證書的工作安排

苯磺酸氨氯地平原料藥及其片劑系我廠從天津藥物研究院購買的四類新藥。根椐本廠與天津方所訂合同和國家藥監局審報新藥的要求，本廠急需做二件工作，即提供按老新藥審報辦法規定的22、24、26號資料和提供浙江省衛生廳對我廠進行現場考核報告?，F對這二項工作安排如下：

一、撰寫22、24、26號資料1、22號資料為穩定性的試驗資料，由技術質監部負責。穩定性的試驗是一項連續性的工作，技術質監部要根椐天津方提供樣本填寫原始資料并保持其連續性。

2、24號資料為生產樣品的檢驗報告書，由技術質監部負責。技術質監部要根椐天津方提供數據出具報告書。

3、26號資料為產品包裝設計和說明書，由技術質監部牽頭會同集團公司下屬的廣告公司完成。原料藥包裝設計包括包裝材料、包裝規格、合格證、標簽；片劑包裝設計包括包裝材料、包裝規格、合格證、以及說明書、鋁薄、小合、中合、外箱的文字樣稿。

二、準備現場考核料

1、原料藥粗品生產場地安排在本廠的研究所內;精、烘、包安排在酮洛芬精烘包房旁,安裝與審報規模相應的精烘包設備。

2、藥研所按0.5Kg/批的生產規模，片劑車間按10萬片/批的生產規模，作好包括三批臨床樣品、三批報批樣品以及其它試制樣品的生產原始記錄。

3、技術質監部、原料儲運部、財務組做好檢驗、原輔料采購儲運、發生帳目的原始記錄。

4、向浙江省藥政局提申要求進行現場考核，請他們派員進行現場考核并出具考核報告。

三、注意的問題

1、做好保密工作。

2、生產現場必須同工藝、生產規模基本一致。

3、生產、檢驗的原始記錄必須同天津方編寫的資料一致并做到完整。

4、各部門的工作統一協調，保持可查性。

吳惠芳、金紹生

2000/4/25