第一篇：藥理毒理學部納米藥物安全性評價專題討論會總結

發布日期

欄目

標題

作者

部門

正文內容

20120131

化藥藥物評價>>非臨床安全性和有效性評價

藥理毒理學部納米藥物安全性評價專題討論會總結

藥理毒理學部

藥理毒理學部

納米技術是當前國際國內的熱點技術方法，并已經延伸至制藥領域。采用納米技術制備的納米顆粒或納米載體藥物有可能改變原化合物及其制劑的安全性和有效性特征，研發者希望通過開發納米制劑來降低毒性、提高療效、增加藥物靶向性。目前納米藥物研發逐漸成為熱點，已有部分納米藥物處于臨床試驗之中，但上市品種并不多，這是因為納米藥物的安全有效性特征尚需深入探索，納米藥物能否為臨床治療需求提供獲益尚需進一步驗證。

納米藥物的藥理毒理研究可以求證其藥學制劑特征，同時也可為后續臨床試驗目標提供信息。納米藥物的藥理毒理研究內容涉及全面的藥效、毒性、藥代研究，但目前國內外均沒有成熟的技術規范，國際上也無相關指導原則出臺。國內有申請人正在研發并開始申報納米藥物，但由于對此類品種臨床前評價的認知尚不成熟，進一步推進的把握度不高。藥理毒理學部整理了納米藥物評價中非臨床安全性與有效性技術研究與評價相關問題，經與國內外同行專家廣泛交流，組織召開了關于納米藥物非臨床安全性評價的專題討論會，以期深入了解國際研究與評價動態。1.會議簡介

2011年12月1日，藥理毒理學部組織召開了納米藥物非臨床安全性評價專題討論會，會議邀請Abbott、Pfizer、Merck、Alnylam公司在納米藥物非臨床安全性評價方面富有經驗的多位專家，重點就目前國際上“納米藥物”的分類與管理、研發概況、可能的安全性風險及評價策略等進行了深入討論。會議也邀請了國內具有相關經驗的安評單位和專家參會，如中檢院安全評價中心、上海藥物安全評價中心。

本次會議討論的內容包括：藥物載體系統中納米顆粒的系統毒性；siRNA納米脂質體及其潛在毒性評估；非臨床安全性評價中納米藥物的病理學；有關納米藥物的毒理研究和臨床試驗的技術法規。2.關于納米藥物非臨床評價的技術認知

經過會議討論，初步了解并掌握了國際上納米藥物的開發現狀和藥品監管機構的態度，掌握了按分類管理的非臨床研究評價要點，為下一步國內大范圍討論技術要求提供了素材。現總結如下： 2.1 納米藥物的概念和分類

納米藥物基本可概括為兩種情況，一是將原料藥直接加工制成納米粒，二是采用納米級高分子納米粒（nanoparticles, NP）、納米球、納米囊等為載體，與藥物以一定方式結合在一起后制成的藥物制劑，粒徑一般不超過500nm。前者可稱為納米分子藥物，后者可稱為納米載體藥物，如納米脂質體、固體脂質納米粒、納米囊、納米球、聚合物膠束、納米中藥等。討論中認識到，國際上目前對納米藥物尚無統一定義。就納米藥物粒徑來說，FDA認為1-100 nm，Abbott專家認為5-200 nm，而Pfizer專家則認為1000nm以下都有可能是納米藥物。關于納米藥物的英文術語也較多，如Nanomedicine、Nanoparticle、Nanomaterials、Nanotechnology。因此關于納米藥物的定義尚需管理層方面的認識統一。2.2 納米藥物的安全性與有效性 2.2.1 納米藥物的可能特點

納米藥物與常規藥物相比較，具有顆粒小、比表面積大、表面反應活性高、活性中心多、吸附能力強等特性，因此可能具有以下特點：1）緩釋藥物，改變藥物在體內的半衰期，延長作用時間；2）減輕或消除毒副作用，在保證藥效的前提下減少藥用量，或由于耐受性改善而提高療效；3）改變膜轉運機制；增加藥物對生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收及細胞內藥效的發揮； 4）增加藥物表觀溶解度，提高制劑的載藥量；5）有利于藥物的局部滯留，增加藥物與腸壁接觸的時間和面積，提高口服藥物吸收利用度；6）防止胃蛋白酶等對藥物的水解，提高藥物胃腸穩定性，可保護核苷酸，防止其被核酸酶降解；可幫助核苷酸轉染細胞并起到定位作用； 7）建立一些新的給藥途徑。

2.2.2 納米藥物的安全性和有效性特征

納米藥物的藥學特性對其藥理毒理特性有重要影響，如不同粒徑的納米藥物會影響到體內特征，繼而影響其藥效和毒性。評價納米藥物的非臨床安全性和有效性需結合其制備過程或藥學特征來考慮。納米分子藥物：

體內有些組織中的毛細血管內皮細胞間是不連續的，這些不連續內皮細胞連接存在一些窗口結構，而這些窗口結構有助于納米顆粒通過內皮細胞進入這些組織，從而實現納米顆粒在組織中的吸收。體內具有不連續內皮細胞結構的組織主要有肝臟、脾臟、骨髓等，這些組織被稱為網狀內皮系統“RES”。人體中的腫瘤組織也往往具有不連續的內皮細胞結構，這有助于提高藥物在腫瘤組織的滲透和滯留，很多抗腫瘤藥物也是基于此解剖結構設計以納米顆粒作為藥物載體，達到向腫瘤組織靶向用藥的目的。納米顆粒的大小將很大程度影響納米顆粒通過這種不連續內皮結構，也將影響納米顆粒在生物利用度和藥物利用效率。另外，肝臟、脾臟和骨髓等組織中富含的巨噬細胞也是納米顆粒容易在這些組織中聚集的主要原因。納米顆粒的粒徑大小、表面電荷和表面性質是影響納米顆粒體內分布與PK的主要因素。

納米分子藥物如果以口服或吸入給藥時，通常可提高生物利用度，相同劑量下導致暴露量升高而出現毒性，因此有效性和安全性方面需進行必要的試驗研究并重新風險評估。會議中Abbott專家也提到了毒性發生改變的情況。

納米載體藥物：

納米藥物載體通常是指粒徑在10~1000 nm的一類新型載體，通常由天然或合成高分子材料制成，主要特點是可提高藥物的溶解性和穩定性，改善藥物性質和靶向性，延長藥物作用時間，增加療效，降低毒副反應等。

該類制劑IV注射后，體內行為、分布等可能發生改變，進而帶來安全性特征的改變。因此在藥代動力學比較研究的基礎上，需要進行相關安全性對比研究：生物相容性、安全藥理學、重復給藥毒性試驗以及其他安全性試驗等。其中生物相容性研究內容非常重要，除了當前制劑溶血性研究的內容外，還包括細胞分布、攝取，對細胞成分的影響等等。組織分布發生改變很可能帶來毒性靶器官的改變，因此，根據組織分布研究的結果，除了常規重復給藥毒性試驗外，可能需要其他有針對性的研究內容，如生殖毒性研究、特定器官毒性研究等。

在有效性方面，通常認為如果體內行為發生改變，靶部位局部藥物濃度可能會發生改變而帶來有效性方面的變化。3.納米藥物開發的立題考慮

研發納米藥物通常主要解決兩個方面的問題：①改變難溶性藥物的溶解性能，減少某些特殊輔料的使用，提高載藥量和體內暴露量，從而降低毒性、提高療效；②定向給藥，增加藥效靶器官的暴露量、減少毒性靶器官的暴露量，從而提高療效、降低毒性。

納米藥物的非臨床研究，應針對開發立題，從藥代、毒理和藥效等各方面提供支持性數據。

由于納米藥物可能帶來非預期的安全性風險，其開發應考慮臨床治療需求，平衡風險/利益比。目前納米藥物大多以較為難治性的疾病為目標適應癥，如腫瘤等。4.小結和展望

納米技術作為新型藥物遞送系統，可能會實現靶向給藥，改善吸收，延緩藥物釋放，延長藥物作用時間，減少藥物在胃腸道代謝，提高生物利用度，備注

并降低不良反應。目前該類制劑多處于體外及動物體內試驗階段，雖然部分藥物已進入臨床試驗，但上市品種很少，可能緣于納米制劑給藥后仍有一些非預期的生物機體反應。

因此，納米藥物開發需重視立題，考慮臨床需求，同時對對其藥代動力學、安全性、有效性等進行全面評估。納米藥物的非臨床評價需要結合藥學處方工藝及質控來考慮。

藥理毒理學部通過納米藥物專題討論會對該類藥物的基本概念和安全性、有效性特點有了初步認識，具體到品種審評中還需與藥學、臨床部門一并討論具體的技術審評要求。我們將繼續收集并整理相關技術問題，將進一步召開藥學、臨床、藥理毒理專業參與的專題討論會。

第二篇：2021年安全性評價安全管理自查總結

2021年安全性評價安全管理自查總結

撰寫人：___________

日

期：___________

2021年安全性評價安全管理自查總結

一、查評概況:為進一步鞏固__年安全生產的形勢，加強安全生產管理，持續改善設備健康狀況，不斷穩固安全生產基礎，根據《中國華電集團公司火力發電企業安全性評價工作管理規定》要求，__年深入開展了新一輪安全性評價工作,制定了詳細的工作計劃。

按照工作計劃我部門嚴格依據《發電企業安全性綜合評價標準》對安全管理及勞動安全和作業環境部分、專項管理依據查評標準進行了逐條檢查。查閱了安全生產管理文件，各級安全生產責任制，安全生產四級控制目標及實現目標的措施，“兩措”計劃，安全大檢查文件、計劃、整改措施計劃，“兩票”及危險點分析，值長工作日志、值際安全活動記錄、培訓記錄、實習工以及離崗三個月員工的三級安全教育，事故調查分析等項目安全管理部分查評項目___個大項，___個小項項,其中安全管理部分應得分___分,實得分___分,得分率___%，勞動安全和作業環境應得分___分，實得分___分，得分率___%，專項管理應得分___分，實得分___分，得分率___%。

二、安全性評價安全管理自查明細表

序號評價項目應得分（分）實得分（分）得分率（%）嚴重問題數（個）安全管理1060104998.9631安全目標4040100?2安全生產責任制80769512.1安全生產責任制的制定4040100?2.2安全生產責任制的落實4032100?___部門安全生產第一責任者__0?___班組長__8013安全生產管理體系8080100?3.1安全生產保證體系3030100?3.2安全生產監督體系5030100?3.2.1安全監督機構__0?3.2.2安全監督工作3030100?4規程制度5050100?5兩票三制8080100?6應急管理302583.3317反違章管理5050100?9安全例行工作___00?9.1安全檢查___0?9.2安全例會5050100?9.3安全監督網例會3030100?___班組安全活動7070100?___月報簡報4040100?10重大危險源管理3030100?11反事故措施和安全技術勞動保護措施計劃404040?12安全教育培訓1009898112.1培訓計劃和實施302893.33112.2新工入廠教育__0?12.3員工上崗培訓__0?12.4在崗生產人員培訓3030100?13安全生產考核與獎勵3030100?14不安全事件調查處理3030100?15安全性評價8080100?16企業安全文化建設3030100?三、安全管理存在的主要問題及整改措施___項目序號：

12.1存在問題：安全教育形式單一，對員工安全知識的培訓不夠全面；整改措施:利用多種形式和媒體，以及在現場考問、技術問答培訓中，將安全方面知識加入，豐富培訓渠道和內容。___項目序號：

2.2.3存在問題：車間班組班前會、班后會記錄,“兩個交底”及安全措施內容過于簡單，不具體。整改措施:應結合實際,根據工作性質做好“兩個交底”及安全措施,班前、班后會內容要具體、詳細。___項目序號：6存在問題：制定的應急預案未定期培訓學習和演練；整改建議：嚴格按照應急培訓計劃，定期___各級人員進行應急預案的培訓和演習。

四、安全性評價勞動安全和作業環境自查明細表序號評價項目應得分（分）實得分（分）得分率（%）嚴重問題數（個）勞動安全和作業環境79077197.5961勞動安全57056098.2441.1電氣安全___095.4531.1.1電氣安全用具605693.3321.1.1.1電氣安全用具購置___0100?1.1.1.2絕緣操作桿、絕緣手套、絕緣靴、驗電器___73.3321.1.1.3攜帶型短路接地線___100?1.1.1.4電氣安全用具使用___0100?1.1.1.5電氣安全用具定期檢查和試驗___0100?1.1.2手持電動工具4040100?1.1.2.1手持電動工具（手電鉆、手砂輪等）__0?1.1.2.2手持電動工具安全操作規程___0100?1.1.2.3手持電動工具正確使用___0100?1.1.3移動式電動工具3030100?1.1.3.1抽水泵、砂輪鋸、空氣壓縮機、切割機等___0100?1.1.3.2移動式電動工具安全操作規程___0100?1.1.3.3移動式電動工具正確使用方法的掌握___0100?1.1.4漏電保護器3030100?1.1.4.1漏電保護器的制度___0100?1.1.4.2漏電保護器___0100?1.1.4.3漏電保護器運行和管理___0100?1.1.5檢修電源箱、照明配電箱___0100?1.1.6保護接地及接零__100?1.1.6.1生產及非生產用電動機、電氣設備等應接零或接地的部分應有可靠的保護接零或接地___0100?1.1.6.2現場電氣設備接地、接零保護規定___0100?1.1.7施工現場臨時電源___人員掌握觸電急救及心肺復蘇法情況___100?1.7安全防護454293.3311.7.1勞動保護及個體防護用品發放和使用___100?1.7.2安全帽__0?1.7.3正壓式空氣呼吸器及防毒面具1077011.8特殊危險作業___100?1.8.1特殊危險作業___100?2作業環境___195.9022.1生產區域照明6060100?2.2生產區域梯臺4545100?2.2.1鋼斜梯___100?2.2.2鋼直梯___100?2.2.3鋼平臺___100?2.3生產區域樓板、地面454088.8912.3.1樓板、地面302583.3312.3.2廠內車道、消防通道、人行道___100?2.4構筑物管理4040100?2.5安全標志、安全遮攔及警示線302686.6712.5.1生產區域安全標志和遮攔___73.3312.5.3安全警示線___100?五、勞動安全和作業環境存在的主要問題及整改措施1、項目序號：

1.1.1.2存在問題：生產現場的電氣安全用具使用不符合規范，有戴絕緣手套檢查接地線的情況。整改措施:加強培訓，嚴格管理，提高人員對安全工器具的認識，規范使用。

2、項目序號：

1.1.1.2存在問題：生產現場的絕緣手套使用完后未按定置編號進行擺放的現象。整改措施：加強現場監督檢查和交接班檢查，對使用完的絕緣手套按照定置要求放入安全工具柜內。

3、項目序號：

1.1.7存在問題：現場架設的臨時電源不符合要求，沒有按要求架空或采取防碾壓措施。整改措施：加強臨時電源的管理，嚴格按照規范要求架設臨時電源。

4、項目序號：

2.5.1存在問題：生產現場有部分安全標志缺損。整改措施：定期進行現場檢查，發現問題及時統計、購置、更換。

5、項目序號：

1.7.3存在問題：現場值班員對消防正壓式呼吸器使用方法掌握不夠全面。整改措施：加強消防正壓式呼吸器使用方法培訓，使每一位員工都能掌握使用方法。

6、項目序號：

2.3.1存在問題：現場有部分溝道蓋板損壞，塌陷。整改措施：加強檢查，對損壞和塌陷的溝道及時進行修復，防止壓壞電纜和造成人員傷害，引起事故。

六、專項管理自查明細表序號評價項目應得分（分）實得分（分）得分率（%）問題數（個）專項管理23522394.8932職業健康管理__7512.2設備管理__7514消防管理18017396.1124.1消防規章制度落實5050100?4.1.1消防___0100?4.1.2防火責任制___0100?4.1.3群眾性消防___0100?4.1.4禁火區管理制度___0100?4.1.5防火檔案和滅火預案___0100?4.2消防器材管理80769514.2.1消防器材配備1066014.2.2消防泵__0?4.2.3消防水系統、設施（含高位水箱）___0100?4.2.4火災報警及自動滅火、隔離系統__0?4.2.5重點防火部位（主控室、制氫站、燃油泵房及油罐區、電纜間及隧道、機爐房油系統、通信機房、計算機房）等消防器材配置__0?4.3防火、防爆50479414.3.1易燃、___物品的管理___0100?4.3.2易燃、___物品區，建筑設施防雷、防靜電系統__0?4.3.4有關氣體的物理、化學特性1077014.3.5蓄電池室、油罐室、油處理室、氫油站等重點防火部位___0100?5防災減災3535100?5.1防汛、防臺風、防泥石流等自然災害3535100?5.1.1準備工作___100?5.1.2防災器材管理、維護責任制___0100?5.1.3供水泵房、廠房、零米以下部位等永久性防汛設施___0100?七、專項管理存在的主要問題及整改建議1、項目序號：

2.2存在問題：110kV變電站___有六氟化硫開關，未___漏氣檢測裝置。整改措施：購置六氟化硫氣體泄漏檢測裝置進行___。

2、項目序號：

4.2.1存在問題：現場滅火器存在未道檢驗期壓力下降的現象。整改措施：各崗位定期對滅火器進行檢查，發現壓力低、外觀損壞等不合格的滅火器，及時聯系消防保衛部進行更換。

3、項目序號：

4.3.4存在問題：個別電氣值班員對六氟化硫氣體的特性不熟悉。整改措施：加強技術培訓，使電氣值班員都能掌握六氟化硫氣體特性。運行部__年___月九日

范文僅供參考

感謝瀏覽

第三篇：玉家灣變電站安全性評價總結

玉家灣變電站

安全性評價總結報告

一評價概況

（一）變電站基本情況

35KV玉家灣電站位于子長縣玉家灣鎮賀家灣村，距縣城20公里處。緊靠子橫公路，該站占地3畝，是原省農電計發（1999）62號文批復的異地改造工程，于2001年11月投用至今，主變容量為1*2500KVA+1*1250KVA，35KV電源由110KV薛家溝變電站3526薛玉線送出，線路長20.443KM，導線采用LGJ-120/25，有桿塔90基。35KV玉家灣電站擔負著子長西北片玉家灣鎮、澗峪岔鎮和南溝岔鎮的工農業生產和人民群眾以及子北采油廠的生產生活用電，全站最大負荷15000KW。全年供電量約85000萬KWH。

35KV玉家灣電站現有職工4名，設站長1名，均經考試合格上崗。在各級領導的重視和關懷下，通過全站職工的努力工作，變電站環境優美，條件舒適，在工作中大家共同努力，狠抓基礎和基本功，進一步提高職工的業務水平，堅持以人為本，強化管理，共同建設標準化變電站，向更高的目標邁進，為繁榮發展陜西地電事業，做出積極貢獻。

為了進一步提高玉家灣電站安全管理水平，使“標準化作業反違章，程序化作業防事故”的方針真正落到實處，將安全管理工作做到系統化、科學化、規范化，提高事故的防范能力和預先控制能力。根據公司的統一安排部署，我站按照分公司下發的《關于認真開展安全

性評價活動的通知》精神和《縣級供電企業安全性評價細則》，從2012年9月1日至11月20日，對玉家灣電站所轄生產設備、勞動安全及作業環境、安全生產管理等項目進行了全面細致的評查，現就本次安全性評價工作總結如下：

（二）打分概況

本次安全性評價活動根據評價項目，部分項目不屬于玉家灣變參與的工作玉家灣變電站只參與了安全管理、主變設備和電網設備、繼電保護及勞動保護和作業環境的打分，打分情況如下表：

二存在問題

（一）共性問題

玉家灣變電站在這次檢查中共發現問題有20項。

1、安全管理方面

⑴ 在生產工作中，能否堅待“五同時”。

⑵ 站長的安全責任不能明確并單獨建立。

⑶ 沒有“兩票三制”現場執行情況全過程檢查制度，并無檢查記錄。

⑷ 沒有建立設備隱患臺帳、重大危險源臺帳。

⑸ 新值班人員獨立值班前都進行了考試，沒有批準獨立值班的檔案。

⑹ 變電站建立的有關安全生產的記錄簿及數據圖紙等記錄不夠完善。

⑺ 兩措執行情況檢查沒有文件記錄。

⑻ 兩措完成率較低，措施落實不扎實。

2、主變設備和電網系統

(1)沒有設備驗收評價制度。

(2)無年、季缺陷處理分析報告。

(3)緊急解鎖使用沒有記錄，防誤裝臵沒有設備臺帳。

(4)對設備運行情況沒有定期進行綜合分析和專題運行分析，并提出改進和處理意見。

(5)1號主變1011刀閘拉合不靈活，不影響正常運行。

（6）1121玉黃母刀閘拉合不夠靈活，不影響正常運行。

3、安全與作業環境

(1)電氣工作人員不能掌握緊急救護法及觸電急救法。

(2)沒有健全防火責任制，沒有落實防火責任。

(3)沒有專職消防組織,消防器材沒有定期檢查制度。

(4)禁火區域、部位沒有明顯并符合標準的禁火標志。

(5)沒有動火作業管理和動火工作票制度。

(6)沒有應急專家人才庫，及各類專家。

(7)無應急專家人才庫。

（二）主要突出問題

在這次的檢查中，存在的突出問題共有8項為：

(1)沒有缺陷處理分析報告。

(2)沒有設備驗收評價制度。

(3)緊急解鎖使用沒有記錄，防誤裝臵沒有設備臺帳。

（4）1號主變1011母刀，1121玉黃母刀拉合不靈活。

（5）對設備運行情況沒有定期進行綜合分析和專題運行分析，并提出改進和處理意見。

（6）無現場臨時電源敷設管理制度。

（7）變電站沒有防火責任制度。

（8）無應急專家人才庫。

二、整改措施與建議

在這次安全性評價復查的工作中，總的整改數量有20項，其中有一部分為站所自行整改的共11項為：

⑴ 制定站長的安全責；

⑵ 嚴格執行“兩票三制”現場執行情況全過程檢查制度，健全檢查記錄；

⑶建立設備隱患臺帳、重大危險源臺帳；

⑷嚴格按照培訓計劃認真落實；

（5）對兩措執行情況檢查健全文字記錄；

（6）提高兩措完成率；

（7）建立變電站有關安全生產的記錄簿及數據圖紙等；

（8）健全設備驗收評價制度；

（9）建立變電站防火責任制度；

（10）自行安排防火救災組織機構；

（11）建立易燃、易爆物品的管理制度。

站所已經通過自身的努力完善了上述的部分問題，但是還有一些制度規定不健全、不完善，這些制度規定需要我公司安排相關科室、站所爭取于今年年底前去編制完善。

屬于公司安排有關科室整改的問題，共9項為：

(1)缺陷處理分析報告；

(2)制定設備驗收評價制度；

(3)邀請醫護人員培訓電氣工作人員掌握緊急救護法及觸電急救法；

(4)配備禁火區標志牌；

(5)制定防火責任制度；

(6)配備禁火區標志牌；

(7)無應急專家人才庫；

（8）1號主變1011母刀閘拉合不靈活。

(9)1121玉黃母刀拉合不靈活。

以上方面的問題我公司已安排相關科室、站所投入人力物力在來年的時間里去予以完善。

通過安全性評價的檢查，我們對存在的問題進行了研究討論，就

如何將安全性評價工作搞好進行了部署，對安全性評價工作的整改要求也做出了明確規定，明確了整改措施、整改責任人、整改時間，使本次工作目標明確、任務清晰、程序緊湊、有條不紊，并按時限要求完成了安全性評價工作。

通過我變電站已經開展的兩次自查和結合去年安全性評價對我站安全性評價的查評，有利于發現問題，針對存在的問題，要全面地進行整改，這才是安全性評價的最終目的。為了更好地開展安全性評價工作，寺灣變電站將對安全性評價工作進行認真分析和總結，將安全性評價工作長期、持久地開展下去。

玉家灣變電站

第四篇：上市前藥物臨床安全性評價與風險評估(五)--臨床試驗安全性數據的總結與評價

發布日期

欄目

標題

作者

部門

正文內容

20071130

化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價

上市前藥物臨床安全性評價與風險評估

（五）--臨床試驗安全性數據的總結與評

價

楊煥

審評五部 楊煥

摘要：風險評估即患者獲益與風險比最大化的管理思路應貫穿于藥物的整個生命周期。任何一個新藥的風險評估都涉及到數量和質量兩個方面，數量是指安全性數據庫的規模；質量是指臨床試驗設計、實施、結果分析全過程的質量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應報告、歸類、判斷、分析總結的質量。本系列文章從技術評價角度，在分析了解國內外藥物不良反應監測的歷史與發展的基礎上，對上市前安全性數據庫的規模大小和如何保證安全性數據庫的質量方面問題進行了探討，同時也參考和介紹了國外發達國家最新的風險評估和風險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。關于臨床試驗中的安全性數據如何進行總結與評價，自上世紀90年代ICH就相繼發布了藥品注冊的國際技術要求，如ICHE2/E3/E6/E9的內容；國內SFDA在2005年也相繼發布了《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則》和《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》，建議同時參考相關內容。

一、安全性數據的總結和分析

一般原則上要求，只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應列入安全性分析集。對安全性數據的分析總結應在三個層面加以考慮。首先，必須確定受試者用藥/暴露（exposure）的程度，指試驗藥物的劑量、用藥時間，用藥的受試者人數，來決定研究可在多大程度上可以評價安全性；其次，確認常見的不良反應、異常改變的實驗室檢查指標，通過合理的方法進行分類，以合適的統計方法再比較各組間的差異，通過各治療組之間比較分析出那些可能影響不良反應/不良事件發生頻率的因素，如時間依賴性、與劑量或濃度關系、人口學特征等；最后，通過分析因不良事件(不管是否與藥物有關)而退出研究或已死亡的受試者進行分析，來確定嚴重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取臨床處理，如停藥、減少劑量和其他治療手段的不良事件）。

所有不良事件應明確與藥物的因果關系。建議以圖表的方式對出現的不良事件進行總結；對患者個體數據列表；對重點關注的不良事件進行詳細地描述。受試藥和對照藥出現的不良事件均應報告。

1.用藥/暴露的程度 臨床試驗中受試者的用藥/暴露時間建議以藥物使用時間的平均數或中位數來表示，可以采用某特定時程有多少受試者數來表示，同時應按年齡、性別、種族進一步分組，或通過其他方式列出各亞組的數目，如疾病(疾病不止一種)、疾病的嚴重程度、伴隨的其他疾病等。

臨床試驗中受試者的用藥/暴露劑量以中位數或平均數來表示，可以表示成每日平均劑量下有多少受試者數。試驗的總結報告可以將用藥/暴露劑量和用藥/暴露時間結合起來表示（劑量-時間），如在一個普通劑量、最大劑量或最大推薦劑量下有一定暴露時間(至少1個月)的患者數。有時劑量用實際每日給予量，即累積劑量更合適，根據mg/kg或mg/m2為單位計算。同時暴露于不同劑量下的患者可根據年齡、性別、種族或其他情況進一步分組。

臨床安全性分析中，鼓勵盡可能提供同時提供發生不良事件或實驗室檢查異常時的藥物濃度數據，如某一不良事件發生時的濃度、最高血藥濃度、曲線下面積等信息，有助于明確其與不良反應及實驗室結果異常之間的關系。2.不良事件的描述和分析

描述所發生的不良事件最簡單用粗率(crude rate)表達，粗率是根據發生不良事件的患者數除以接受研究治療的患者總數而得到的，是不良事件發生情況的最通用的度量方法,也是產品說明書中最常用的一種指標。

臨床報告中對臨床試驗中受試藥物和對照藥物的所有不良事件均應進行描述和分析，并以圖表方式直觀表示，所列圖表應按不良事件累及人體的器官系統顯示其發生頻度、嚴重程度以及與用藥的因果關系。

注意提供重度癥狀和體征的處理(TESS)數據表格，表中應包括每一例不良事件，每個治療組出現此事件的患者數及發生率。若屬于腫瘤化療周期性的治療，應列出每一周期中所出現的不良反應結果。

分析時需要比較受試組和對照組不良事件的發生率，最好結合事件的嚴重程度(建議使用WHO，NCI毒性分級標準，如輕、中、重度)及因果判斷分類進行。需要時尚應分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征及人口學特征的相關性。

每件嚴重不良事件和主要研究者認為需要報告的重要不良事件應單獨羅列進行總結和分析，需要特別關注死亡、其他危重或重度不良事件，內容還應包括可相關的實驗室檢查、生命體征及體檢的異常結果。并在附件中附病例報告，提供內容包括病例編號、人口學特征、發生的不良事件情況（發生時間、嚴重程度、持續時間、處理措施、結局）和因果關系判斷等。

3.與安全性有關的臨床實驗室檢查、生命體征及體格檢查

對每項實驗室檢查值及生命體征、體格檢查指標進行描述，對試驗過程中每一時間點（如每次訪視時）的每個觀察指標也應描述。提供相應的分析統計表，包括實驗室檢查出現異常或異常值達到一定程度的受試者人數。每個分析中應給出實驗室數據的正常值范圍。根據專業判斷，在排除無臨床意義的與安全性無關的異常外，對有臨床意義的實驗室檢查異常應逐例加以分析說明，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關系（如與藥物劑量、濃度的關系、與合并用藥的關系等）進行討論。

二、安全性數據的分析和評價

在臨床試驗的早期，安全性評價主要是探索性的，且只能發現常見的不良反應；在后期，一般可通過較大的樣本進一步了解藥物的安全性。后期的對照試驗是一個重要的、以無偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應的方法。

為了說明新藥在安全性和耐受性方面與其他藥物或該藥物的其他劑量比較的優效性或等效性，可設計某些試驗。這種評價需要相應的確證性試驗的支持，這與相應的有效性的評價要求是相同的。

構成安全性評價的資料則主要來源于不良事件的臨床癥狀體征、實驗室檢查等。要求從受試者中收集的安全性和耐受性信息應盡可能全面，包括受試者出現的所有不良事件的類型、發生時間、嚴重程度、處理措施、持續的時間、轉歸以及藥物劑量與試驗用藥物的關系。

1.統計方法和分析

藥物安全性評價的常用統計指標為不良事件發生率和不良反應發生率。當試驗時間較長、有較大的退出治療比例或死亡比例時，需用生存分析計算累計不良事件發生率。用于評價藥物安全性和耐受性的方法以及度量準則依賴于非臨床研究和早期臨床研究的信息、該藥物的藥效學和藥代動力學特性、服藥方法、受試者類型以及試驗的持續時間等。

在大多數的臨床試驗中，對安全性與耐受性的評價常采用描述性統計方法對數據進行分析，必要時輔以可信區間以利于說明。

所有的安全性指標在評價中都需十分重視，其主要分析方法需在研究方案中指明。無論是否認為與處理有關，所有的不良事件均需列出。在安全性評價中，研究人群的所有可用資料均需考慮。實驗室應提供檢查指標的度量單位以及參考值范圍，毒性等級也必須事先確定，并說明其合理性。2.相關性分析和評價

臨床試驗的具體實施應嚴格按照GCP 要求進行,不僅要將臨床試驗中發生的所有不良事件記錄在病例報告表（CRF）上,且須將所有不良事件列表進行相關性分析并對安全性數據進行評價:(1)檢查用藥情況(劑量、用藥持續時間、患者數量等)以判斷安全性程度;

(2)需注意對常見的不良事件和實驗室檢查異常進行鑒別分析,以判斷影響不良反應/不良事件的因素;

(3)鑒別嚴重不良事件或其它不良事件是否與用藥有關。

國際上有多種方法判斷藥物不良事件的因果關系,分析關聯性。WHO 采用6 級評價標準。我國要求上市前藥品臨床試驗不良反應采用5級評價標準:肯定有關、可能有關、可能無關、無關、無法判定;上市后不良反應相關性評價標準與WHO一致,采用6級標準:肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價。

三、臨床試驗中特別關注和需要評價的安全性問題

針對在臨床研究計劃中特別需要關注的安全性問題，參考近年美國FDA和歐盟EMEA指南中對于新藥上市前申報（NDAs）的要求，目前建議，澄清下列嚴重不良反應問題已作為所有新藥申請的重要部分內容：

1.藥物相關的心臟QTc間期延長；

2.藥物相關的肝毒性； 3.藥物相關的腎毒性；

4.藥物相關的骨髓毒性；

5.藥物-藥物相互作用；

6.藥物代謝的多態性問題。

根據以往的經驗，在臨床開發計劃的實施中通過正確評價，通常就可以發現新藥是否具有以上這些特性。雖然FDA認為在所有的新藥申請中要解決這些方面的問題是非常重要的，但妥善解決所有這些問題也不一定都要獲取額外的數據，或者進行專門的研究，但對于心臟QT/QTc間期這些問題，一般建議均需進行專門的臨床前和臨床研究,詳見ICHE14中的國際技術要求（非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價）。上述藥物的一些潛在的嚴重不良反應可能與生物制品有關，進行生物制品申報（biologics license applications，BLAs）需關注。另外，對于細胞因子、抗體、其他重組蛋白等生物制品，以及基于細胞、基因和組織的治療，還需要對以下額外的問題進行評價，這里所列出問題取決于所研發生物制品的特性。

1.生物制品潛在的重要問題包括對免疫原性評價，中和抗體形成的發生率和后果，與結合抗體形成有關的發生潛在不良事件/不良反應的可能性。

2.對于基于基因治療的生物制品，其非靶細胞的轉染和通過密切接觸的感染傳播性，以及用于長期持續轉染產品的遺傳穩定性，這些都屬于重要的安全性問題。

3.對于基于細胞治療的生物制品，特別要注意對細胞向最初治療的用藥部位（靶器官）以外的部位分布、遷移及生長有關的不良事件/不良反應進行評價，像細胞生存和死亡有關的不良事件，也許在此類產品使用很長時間后才會出現。

對以上NDAs和BLAs特有的安全問題進行評價時，建議申請人通過合理的注冊管理程序與藥品管理機構的相關的審評人員一起討論。

綜上，每個臨床試驗的安全性評價應包括對所有不良事件的匯總和分析，對所有信息包括臨床實驗室參數異常進行列表、分析、討論和評價。重點關注1)導致給藥劑量調整;2)需給予其他治療;3)導致停藥;4)導致死亡的嚴重不良事件；應明確風險性較高的患者或治療組。對數量較少的特殊人群，如兒童、老年人、藥物代謝和排泄有障礙者等應特別的關注。闡述所發生的不良事件對受試藥物臨床廣泛應用時的可能意義。最后結合藥物有效性的結果，討論并權衡受試藥物的獲益和風險。闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益和需關注的安全性問題，以及今后進一步研究的意義。

總之，一個藥物能否成為安全有效的藥品, 最終需要通過風險/獲益的綜合評價來確定。

參考文獻：

1.國家食品藥物監督管理局（SFDA）:《藥品注冊管理辦法》及附件二、三,2007.10.1 2.國家食品藥物監督管理局（SFDA）,《藥物臨床試驗管理規范》，2003年9月

3.ICH（E1/E2/E3/E6/E8/E9/E14）,藥品注冊的國際技術要求-臨床部分：2007年5月

4.FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Premarketing Risk Assessment(Premarketing Guidance),2005.3 5.FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Development and Use of Risk Minimization Action Plans(RiskMAP Guidance),2005.3 6.FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment(Pharmacovigilance Guidance),2005.3 7.ICH（E2A）：Clinical safety data management: Definitions and standards for expedited reporting，1994 8..ICH E2E ：Prospective Planning of Pharmacovigilance，2004 9..EMEA/CHMP/96268/2005，GUIDELINE ON RISK MANAGEMENT SYSTEMS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE，(2005年11月14日發布，11月20日生效).10.Shayne C.Gad，Drug Safety Evalutaion.John Wiley and Sons，Inc.2002 11.鄭青山，孫瑞元，陳志揚.新藥臨床試驗最低例數規定的安全性評價.中國臨床藥理學與治療學.2003；8：354-355.12.楊進波.概率論與藥物臨床試驗的安全性評價.藥品技術審評論壇暨第三屆藥品技術審評研討會征文文集.2006，4：368-371.13.李少麗，顏敏，吳曄.藥品臨床安全性評價與藥品臨床試驗管理規范的相關要求.藥物流行病學雜志.2003：1：1－6 14.曾繁典，藥物流行病學與藥物警戒，藥物流行病學雜志，2004；6：285－287 15.陳冠容，重視藥物警戒，醫藥導報，2005年；10：961－962 16.彭健，國際上創新藥進入首次人體試驗前安全性風險控制的新動向，CDE電子刊物，2007.11 17．SFDA（CDE）:《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》，2005年發布

18．SFDA（CDE）:《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則》，2005年發布

第五篇：陸延昌理事長在寧海電廠安全性評價總結會議上的講話(摘...

陸延昌理事長在寧海電廠安全性評價總結會議上的講話（摘要）

2007年4月23日

陳總、同志們：

剛才，劉儉同志代表專家組宣讀了安全性評價報告，供大家研究工作時參考。這是安評專家組一周來安全評價的結果。此前各專業的專家分別和廠里的同志交換了意見，可以作為這個主報告的補充。

綜合報告是本著一分為二的精神寫的，專家們十分認真而且慎重，以對電廠安全負責的精神，充分肯定成績，客觀地、具體地提出問題。我再談幾點意見供參考。

一、關于對電廠的總體印象：

第一、寧海電廠一期工程是高質量的。在浙江省嚴重缺電的2003年開工建設，工期短，平均單位造價低，尤其是環境保護設施（包括除塵、脫硫、脫硝、廢水處理、噪音治理等）與主設備做到了同時設計、同時建設、同時投產。電廠的建成對緩解浙江供電緊張局面發揮了重要作用。

第二、電廠的文明生產是高水平的。設備、廠房、廠區清潔整齊，環境宜人；

第三、電廠安全生產、安全管理是高標準的。定期工作、缺陷管理和危險源的管理是規范的，嚴格的。安全標準化措施相當齊備，“安、健、環”管理到位，應急預案33項覆蓋了電廠可能發生的和遇到的各類重大事件。在發電機檢修中發現重大制造缺陷，為避免多臺機組損壞事故做出貢獻。

第四、電廠運行是高效率的。經濟效益是好的。電廠重視資源、1

能源的循環利用，利用程度較高。通過與廠領導交換意見，現場和值班人員交流信息，感到素質普遍比較高。

第五、電廠領導對安全工作高度重視，部門分工明確，組織嚴密，規章制度完善，廠內推行PDCA閉環控制和星級安全評價有成效。積極建設風險預控的機制，落實“安全第一，預防為主”的各項措施得力。

總之，寧海電廠在抓安全工作中起點高、標準高、要求嚴，力求完美。力求客觀地評價自己，主動邀請專家進行安評，虛心聽取專家意見。為建設本質安全型電廠創造了十分有利的條件。

通過安評所接觸到和查評到的，可以認為寧海電廠是一個安全、高效、清潔型的電廠，是環境友好型的電廠，可以和日、德電廠相媲美，并不遜色。我們為你們取得的成績而高興，也向你們表示祝賀。

二、綜合評價中所列出的一些問題可以作為也僅僅作為電廠進一步整改和研究的參考。主要問題包括兩個方面的內容。一是顯形的，第二方面是隱形的，強調這些問題可以提醒同志們引起警惕，加強重點監控，防微杜漸，抓緊有利時機予以消除，杜絕事故的發生。

此外，還有兩類性質不同的問題，希望進一步深入研究。一類問題是關于部分規程當中規定的控制界限——例如打閘停機的界限，熱態啟動的溫升速度問題，對于這些關鍵值的提出可再深入研討一下，主要是控制不要超溫超壓，造成對金屬長期性能和壽命的影響。由于時間關系也沒有進一步交流，就請廠內的同志和公司內部的同時進一步研究吧。需要說明一點的是這些問題均不在扣分之列。還有一類就是當前發電領域普遍存在的問題。不僅寧海電廠存在，其他國內電廠也存在，即帶有共性的問題，如鍋爐膨脹的問題，現在普遍沒有受到重

視。機組調試工作完成以后，每一次大修以后就都不注意關注鍋爐、重要管道的膨脹問題了。對于參數越來越高、容量越來越大的機組，這一點非常重要。和汽機滑銷系統一樣，一旦鍋爐的剛性梁（花梁）和鍋爐鋼架在檢修中臨時連接在一起，啟動前未處理或受阻，就可能產生因膨脹不均引起的彎曲、變形和水冷壁撕裂等，這個問題提出來需要進一步研討，以引起注意。

三、專家們對電廠的總體評價是很高的，鑒于電廠設備投運時間不是很長，很多需要時間和工作狀態變化考驗的項目還需要在運行中考驗。如繼電保護，有些保護是很難動作的，而不動作就不知道是正確還是會出現問題。電廠的一大優勢就是年輕有為的一代正在健康成長，希望同志們以科學嚴謹的態度，不斷總結經驗，并借鑒兄弟電廠的經驗不斷提高水平。過一段時間，當專家們再來參觀時，能夠搞得更好。做到大家所說的更安全、更可靠、更先進、更經濟，更規范，更環保。

四、會上提供的安評報告是初稿，正式文本在一個月內按合同規定提供。我有一點需要再次強調，就是打分不是一種十分科學的辦法，很難以分數來衡量工作的成果和實際的安全狀況，但原來在安評中又有打分的常規作法，所以仍然采用。但需說明，既不要三掛鉤，也不要以此作為對各部門、各崗位和具體工作人員進行考核評價。

最后，感謝兩位陳總、李總、鄔總和全體參加與配合安評工作廠里的同志們，大家給安評專家提供了良好的工作條件和生活條件，在安評工作中給予了充分的配合，提供了大量的支持。在安評工作中，我們也向寧海電廠的同志們學習了很多可貴的知識和經驗，你們那種

科學嚴謹、謙虛好學的精神，實事求是、扎扎實實的作風給我們留下了深刻的印象。在安全評價工作結束的時候，謹向兩位陳總和同志們再次表示衷心的感謝。