第一篇：作文學習心得之眾里尋他千百度

fwJIA.COM/zUOweN教師頻道編輯為參教師資格考試的考生搜集整理了：作文學習心得之眾里尋他千百度等信息，祝愿廣大考生取得滿意的成績。

每當作文時，思緒總是喜歡飄回從前。

那時我還是一名初一新生。在小學時作文就極差的我，不禁有些擔心起初中的作文了。雖然在我的作文中不乏有高分作文，但那一定是我從網上抄來的。小學老師只要一留作文，我回家的第一件事就是打開電腦，找一篇合適的，然后刪一刪，改一改，于是一篇作文就完成了。現在已經上初中了，我決定讓我的作文有一些改觀。

現在，我的作文水平有了一些提高，在這個提高的過程中，我總結出了一些經驗，讓我現在寫作文不再發愁了，寫作成了一種樂趣。我認為，要想寫好作文，先要確定好中心。有了一個好的中心，其它的也就不是什么困難了。什么才是一個好的中心呢?首先這個中心是明確的，不能含含糊糊，中心是什么自己都不知道。其次，選的中心最好是一個好選材的，這樣可以縮短思考時間，但卻不能太俗氣，如果真的沒有好中心，選一個俗套的也沒事，那么就要談到下面一點了選材。選材在作文中也是一個很重要的部分。如果一個俗套的中心加上一個俗套的選材，那么這篇文章就絕對不可能成為一個好文的。選材好具體為：一定要新穎，不能夠太大眾化，要給老師一種眼前一亮的感覺。一個新穎的選材可以讓你的文章提升一個檔次，而不錯的文字也能讓你的文章增色不少。每個人的語言特點不同，有的人語言簡潔樸實，有的人語言幽默風趣，有的人語言感人唯美，這也讓每個人的文章有所不同。讓作文提升最重要的一個途徑就是要多練，等練到一定篇數時，就會量變引起質變，讓你的作文提升一大個臺階。

正所謂：眾里尋他千百度，默然回首，那人卻在，燈火闌珊處。做事如此，作文也如此。|||fwJIA.COM/zUOweN教師頻道編輯為參教師資格考試的考生搜集整理了：作文學習心得之眾里尋他千百度等信息，祝愿廣大考生取得滿意的成績。

每當作文時，思緒總是喜歡飄回從前。

那時我還是一名初一新生。在小學時作文就極差的我，不禁有些擔心起初中的作文了。雖然在我的作文中不乏有高分作文，但那一定是我從網上抄來的。小學老師只要一留作文，我回家的第一件事就是打開電腦，找一篇合適的，然后刪一刪，改一改，于是一篇作文就完成了。現在已經上初中了，我決定讓我的作文有一些改觀。

現在，我的作文水平有了一些提高，在這個提高的過程中，我總結出了一些經驗，讓我現在寫作文不再發愁了，寫作成了一種樂趣。我認為，要想寫好作文，先要確定好中心。有了一個好的中心，其它的也就不是什么困難了。什么才是一個好的中心呢?首先這個中心是明確的，不能含含糊糊，中心是什么自己都不知道。其次，選的中心最好是一個好選材的，這樣可以縮短思考時間，但卻不能太俗氣，如果真的沒有好中心，選一個俗套的也沒事，那么就要談到下面一點了選材。選材在作文中也是一個很重要的部分。如果一個俗套的中心加上一個俗套的選材，那么這篇文章就絕對不可能成為一個好文的。選材好具體為：一定要新穎，不能夠太大眾化，要給老師一種眼前一亮的感覺。一個新穎的選材可以讓你的文章提升一個檔次，而不錯的文字也能讓你的文章增色不少。每個人的語言特點不同，有的人語言簡潔樸實，有的人語言幽默風趣，有的人語言感人唯美，這也讓每個人的文章有所不同。讓作文提升最重要的一個途徑就是要多練，等練到一定篇數時，就會量變引起質變，讓你的作文提升一大個臺階。

正所謂：眾里尋他千百度，默然回首，那人卻在，燈火闌珊處。做事如此，作文也如此。

第二篇：眾里尋她千百度——千課萬人新體驗作文歸來后記

眾里尋她千百度

——“千課萬人”新體驗作文歸來后記

金華市環城二小

康笑蘭

落葉紛飛，魅力杭州。12月6至8日，我和舒老師參加“千課萬人”全國小學語文“新體念作文”研討觀摩活動，走進全國各地語文名師的精彩課堂，聆聽各位專家學者的精彩講座。

為期三天的活動，“名師云集，千課薈萃，萬人共享”。周一貫、管建剛、薛法根、虞大明、李白堅、周益民等全國著名特級教師，他們用激情演繹課堂，用實踐詮釋課標，他們的課堂或大氣磅礴，或幽默風趣，或樸實無華，無不讓人賞心悅目，帶給大家一道道作文教學的饕餮大餐，讓大家真切體會到名師課堂的精彩與智慧。讓我們對“蒙著神秘面紗”的習作教學生出一種“有緣識得真面目”的感悟來。

在享受完一道道大餐之后，感觸良多，就選其中最深的一兩點和大家分享：

一． 教師下水，方知學生作文難。

為什么要寫下水文？虞大明老師這樣說：朗讀教學，老師為學生示范，因此學生的朗讀進步很快，效果突出。反觀我們的習作教學，最缺的就是教師的示范。所以要想學生寫好作文，首先要有個樣。虞老師還用簡潔的語言概括了下水文的7大好處。1.讓老師成為學生崇拜的偶像。2.為學生提供模仿和借鑒的范文。3.突顯習作的重、難點。4.拓寬學生習作的思路。5.激活學生的習作能力。6.樹立學生的習作信心。7.理清習作指導的基本思路。我非常贊同其中第2、3、7點，尤其是第7點。

老師習作指導的思路很清晰，才能更好地為習作課堂服務，教學的重難點等也能隨著下水文的示范，得以落實，習作難題迎刃而解。虞老師一邊講解，一邊展示他一篇篇不拘一格、幽默風趣的下水文，讓現場聽課的老師一邊贊嘆其橫溢的才華，更為他對作文教學的熱愛與深情折服。當時，閱讀了虞老師的下水文，心理不自覺地冒出一句：原來作文還可以這樣寫。我想這也正是學生心里所想的。面對著風趣幽默的虞老師，反觀自己，幾乎從沒有下水濕身，沒有為學生做出示范。嘆，原來在習作教學的路上，自己為學生做得還不夠。

二． 一課一得，學生習得作文秘妙

此次聽課，我也是沖著大師管建剛老師去的。管建剛老師在習作教學方面的研究一直走在全國的前列。聽完課的感受——大師就是不一樣。在此次習作觀摩活動中，共15節示范課，管老師為我們示范了唯一的一節習作修改課。他的習作修改課，扎扎實實，非常有效。其中有一句話時時入耳，聲聲入心。這句話就是“人物勤開口，字數咱不愁。”管老師說，學生怕寫作文，尤其怕字數不夠。如何讓作文字數多呢？最有效的辦法就是讓文章中的人物勤開口。如何幫助學生留心觀察人物說的話，他采用了錄音回放的辦法。選定一個話題，學生展開討論，集體交流時錄音5分鐘，之后學生聽錄音，以最快的速度把聽到的話寫下來。學生就會發現，原來，我們好能說啊！我的作文字數真不少呀。管老師的另一個修改環節讓我眼前一亮。如何讓作文更美？他和學生們一起從范文中找到表示說的詞語并板書在黑板上，之后進行了詞語大盤點(表示說的詞語還有哪些)。此刻，學生搜腸刮肚，又加上老師的推薦，黑

板上集合了大量的表示說的詞語。詞語有了，學生們根據不同的句子運用不同的詞語。管老師又緊扣“提示語的位置”引領學生改一改句子，讀一讀，深入領會提示語的位置變動帶給句子、文章的變化。一堂課的時間是有限的，但管老師讓學生們牢牢地記住了“人物勤開口，字數咱不怕”，運用表示說的詞語、提示語的變化來美化作文。聽完了課，我又想來一句：原來作文修改課可以這樣上呀。一課一得，扎扎實實，十課十得，長此以往，學生還會皺著眉頭，拼湊作文字數嗎？

觀摩學習雖已結束，但那一節節精彩課堂給我們留下的感動和震撼并沒有結束。思考還在繼續，探索仍在進行，讓我們沿著大師指引的方向求索、前行！

第三篇：我與郵儲共成長主題征文眾里尋她千百度

我與郵儲共成長主題征文眾里尋她千百度

很小的時候，一次旅途中，列車駛過遼闊的綠色田野，田野里長滿了金色的麥子，仿佛是綠色綢緞上綴滿的黃金，農民們正忙著收割這“黃金”。這幅“綠”與“金”交織的畫面，成了我記憶中最幸福的片段。

我熱愛這片沃土，熱愛這豐收時的金色美景，我甚至幻想，長大以后成為一名樸實的農民，零距離地親近這片土地，通過努力勞作收獲更多的“綠色黃金”。但隨著一點點長大，我明白自己不可能去當一個農民，這里不僅僅需要辛勤的耕作，更需要全面的支持，尤其是金融的支持。于是，我對黑土地的熱愛與人生的規劃有了現實的結合點——農業金融。

我選擇了東北農業大學學習金融專業。畢業之后，我迫不及待地想投身到熱愛的事業當中，然而初入社會的無所適從及形形色色的工作單位讓我迷茫了很長一段時間，直到我遇見了“她”——中國郵政儲蓄銀行。她蔥綠濃郁、青翠欲滴、生機勃勃、令人向往。在中國異彩紛呈的金融長廊里，她是一道亮麗的風景，金融零售市場的新生力量。

在改革中發展，在發展中創新，在創新中提高。新生的郵儲銀行以最方便的手續為農民撐起致富的大棚，以最快捷的速度為中小微企業奏響機器的轟鳴，以最安全的方式加速資金的流通。她的員工走進田園村莊，把支農樂曲奏響；走進社區工廠，讓便民路橋通暢。她的員工胸中珍藏夢想，用行動書寫風流篇章，驚濤里前進，激流中遠航，拓展中創新，競爭中更強。

就是她，我所尋覓的就是她，郵儲銀行才應是我的歸宿！

經過一番努力，我通過招聘如愿加入了郵儲銀行，回到家鄉肇東，成了肇東市支行的一名普通職員。入行后，我滿懷熱情投入到我所鐘愛的金融工作中，雖然工作十分忙碌，但我卻從未感到倦怠。因為我熱愛金融，我所付出的一點一滴，都能變成這綠色田野里的“黃金”。能夠為郵儲事業而無言付出，能夠為金融事業而無悔奮斗，是我的責任和人生價值所在，我感到了前所未有的快樂和滿足。

更讓我欣慰的是，在這個集體里我遇到了一群志同道合的同事，我們有著一樣的情懷，那就是熱愛金融事業，熱愛黑土地。不論工作多么艱苦繁重，我們都能欣然接受并從中獲得成就與滿足。一天又一天地服務客戶，雖然疲憊不堪，卻從沒人叫苦；每一次默默地加班加點，也沒有一個人叫累；當因工作需要，必須犧牲個人利益時，也都沒有一句怨言……這樣做，全是因為我們的心中有說不盡的郵儲之愛，道不完的金融之情。

我常常問自己，要怎樣做才無愧于郵儲對我的栽培，無愧于領導對我的厚愛，更能適應我行新時期發展的需要？其實，答案就在身邊那些默默奉獻的同事身上。他們在這個舞臺上展示過自己的青春，他們曾在這片沃土上揮灑過自己的汗水，他們曾為郵儲銀行的振興全心全意、奮力拼搏，他們曾為我們的成長悉心指導、無怨無悔！他們也是我最好的學習榜樣！

在支行，忙碌的工作占用了我們過多的個人時間，我們因而失去了很多與家人、朋友相聚的機會。同樣，因為忙碌，我們可能當不了一個合格的女兒、一個合格的妻子、一個合格的母親……但我們從不后悔。有一位同事因為工作太忙，后來被相戀多年的戀人拋棄。在安慰她時，她說：“如果時光倒流，再給我一次選擇的機會，我也依然會選擇為郵儲銀行奉獻，這一點我無怨無悔！”說這話時，她的眼里充滿了淚水，但眼神卻無比堅定。

是的，這無怨無悔，樸素而真摯的語言，正是我們共同的心聲——我們，愿意與郵儲共成長！

回首走過的時光，那些工作的每個瞬間，猶如海里的浪花、山間的綠樹、夜空的星斗，化作一種力量，點燃我平凡的人生，催促我不斷奮勇前行，與郵儲共成長！

（注：本文獲郵儲銀行“我與郵儲共成長”主題征文比賽二等獎，有刪節）

第四篇：眾里尋他---高血脂的故事

眾里尋“他”：關于高血脂的故事

（一）2015-02-05按藍字加我好友

高血脂是大家談之色變的“富貴病”之一。圍繞著它的故事，串起了過去幾十年來人類了解自身奧秘、改善自身健康的英雄史詩。其中既有好奇心的驅使和頭腦里的靈光一現，也有金錢的誘惑和市場力量的無堅不摧；它串起了醫生、科學家、商人、監管機構…代表著所有人的夢想、努力和光榮。

王立銘（浙江大學生命科學研究院教授、研究員，國家青年千人計劃和浙江省千人計劃入選者）

“三高”富貴病

現代人對“三高”這個名詞大概都不陌生。以“高血壓”“高血脂”“高血糖”為代表的疾病伴隨著中國工業化的進程慢慢從王謝堂前走進尋常百姓家，從中心城市走向集鎮農村。使得許許多多與筆者父母同輩的中國人在終于慶幸自己可以不再挨餓、不再需要為一家老小明天的口糧擔憂之后沒多久，就不得不開始面對一個嚴酷的現實：吃飽肚子，真的只是走向健康生活的第一步。

很多人不得不開始艱難地學習這些可能聽起來很生澀的名詞：膽固醇、飽和脂肪酸、收縮壓舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、極低密度脂蛋白、血管緊張素轉化酶、二甲雙胍、阿托伐他汀……不得不開始艱難地改變自己形成于饑餓年代的頑固飲食習慣，開始少吃主食、少吃油膩、減少糖鹽攝入、控制飲食總量……而這樣的改變并不容易。

其實，這些年來在報紙上、網絡上、微信上流傳的各種各樣的降血壓、降血糖、降血脂的“偏方”“秘訣”“小竅門”，恰如其分地反映了中國人的集體焦慮：面對上面這些仿佛外星語言的生澀名詞，以及近乎顛覆價值觀的各種“健康”說法，我該相信什么？我該怎么辦？有沒有簡單的、能讓我聽得懂記得住的方法，一勞永逸地解決困擾我健康的問題？

遺憾的是，至少到今天為止，科學家們和醫生們對這些問題并沒有得到芝麻開門式的、通俗易記、一勞永逸、而且費用低廉的解決方案。從某種程度上，這也更進一步加重了我們對自身健康的集體焦慮，并助長了各種似是而非甚至是謀財害命的信息的擴散。

從歷史來看，“三高”及其可能導致的動脈硬化、心血管系統疾病、糖尿病、以及各種后續慢性疾病（也包括癌癥），將幾乎是宿命般地會長期、深刻影響每個普通中國人的生活。這是基于如下的事實：如果比較美國1900年和2010年、跨越110年光陰的流行病學數據，我們可以發現，一個多世紀前人們談虎色變的許多致命疾病已經被成功地封印在實驗室或教科書里：肺結核的每十萬人死亡率從194.4人降低到不到1人；消化道感染每十萬人的死亡率從142.7人降低到3.3人；總體而言，1910年時接近一半死者要歸咎于感染性疾病；而到今天，多謝抗生素、多謝各種疫苗的發明、多謝社會組織和動員力量的增強，僅有不到3%的死者是源于感染性疾病。而與之形成鮮明對比的，心血管疾病的死亡率始終在緩慢上升：從每十萬人不到150人上升至約200人！

當然，我們必須承認，心血管疾病的死亡率上升，很大程度上是源于人均壽命的延長；客觀地說，是科學、臨床醫學和社會組織力量的進化，使得許多可能在一百年前因為感染性疾病和意外事故早逝的人可以安全的活到罹患心血管疾病的年紀（類似的例子還有癌癥）。但是這個事實本身就雄辯地說明，隨著社會發展程度的提高，未來的中國人也極有可能像今天的美國人一樣，面臨著心血管疾病的長期挑戰和困擾。

事實上，中國衛生部的數據已經顯示，攜帶“三高”癥狀的中國人可能已經超過3億人，而心血管疾病也已經成為威脅現代中國人健康和生命的頭號殺手。

因此，在接下來的系列里，我們就一起聊聊和“吃”有密切聯系的“高血脂”。

“隱形殺手”高血脂

高血脂是一種名為高脂血癥（hyperlipidemia）的疾病的通俗叫法（其他的類似叫法例如“血脂稠”、“血脂粘”等等）。簡單來說，高血脂就是血液中脂類物質含量過高而產生的疾病。除了極少數的遺傳性家族性高血脂患者外，絕大多數高血脂的發病與其后天生活環境有密切的關系。大量的流行病學分析還告訴我們，肥胖、酗酒、糖尿病是高血脂最重要的誘因。

高血脂患者的血液樣品。黃色的脂類物質漂浮在紅色的血漿上方。

應該說，公眾對高血脂危害的理解也基本到位。血液中流動的脂肪會減慢血液在狹窄血管內的流動速度，慢慢的，脂肪顆粒會在血管壁內側聚集和沉淀。感謝進化造就的完美身體，對于不那么嚴重的脂肪沉淀，我們身體的免疫系統（特別是血液中的巨噬細胞）會發現并通過吞噬作用清理掉沉積的脂肪顆粒。然而，長期過量的脂肪沉積會減弱甚至破壞免疫系統的清理作用。簡單來說，當免疫細胞難以吞噬和處理過量的脂肪沉積時，會破裂、死亡、其自身殘存的某些細胞結構反而起到固定脂肪顆粒、甚至吸引更多的免疫細胞前來破裂、死亡、穩定脂肪顆粒的作用。如此滾雪球般的后果就是，在脂肪沉積顆粒周圍形成了柔軟而堅韌的組織結構，就像血管內生了老繭一樣將血管逐漸變得狹窄閉塞。與此同時，為了適應逐漸變得狹窄和擁擠的血管，血管壁的肌肉會擴張以方便血漿和各種血液細胞順利通過，而擴張的血管壁本身也會降低血管的彈性。至此，一種名為“動脈粥樣硬化”（atherosclerosis）的疾病產生了。

典型的發生粥樣硬化的血管，可以清晰看到右側血管內壁出現的白色斑塊。

動脈粥樣硬化會嚴重威脅人體的血液循環。較為穩定的血管斑塊會長期影響局部器官的血液循環，造成供血不足和相應組織缺血；而更嚴重的，如果血管斑塊本身結構較不穩定，就有可能局部破損并釋放炎癥因子，引起血小板聚集從而形成血栓，嚴重阻塞血液流通。而血栓本身也有可能從血管壁上脫落，隨血液循環進入更狹窄纖細的血管，徹底阻斷血液的流動，在數分鐘內徹底殺死依靠血液輸送氧氣和營養的組織和細胞。著名的隱形殺手冠心病（coronary artery disease)的一大誘因，即是為心臟供血的冠狀動脈出現動脈粥樣硬化和血栓，嚴重影響了心臟本身獲得氧氣和營養的能力導致的。而每年在全世界帶走600萬生命的腦卒中（俗稱中風）也有相當大比例是為腦部供血的血管被阻塞所產生的。

更要命的是，從血脂升高，到動脈粥樣硬化，到真正出現血管阻塞導致各種心腦血管疾病，周期可能長達幾年甚至幾十年。而在冠心病或中風在某個看似平常的日子里突然出現、甚至永久帶走我們的健康和生命之前的很多很多日子里，我們可能完全沒有感覺到自己的身體里隱藏著數不清的、肉眼難以察覺的隱形殺手。

不過，并無必要就此悲觀絕望，甚至或多或少產生反工業化、反科學的情緒。就像每個硬幣都有兩面，仿佛在為人類過去幾個世紀的工業化成就高唱悲歌的高血脂疾病，其實從某種程度上也反映了整個生物醫學研究和制藥工業界的最高成就。在50年的不懈努力之后，我們對脂類分子在身體內的絕大多數代謝步驟了如指掌：包括脂肪是如何被消化系統分解吸收、如何被運輸到身體各個器官進行處理、如何被存儲和利用，如何被合成和降解。實驗室之外，大規模流行病學的研究也為我們清晰描繪出了高血脂病大大小小的從遺傳因素到生活方式的可能病因，以及會產生的各種后果。而與之相呼應的，以“他汀”（statin）類為代表的降血脂藥物在過去30年的臨床實踐中，在降低血脂、預防和治療各種心血管疾病方面取得了令人驕傲的成就；大規模臨床數據證明，服用他汀類藥物可以將心臟病發病率降低接近三十個百分點。如今，僅在美國就有超過3000萬人常規服用他汀類藥物。而更新、更有效的治療高血脂疾病的藥物也已在藥物開發管道中呼之欲出。

所以過去的時光絕不僅僅是因果循環，原地繞圈。人類在改善自身生活條件和認識自身奧秘的道路上走出一條漂亮的螺旋上升曲線，而且我們有理由認為，未來的每一步都在指引我們走得更高、走的更漂亮。

筆者在此希望借這種大家耳熟能詳并且談虎色變的疾病做引子，串起過去幾十年來人類了解自身奧秘、改善自身健康的英雄史詩。這故事串起了醫生、科學家、商人、監管機構；這故事里面有好奇心的驅使和頭腦里的靈光一現，也有金錢的誘惑和市場力量的無堅不摧，有鮮為人知的孤兒疾病也有上億人所擔憂的健康風險，有成功的榮耀也有失敗的悲傷；于是它自然而然的，也代表著我們所有人的夢想、努力和光榮。

“雙刃”膽固醇分子

關于高血脂的故事當真是千頭萬緒，從哪里講起都可以牽出一段歷史、許多人物、數不清的激動人心的事件。讓我們從一個大家耳熟能詳的分子開始：膽固醇。

膽固醇這個名詞和它對健康的危害是如此的深入人心、婦孺皆知，以至于在現代漢語里說某種食物“膽固醇含量高”幾乎已經先驗性的帶有某種恐懼和貶義色彩。人們普遍關心：我的膽固醇為什么會高，膽固醇高了怎么辦，吃什么可以降低膽固醇。

膽固醇化學結構式：既是生命所必須，又是健康的殺手。

這樣的認知和擔心其實相當合理。我們現在已經知道，在血液中流動的脂類物質（也就是所謂“血脂”）主要可分為兩類：一類名為甘油三酯，也就是我們飲食中攝入的動物脂肪以及我們身體內存儲的脂肪組織的主要成分；另一類就是膽固醇。早在上個世紀第一個十年人們就已經發現，導致動脈粥樣硬化的血管斑塊中最重要的組成部分之一就是膽固醇。看起來，血液中的膽固醇確實不像是什么好東西。事實上，目前主流的臨床指南建議健康人每日膽固醇的攝入量不要超過300毫克，而心腦血管疾病的高危人群還應該進一步控制膽固醇的攝入。然而好玩的是，如果時光倒退六七十年，主流認知居然與此正好相反。那個時候，人們已經知道膽固醇是我們身體的重要組成部分，是機體維持良好機能的關鍵要素，而保持一定量的膽固醇攝取是非常重要的。以至于如果你是生活在二十世紀初歐洲的一個素食主義者（注意：植物中膽固醇含量很低），你的家庭醫生和親朋好友可能還會好心的建議你定期服用膽固醇藥丸以保證身體健康。事實上，“膽固醇”（chole-sterol）這個名字的來歷就從某種程度上反映了這種認知：十八世紀中葉，一名法國醫生從膽結石中提取和發現了膽固醇這種物質，很快人們意識到它是膽汁合成的重要原材料，換句話說，對消化系統的功能非常重要。而膽固醇這個名詞本身就意味著一種對于“膽”非常重要的“固醇”類化學物質。

而當生物學研究進入微觀時代之后，人們更是發現了膽固醇另一個更加重要的生理功能。十九世紀中葉之后，借助顯微鏡這一偉大發明，人們在微觀尺度逐漸開始了解生命的本質。德國植物學家施萊登和動物學家施旺先后提出不管是多么復雜的、甚至看起來似乎從哲學上難以解釋的生物體，都是由無數個尺度在微米級別、微小卻具備獨立的生理功能的名為“細胞”的基本單元所構成的。

施萊登（Matthias Schleiden）和施旺(Theodor Schwann)，細胞學說的集大成者。也許可以真正稱為將神秘的生命還原到簡單的物理現象的人。

諸君對上面兩位先生和他們的細胞學說應該并不陌生，因為哪怕是最厭惡理工科的人都應該在中學政治課本上看到過對細胞學說的詳細解釋。原因在于，“偉大的革命導師”恩格斯同志用充滿熱情的語調高度評價了細胞學說的巨大哲學意義。這位革命導師將細胞學說看成是支持唯物主義論點、將神學和不可知論從有機生命這個“最后的避難所”趕出去的里程碑式發現（一個與之相提并論的生物學研究是達爾文的進化論）。

紅細胞。這種長得像燒餅一樣的細胞是人類最早深入研究和理解的細胞種類之一。

而把一個個細胞分隔開來的物質結構，在動物體內被稱為“細胞膜”。說來也有趣，盡管科學界早在150多年前就接受了生物體由細胞組成的理論，而這個理論的一個顯然推理就是細胞之間一定存在某種結構，防止細胞間物質自由流動變成一鍋雜燴湯，但是這個結構要到近百年后的二十世紀中葉才在電子顯微鏡下第一次被清晰的看到。無他，細胞膜實在是太薄了——厚度不到10納米——還不到一根頭發絲直徑的萬分之一，不到一個細胞直徑的千分之一。而要到1972年，第一個被廣泛接受的解釋細胞膜結構和功能的理論——由美國科學家Singer和Nicholsom提出的“流動鑲嵌模型”才呱呱墜地。在這個模型中，由兩層脂類分子致密排列構成的膜緊緊包圍每一個精巧卻脆弱的細胞，并通過在脂類膜上鑲嵌的各種蛋白質分子嚴密的控制著每一個微小細胞的大小、形狀、與外界的交流。

電子顯微鏡下的細胞膜，可以清晰的看到由脂類分子構成的雙層膜結構。

而膽固醇正是這層微小到必須動用人類最先進的照相手段才能看到的脂類薄膜的重要組成部分。換句話說，如果沒有膽固醇，我們身體里生機勃勃的細胞將一個個凝固、解體、死亡。生命，不管它到底是上帝在創世紀中的隨性而為，還是亞里士多德所說的“整體大于部分之和”的神秘現象，或是薛定諤眼中“靠負熵生存”的物理存在，都將在這一瞬間離我們而去。

因此看起來，和我們現在的主流認知相反，“膽固醇是好的”似乎才應該是先驗的、不需要質疑的說法，倒是如果有人想“危言聳聽”地告訴我們膽固醇太多是“壞”的，則必須要出示足夠的證據才行。而且基于“驚人論斷必需驚人證據”的道理，我們需要看到邏輯上完美無缺的證據鏈，才能相信高膽固醇的壞處，才能放心的服用醫生處方給我們的降低膽固醇藥物。否則，誰知道他們是不是在嘩眾取寵，甚至是在騙我們的血汗錢？

這里就牽扯出一個更有普遍意義的問題，可能對于迷信微信朋友圈里流轉的“某某食物千萬不能吃”的讀者們會很有意義：當我們聽到某某食物有害的言論時，該如何判斷這句話的正確性？

膽固醇恰好是一個幫我們做一次思維訓練的絕佳例子。因為它一方面是維持生命機能的必需物質，而同時又確實被主流醫學界、科學界和政策制定者們共同認定是對人類健康存在巨大威脅。

筆者在這里不揣冒昧地教給諸君一點小竅門：對于一種被聲稱是威脅健康的物質，讀者們應該積極確認它是否至少是部分滿足了如下三方面的證據：流行病學的證據、科學研究的證據、以及臨床醫學的證據。至于類似“我家鄰居大媽的弟妹因為吃了XX英年早逝”，或者“80%的精英人士信賴并推薦YYY”的宣傳，諸君大可以一笑置之。

所謂流行病學證據，就是在成千上萬人規模的調查中，是否吃這種食品的人群里確實健康出了問題，或者反過來，是不是健康出了問題的人群里面吃這種食物的人特別多。以膽固醇為例，在1960年代，美國明尼蘇達大學的生理學家Ancel Keys采集了1.5萬例中年人的血液樣本后發現，血液中膽固醇的含量與心臟病發病率呈現清晰的線性相關。日本小漁村里以海鮮為蛋白質來源的漁夫的膽固醇水平，可以比主要靠動物油脂維持能量的芬蘭獵人低一倍，而心臟病發病率則相差有八倍之多！流行病學研究清晰地指向血液膽固醇水平是心臟病發作的罪魁禍首之一。

然而，流行病學研究的致命弱點是“相關性”不一定代表“因果性”。舉一個簡單的例子吧。如果我們在中國城鎮居民做個調查，幾乎肯定會發現，經常穿西裝和襯衫的男性比穿圓領衫上班的男性心腦血管疾病發病率高，但是我們顯然不能直截了當的得出“穿西裝會導致心腦血管疾病”的觀點，甚至開始著手提倡“簡約著裝、關愛健康”的腦殘口號。因為這一關聯背后更有可能的解釋是，并非穿西裝就會導致心血管疾病，而是在穿西裝上班的人群中，有很大比例從事的是高強度案頭工作，工作壓力、油膩飲食、缺乏睡眠和運動是他們的共同特征，而這些特征才是導致心腦血管疾病的禍首。

這個時候我們就需要來自第二方面的證據：科學研究證據。也就是幫助我們看到在嚴格控制的實驗室條件下，這種食品/物質是不是能夠在實驗動物上誘導疾病。以膽固醇為例，早在1913年，俄羅斯科學家、后來的蘇聯醫學科學院院長尼古拉?安可切夫(Nikolay Anitschov)就通過實驗證明了膽固醇能夠導致動脈硬化：他持續喂食膽固醇給兔子，發現兔子很快就出現嚴重的動脈硬化癥狀，而這種食草動物在正常情況下一生都不會發生動脈硬化。科學實驗證據真正將膽固醇和動脈硬化聯系在了一起。而在此后的數十年里，科學實驗幾乎完美地揭示了膽固醇分子如何堆積在血管壁并導致動脈硬化，從而引發各種心腦血管疾病的過程。（不過筆者這里要提醒各位注意的是，新的科學研究證據顯示我們血液中的膽固醇水平倒不見得直接和飲食中的膽固醇水平直接相關，我們后面還會講到這是為什么）

有了流行病學和科學實驗的證據，大多數情況下我們可以放心地說某種物質會或者不會對人類健康產生風險了。但是里面仍然有一個小小的邏輯漏洞：基于實驗動物的結論，也許不能隨便推廣到人類里。比如就膽固醇而言，也許它能在兔子體內引發動脈硬化是因為兔子從不吃肉、對膽固醇分外敏感；而也許在百萬年前開了葷的人類對此有足夠的免疫力？

臨床醫學的證據能夠最終完美地回答讀者和食客們的困惑。還是以膽固醇為例，感謝我們將要在接下來的故事里講述的幾位英雄人物，1987年默克公司的一種名叫美降脂（英文名Mevacor，通用名lovastatin/洛伐他汀）的藥物得到美國食品藥品監督局批準上市。而默克公司的研究者們和臨床醫生一道，在1994年結束的一項名為“4S”的臨床試驗中報告了血液中膽固醇水平下降確實會顯著降低心臟病發作的概率。在這項擁有4000多名受試者的試驗中，服用美降脂成功地將患者血液中的膽固醇水平降低了35%，而與之相伴的是，患者死于心臟病的風險降低了42%。而在此之后的20年里，在全球范圍獨立進行的、覆蓋超過9萬名患者的14項臨床試驗中，美降脂及其類似藥物令人信服地一次又一次證明了降低膽固醇水平會大幅降低患者心臟病風險。

默克公司的美降脂。在上個世紀八九十年代，默克公司的產品在歐美公眾眼中幾乎是降血脂、遠離心血管疾病的代名詞。

至此讀者們可以看到一個簡單的聲明“血液中過量膽固醇威脅人類健康”背后需要怎樣嚴密的邏輯和事實支持。親愛的朋友們，以后當你們在報紙上、電視上、微信朋友圈里看到諸如“吃XX會導致癌癥”“以下幾種食物千萬別碰”的信息的時候，你可以問問自己，做出這樣論斷的人有沒有提供充分的信息支持自己的結論：是否有證據顯示食用這些食物的人群確實明顯發生疾病？是否有證據揭示這些食物究竟是如何影響健康？是否有數據表明如果確實不吃這些食物，人們罹患某種疾病的概率會下降？或者，這種看起來危言聳聽的言論只不過是基于張家大媽、李家小兄弟的個人觀察和描述？

好了，希望上面的文字能幫助讀者們更好的理解膽固醇。膽固醇是生命所必須的營養物質，而血液中過多的膽固醇會引發動脈硬化，從而引發包括冠心病和中風在內的許多心腦血管疾病。膽固醇確實是一個“有故事”的分子。令人好奇的是，這個“有故事”的分子后面的故事到底是什么？

1972年的美國牛仔城達拉斯，讓我們的科學故事，從這里說起。

眾里尋“他”：關于高血脂的故事

（二）王立銘（浙江大學生命科學研究院教授、研究員，國家青年千人計劃和浙江省千人計劃入選者）

盡管膽固醇對于有機生命的生存和有效機能極端重要，但同時也確實有大量來自臨床醫學、實驗科學和流行病學的證據清晰地指向了膽固醇對于誘發動脈粥樣硬化和相關心腦血管疾病的影響。這截然相反的結論無疑讓我們希望更好地了解膽固醇在身體內到底是怎樣存在的：它是怎么進入我們身體的？是怎樣被存儲和運輸的？是如何被利用的？又是如何被破壞和離開我們身體的？在上個世紀四五十年代，大量的生物學家（特別是生物化學家）開始進入這個充滿問題的領域。很快人們知道，我們身體內絕大多數的膽固醇分子其實并非來自于食物，而主要是肝臟晝夜不停地合成出來的。簡單來說，一個中等身材的中年人全身大約有100—150克膽固醇存在，其中相當一部分是在幫助每個細胞形成完整的細胞膜結構。我們的肝臟每天大約會合成1克左右的膽固醇，供給各個組織及器官使用；而它同樣也會每天把大約半克的膽固醇轉變成膽汁供消化系統消耗。肝臟就是靠這個合成—降解的循環將血液中的膽固醇濃度控制在一個較為穩定和合理的水平：大約每100毫升血液100—200毫克。

因此到這個時候人們就知道，從食物中攝取膽固醇很大程度上是毫無必要的，這些來自食物的膽固醇起到的作用無非是替代了肝臟合成的膽固醇而已：如果身體從食物中攝取了膽固醇，那么肝臟就會相應的少合成一些、多消耗一些。如果攝取的膽固醇超過了肝臟能夠靈活應對的水平反而是有害和值得注意的。在今天，醫生會建議成年人每天攝入不要超過300毫克的膽固醇；而對于有心臟病風險的人群來說，建議量更是低至200毫克每天。

于是整個20世紀50年代中膽固醇研究的核心問題就是：我們的肝臟是如何合成膽固醇的？出生于德國、由于納粹反猶主義迫害而移民美國的猶太生化學家康拉德?布洛赫(Konrad Emil Bloch)幾乎是以一己之力在50年代揭示了膽固醇合成的整套機制：這是一套從一個名為“乙酰輔酶A”的原料開始的、擁有三十多步酶催化反應的復雜系統。這些反應步驟像流水線一樣被井然有序地安排在肝臟里——對，就是那個身體內最大的加工工廠。布洛赫因此也獲得了1964年的諾貝爾生理學或醫學獎。值得注意的是，布洛赫是和發現膽固醇合成的原料——乙酰輔酶A——的德國科學家費奧多?呂南(Feodor Lynen)共享的這一獎項。

即便是半個多世紀之后看來，膽固醇合成的機制以及其發現過程仍然精巧復雜得令人目眩神迷。布魯赫創造性地利用放射性同位素標記的方法跟蹤乙酰輔酶A在每一步化學反應中的變化，并據此找到了催化這些變化的、來自肝臟的酶。

在1964年諾貝爾獎頒獎典禮上，頒獎致辭中這么評價布洛赫的發現：“您的發現可能為我們提供了對抗一種人類痼疾——心血管疾病——的有力武器。您的成就使得我們展望未來的時候可以期待，有一天人類不僅僅能夠改善我們的生活條件，還可以改善我們自身。”

而這，也正是所有追逐科學問題的人們的最高理想。

膽固醇合成路徑的簡圖。讀者或許能感受到其中的復雜與精巧。

一個吊詭但卻合乎邏輯的事實是，了解了膽固醇合成的全部奧秘，其實并沒有讓我們水到渠成地理解人類罹患高血脂和動脈硬化的原因，更不用說預防和治療心血管疾病了。

原因很簡單，既然絕大多數的膽固醇其實來源于我們體內，那么僅僅依靠控制飲食是無法實現對血脂的有效控制的，特別是對于已經具備較高血脂和血液膽固醇水平的人來說。反過來，對于高膽固醇水平的病人來說，我們也可以推測一定是他/她身體內膽固醇合成和降解的調節機制出了問題：也許是膽固醇合成的太快？也許是膽固醇消耗的太少？也許是膽固醇儲存的太多？

那么，膽固醇合成的調節機制是什么呢？我們的身體是如何指揮肝臟合成和降解膽固醇，又是怎樣做出這些決定的？高膽固醇疾病是否就是因為這些機制出了錯誤呢？ 時間閃回到1972年，兩個剛剛在美國德克薩斯州的達拉斯健康科學中心（The University of Texas Health Science Center at Dallas，后更名為西南醫學中心）找到教職并建立實驗室的年輕人，決心用自己的智慧和勇氣解決膽固醇合成的調節機制問題。

這兩位三十出頭的年輕人是來自南方的裁縫之子約瑟夫?高爾斯坦(Joseph Goldstein)和來自紐約的銷售員之子麥克?布朗(Michael Brown)。因為他們的姓氏，不少中國科學家和學生親切的稱呼他們“金老頭”和“棕老頭”（在我們的故事里，也許稱呼他們“金帥哥”和“棕帥哥”更合理一點）。

1975年的“金帥哥”（右）和“棕帥哥”（左）

也許有人會嘲笑兩位帥哥的年少輕狂不自量力，然而僅僅用了一眨眼的功夫，“金帥哥”和“棕帥哥”就用分別發表于1973和1974年的兩篇里程碑式的文獻宣告了膽固醇奧秘的最終發現。而他們的發現更是在之后的三十多年里拯救了上千萬人的生命。與之相比，他們獲得的美國國家科學院院士、拉斯克獎、諾貝爾獎這些榮譽，更多的只是無足輕重的錦上添花而已。

讓我們跟隨兩位天才引導，重走這一段科學發現的歷程吧。

在基因組時代到來前，如果科學家希望理解一個生物過程、特別是生物化學過程（例如膽固醇的合成途徑）是如何被調節的，一個簡單的思路是這樣的：首先他們會試圖在試管里或者培養皿里面重新構造出這個生物化學過程，例如，是不是可以把動物的肝臟磨碎勻漿，小心地調節勻漿的各種條件，例如酸堿度、溫度、各種離子濃度等等，然后可以重新啟動膽固醇合成的過程。盡管需要非常繁瑣的調試和操作，在不少時候，這樣的方法確實是可以實現的。之后，科學家們就可以在這個體外構造的“合成工廠”里自由添加或者去除某種物質，從而驗證其對膽固醇合成的影響。

“金帥哥”和“棕帥哥”做的正是這樣的事情。當然他們并沒有簡單粗暴地屠宰并研磨許多豬啊牛啊小兔子的肝臟，原因在于，兩位帥哥的終極夢想都是解決人類膽固醇合成調控的奧秘。當然，他們顯然沒有可能、也不會被允許利用活人的肝臟做這樣的研究，他們在這里用到了一個很容易被忽略的有趣事實。

細心的讀者也許還能記得，本篇文章的開頭，作者提到過膽固醇“主要”是由肝臟合成的，言外之意，除了肝臟之外的其他組織也能夠合成膽固醇。實際上，人們很早就知道幾乎所有的動物細胞都能夠合成膽固醇，只不過肝臟的合成效率遠遠高于其他細胞而已。“金帥哥”和“棕帥哥”敏銳地抓住了這個事實，因此從實驗一開始，他們就從一種名為成纖維細胞（fibroblast）、來自于新生兒表皮的人類細胞出發開始他們的探索。

1973年，兩位帥哥首先確認，來自人類的表皮細胞也能夠合成膽固醇，與此相對應的，他們能夠從這些細胞的提取物中觀測到一種叫做HMG輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)的蛋白質的活性。這種蛋白質正是布洛赫博士所發現的膽固醇合成路徑中三十幾步反應中最重要的催化劑。通過追蹤這個蛋白質活性的變化，他們就可以研究身體里什么樣的物質能夠提升或者降低膽固醇合成的速度。

毫不意外的，兩個年輕人第一個要試驗的候選物質正是血液本身。基于血液中膽固醇水平基本恒定這個事實，人們可以簡單地推測一定存在某種負反饋循環參與其中：當血液中膽固醇水平太高，血液中應該會出現一種信號，從而就會抑制膽固醇的合成，導致膽固醇水平下降。讀過本系列故事上一篇的讀者應該對負反饋循環并不陌生，即便對于非理工科的讀者來說，中學政治課本里的價格波動也是存在于日常生活中的非常優美的負反饋循環：供不應求—價格上升—擴大生產—供大于求—價格下降。這是維持系統輸出穩定在一定范圍內的非常有效的調控機制。

兩位年輕人發現，如果把培養人類細胞的培養液中的血清成分徹底去除，膽固醇合成的速度會有超過10倍的上升，這也恰恰印證了上面所說的負反饋循環的觀點：血液中應該存在某種物質能夠抑制膽固醇合成。

那么，這種物質是什么呢？會不會就是膽固醇自己？還是另外一種未知的、能夠精確反映膽固醇水平的分子？

在這里作者不得不插播一點點題外的信息。俗語說油水不相容，非極性的油脂類物質不能和極性的水分子水乳交融為一體。作為脂類成員的膽固醇也不例外，因此純的膽固醇分子是不可能在以水為主的血液里自由流動的，如果強行把膽固醇放入血液，它大概會漂浮在血液表面，像菜湯上面薄薄的一層油。早在布洛赫博士的時代，人們已經知道膽固醇（和其他的血脂成分例如甘油三酯）是被包裝在一種叫做脂蛋白（lipoprotein）的機構里進入血液循環的。水溶性的蛋白質在其中起到類似于載貨卡車的作用，一方面裝載大量的脂類分子進入血液循環，同時還可以穩定脂類分子的結構、指導脂類分子的運輸方向。當時的生物化學家已經能夠從動物血液里提純脂蛋白顆粒，并按照脂蛋白顆粒的大小和密度，為它們命名為“低密度脂蛋白”（low-density lipoprotein,LDL，直徑較大）和“高密度脂蛋白”(high-density lipoprotein, HDL，直徑較小)，之后，又有其他組分例如中間密度脂蛋白和極低密度脂蛋白被發現和命名。其中，低密度脂蛋白又被認為是“壞”膽固醇的載體，負責將合成的膽固醇通過血液運往身體各部分；相反高密度脂蛋白更多地被認為是“好”膽固醇的載體，具備從血管壁上回收清理膽固醇的作用。

于是自然而然地，“金帥哥”和“棕帥哥”首先把不同種類的脂蛋白顆粒加入人類表皮細胞的培養液中，隨后通過監測HMG輔酶A還原酶的活性，了解膽固醇合成的速率變化。他們很快發現，只有低密度脂蛋白能夠強有力的抑制膽固醇合成，而高密度和極低密度脂蛋白都無法影響人類表皮細胞中HMG輔酶A還原酶的活性。他們還發現，來自雞蛋黃的純膽固醇無法起到影響膽固醇合成的作用，因此膽固醇必須被包裝在某種結構中才能起效（在這里，就是低密度脂蛋白）。

于是，在一系列簡單而精巧的試驗之后，關于膽固醇合成機制的第一個發現呼之欲出：血液中負責運輸膽固醇的一種顆粒——低密度脂蛋白——能夠有效抑制膽固醇合成。當身體內膽固醇水平過高，低密度脂蛋白水平隨之升高，而低密度脂蛋白會通過某種未知的機制抑制細胞合成膽固醇的速度，從而幫助機體膽固醇水平回歸正常。

而在更為廣闊的圖景上，“金帥哥”和“棕帥哥”的工作為整個科學界，提供了一個可以方便快捷、系統性地發現膽固醇調節機制的平臺。通過培養人類表皮中的成纖維細胞，以及監測細胞中一種名為HMG輔酶A還原酶的物質，人們可以檢測各種各樣物質對膽固醇合成速度的影響，從而理解正常人是如何維持其血液中相對合理和穩定的膽固醇水平的。更重要的，這套系統也可以方便地用于研究患有各種高血脂疾病的患者，并幫助我們理解高血脂產生的原因，甚至是治療手段。

1973年的夏天。

被冠心病和中風的陰影終日籠罩的高血脂患者們，如今可以看到，讓他們重返健康的第一線曙光，已經出現在德州遼闊平坦的地平線上。

當年的“金帥哥”和“棕帥哥”完全可以直截了當地利用他們的發現，通過大規模篩選尋找出能夠抑制膽固醇合成的小分子化合物——也許它就是無數高血脂病人們期待已久的神奇藥物。這樣的發現也幾乎肯定會讓他們倆在名垂青史的同時腰纏萬貫，成為知識轉化為財富的最佳代言人。

不過我們的“金帥哥”和“棕帥哥”此時卻把目光投向了一種極其罕見、在百萬人中僅有幾例病患的遺傳病。通過對這種極端罕見的疾病的研究，兩位科學家用一種甚至可以稱得上戲劇化的方式，向我們展示了看起來曲高和寡的實驗室研究，是如何摧枯拉朽般在廣袤得多的時空尺度上影響我們的生活的。

古希臘的智者、被后世稱為科學之父的米利都的泰勒斯因為對科學和哲學的全心追求，生活過得相當拮據。因此當地有位商人嘲笑他，說你研究的東西有什么用處呢，它們甚至都不能讓你吃飽肚子！泰勒斯對此的回應是，他在來年利用自己的天文學知識成功預測了橄欖豐收并大賺一筆，之后離開商業，重新開始自己的思考和研究。我們知道，他其實是在用行動回答這位商人、也是后世無數質疑科學和科學家的人的疑問：我們不是沒有能力賺錢，只是我們有更有趣、更重要的事情要做而已。

兩位帥哥在實驗室里沒日沒夜地培養細胞、監測膽固醇合成速度的時候，一對憂心忡忡的父母帶著他們十二歲的男孩約翰?戴斯普塔（John Despota）走進了心臟科醫生尼爾?斯通（Neil Stone）的診所。

約翰從三歲起就被持續的病痛折磨著：皮膚下大大小小疙疙瘩瘩的脂肪瘤，不分晝夜的心絞痛，無時不在的疲憊感。在這對絕望的父母來到芝加哥拜訪斯通醫生之前，他們被告知自己的孩子可能最多只有一年的生命了。

在簡單的檢測和問診過后，斯通很快確定，自己面前的這個孩子患有一種叫做家族性高膽固醇血癥（Familial Hypercholesterolemia, FH）的極端罕見病。斯通醫生知道，這種疾病的發病率大約只有百萬分之一，患者血液內的膽固醇以及低密度脂蛋白含量有正常人的六倍之高。很多患者從五歲起就必須要面對冠心病和心肌梗塞的嚴重威脅，他們當中的很多人會在成年之前死去。

家族性高膽固醇血癥患者皮下的脂肪瘤。這些脂肪瘤是因為過量的低密度脂蛋白在血管壁堆積產生的。

心情沉重的斯通醫生給小約翰設計了一整套的治療方案：嚴格控制脂肪攝入的食譜、同時服用包括煙堿酸在內的數種藥物。但是很遺憾，小約翰的病情并沒有得到有效的控制。不得已之下，斯通為小約翰安排了每兩周一次的全身血液透析，用機器去除小約翰體內的過量膽固醇。可是，這樣的手術雖然勉強能讓小約翰保住性命，但是確實是太痛苦、太繁瑣、也太低效了。

可是這已經是整個臨床醫學界對抗這種惡疾的最好辦法了，斯通無奈的想。

差不多在這個時候，斯通看到了1973年“金帥哥”和“棕帥哥”發表在美國科學院院報上的文章，知道了兩位科學家能夠在體外培養人的表皮細胞從而研究膽固醇調節的機理。于是斯通醫生取下了一點兒小約翰的表皮細胞，從芝加哥寄往達拉斯。

這些細胞也許能幫助科學家們研究一下這種疾病吧。對于斯通醫生來說，這或許僅僅只是一種安慰自己和小約翰一家的想法。

受到“金帥哥”和“棕帥哥”的研究報告所鼓舞的醫生們不止斯通一人。在1973年后，兩位科學家在達拉斯的實驗室收到了來自不同醫院的好幾例家族性高膽固醇血癥患者的表皮細胞樣品。兩位科學家意識到，利用他們手里獨特的研究方法，也許揭秘這種痛苦疾病的機會已經降臨了。

按照同樣的研究思路，兩位科學家很快在培養皿里培養出了來自患者表皮的成纖維細胞，并且也觀測到了這些細胞里膽固醇合成的速度（對，也是通過檢測HMG輔酶A還原酶的活性大小）。很快他們發現，如果去除培養液中的血清成分，正常人和病人細胞合成膽固醇的速度都是相當快的，而加入來自血液的低密度脂蛋白后，正常人細胞合成膽固醇的速度很快下降幾乎完全停止，而患者細胞仍在不知疲倦的合成膽固醇，就像完全沒有意識到自己周圍已經有太多的膽固醇存在一樣。

那么會不會是因為家族性高膽固醇血癥患者體內的HMG輔酶A還原酶發生了遺傳變異，使其活性異常升高，導致了這種嚴重疾病呢？“金帥哥”和“棕帥哥”很快證明了不是這樣的：患者體內的這種蛋白質不管從數量還是動力學性質都和正常人別無二致。因此只剩下一個顯而易見的結論了：家族性高膽固醇血癥之所以發生，是因為某種遺傳突變使得這些患者的細胞沒有能力“感受到”血液中膽固醇（嚴格來說，是低密度脂蛋白）的水平，因此會源源不斷合成膽固醇的緣故。

換句話說，我們開篇提到的關于膽固醇的負反饋調節被破壞——膽固醇合成的發動機，找不到剎車踏板了。

那么，細胞又到底是怎么樣“感受”膽固醇的呢？

一個簡單并且合乎邏輯的可能性是，低密度脂蛋白可以裝載著膽固醇直接跨過細胞膜進入細胞，從而提高細胞內膽固醇的濃度，影響膽固醇合成的速度。

這個想法相當自然。因為我們已經知道，細胞膜是由包括膽固醇在內的脂類分子構成的，那么膽固醇理論上確實可以輕而易舉進入細胞，就像墨汁在水中擴散。

但是這個解釋很快被證明是錯誤的。因為兩位科學家發現，膽固醇分子幾乎完全無法進入那些來自家族性高膽固醇血癥患者的細胞。這個簡單的發現說明膽固醇進入細胞一定需要通過某種“主動”的生物學機制，而不會僅僅是按照熱力學定律自由擴散進入細胞。

為了詳細地追蹤低密度脂蛋白分子是如何與細胞發生作用的，在那個顯微鏡成像技術仍然非常落后的時代，“金帥哥”和“棕帥哥”用放射性同位素標記了低密度脂蛋白，這樣至少他們可以利用放射性同位素能夠給膠片顯影的這個特點，追蹤低密度脂蛋白的去向。

首先他們意識到，放射性的低密度脂蛋白可以與表皮細胞表面牢牢地結合在一起。而如果同時加入大量的沒有放射性的低密度脂蛋白，細胞表面的放射性信號會大大減弱乃至幾乎消失。這個實驗結果本身并不令人吃驚：低密度脂蛋白分子，無論是否有放射性，應該同樣具備結合細胞表面的能力。那么顯然，當環境中非放射性分子數量大大超過放射性分子數量的時候，后者就會被淹沒在前者的汪洋大海里，從而失去與細胞表面結合的機會。這種現象被恰如其分的叫做“競爭性結合”。

但是接下來的實驗就開始變得有趣了：兩位科學家發現，如果事先在培養皿里加入放射性的低密度脂蛋白，經過一段時間之后，再加入非放射性的脂蛋白顆粒，細胞膜上的放射性信號就不會被減弱直至消失，而是會持續的、長時間的存在。競爭結合的現象消失了！僅僅是改變一下時間順序，為什么會出現這么大的差別？“金帥哥”和“棕帥哥”在發表于1974年的第二篇里程碑式的文獻里并沒有做過多的猜測和推斷。他們只是簡單地說，這個結果也許說明低密度脂蛋白分子能夠被細胞表面所“吸收”（take up），所以不再會被競爭結合所替換掉。一個無法忽視的背景是，至少在當時的科學界，認為膽固醇分子可以根據熱力學定律輕易通過細胞膜的想法實在是太過強大了，兩位年輕人不希望貿然地提出自己的論斷，招來過多的質疑和阻力。他們相信實驗和數據本身能說明一切。

然而，對于任何一個有生物學背景的讀者，應該都不難猜到，“金帥哥”和“棕帥哥”的實驗結果清晰地指向了幾乎是唯一符合邏輯的解釋：帶有放射性的低密度脂蛋白分子，應該是和細胞表面的一個蛋白質特異性結合，隨后通過某種機制被“搬運”到細胞內了。這樣它們就可以避免與后來加入的大量脂蛋白分子產生競爭結合，從而可以持續的產生放射性信號。

膽固醇——低密度脂蛋白——結合細胞表面受體——進入細胞——抑制膽固醇合成。當我們回頭重新審視四十年前的實驗數據，膽固醇合成的剎車系統已經被完整和清晰地勾畫出來。

在此之后，這對建立實驗室僅僅三年的黃金搭檔開始招兵買馬，他們不再是“一個人在戰斗”了。“金帥哥”和“棕帥哥”慢慢地變成了金老頭和棕老頭，他們和他們的同事們在時光的背影里留下一個又一個偉大的發現，使得現在的我們可以驕傲地宣稱，膽固醇和圍繞著它的幾乎全部奧秘，已經被完整的、詳細的描繪了出來。

讓我們按下快進鍵，匆匆欣賞一下他們的足跡吧：

1976年，高爾斯坦和布朗利用小約翰?戴斯普塔的細胞，證明低密度脂蛋白確實可以與細胞表面結合，并被細胞“吞噬”。而小約翰的細胞卻無法結合并吞噬低密度脂蛋白，從而導致了嚴重的高膽固醇血癥。

1978年，高爾斯坦和布朗與日本科學家遠藤章（Akira Endo）合作，證明了遠藤剛剛發現的一種化學物質確實能夠有效抑制HMG輔酶A還原酶的活性，從而為這種物質進入臨床應用打開了大門。這類后來被命名為“他汀類”的化合物成為整個人類歷史上最暢銷的藥物分子，到今天，有超過3000萬美國人服用他汀類化合物預防心臟病。

1979—1982年，他們的學生沃爾夫岡?施耐德（Wolfgang Schneider）成功地分離并純化出之前存在于假想中的、位于細胞表面并可以結合低密度脂蛋白的物質，并命名為低密度脂蛋白受體（LDL receptor）。

1983年，他們的學生大衛?羅素（David Russell）成功克隆出低密度脂蛋白受體的mRNA序列。羅素是美國科學院院士，目前仍在達拉斯西南醫學中心從事研究工作。

1985年，他們的學生托馬斯?蘇道夫（Thomas Sudhof）成功鑒定出低密度脂蛋白的基因組序列，并開始嘗試理解這個蛋白本身是如何被調控的。蘇道夫現任教于斯坦福大學，美國科學院院士。他因為對神經元突觸囊泡釋放的研究獲得2013年諾貝爾生理學或醫學獎。

1985—1989年，他們的學生海倫?霍布斯（Helen Hobbs）利用分子生物學和人類遺傳學手段，發現家族性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白受體基因上存在大量遺傳突變。霍布斯目前仍在達拉斯任教，美國科學院院士。

1993—1994年，他們的學生王曉東純化和分析了一種名為膽固醇調節元件結合蛋白（SREBP）的蛋白質，這種分子能夠在調節低密度脂蛋白受體的合成。SREBP的發現，證明了膽固醇合成至少存在兩條負反饋調節機制：一條是通過抑制HMG輔酶A還原酶，一條是通過降低低密度脂蛋白受體的數量。王曉東已經回到中國，建立了著名的北京生命科學研究所，并繼續其研究工作，他同時是美國科學院院士、中國科學院外籍院士。

……

五十年的時光匆匆而過。到今天，我們仍然可以在達拉斯西南醫學中心的實驗樓里找到“金老頭”和“棕老頭”的聯合實驗室。實驗室里雜亂無章的瓶瓶罐罐，實驗室外走過的穿著白大褂的年輕人，似乎也和五十年前的模樣別無二致。盡管“金帥哥”和“棕帥哥”已經變成了“金老頭”和“棕老頭”，他們一同在實驗室在報告廳討論科學問題的習慣好像也看不到太多的變化。

不同的是，在他們實驗室外的長廊上懸掛著的照片，向我們講述著如今人們對膽固醇調節機制的全方位理解，也展示著過去四十年來從他們實驗室里走來的許許多多年輕人的身影。

我們不該忘記，是這樣一群人，用自己的青春、智慧和堅持，把隱藏在我們身體里、由造物在千萬年中精雕細琢的秘密呈現給我們，賺足我們的驚嘆和崇拜。而這些秘密，也已經在每一天的生活中，幫助我們塑造更好的自己。

如今的“金老頭”和“棕老頭”。四十年的親密合作，成就一段碩果累累的旅程。

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本文系王立銘（微信公眾號：Neg_Entropy）“眾里尋?他?”系列文章之二，《賽先生》獲授權刊發。

下期預告：《眾里尋“他”》

（三），故事從科學家轉向醫藥產業界。在“金老頭”和“棕老頭”在德州他們的實驗室里一點點揭示膽固醇調節的奧秘時，太平洋對岸的日本，一家制藥公司里的微生物發酵工程師遠藤章獨自打響了“刺殺”膽固醇的戰斗。最終在1978年，太平洋兩岸的聯手為人類打開了通向降脂藥物寶庫的大門。

眾里尋“他”

（三）：桔青霉里的救命分子

王立銘（浙江大學生命科學研究院教授、研究員，國家青年千人計劃和浙江省千人計劃入選者）

在1974年，整個科學界都在歡慶膽固醇合成調節機制的發現。科學家們用激動的心情追蹤著、屏住呼吸等待著“金帥哥”和“棕帥哥”更進一步的研究突破。在科學家眼里，我們的身體如何維持膽固醇水平的動態平衡，似乎已經是一個過去式的問題了。科學奧秘的主干已經被揭示，剩下的細節問題早晚也會被解決，科學家們已經可以把發現寫進教科書，然后繼續向著未知的科學問題前進了。

然而我們故事的另一半，其實在這個時候才剛剛開始。

迎戰高血脂：失意的五六十年代

在前面的故事里，作者有意識地忽略了在實驗室之外，整個醫藥工業界為了治療高血脂進行的努力。其實毫不令人意外，在上世紀50年代高膽固醇水平、高低密度脂蛋白含量與冠心病以及其他心腦血管疾病的聯系被清晰揭示后，制藥公司馬上以迅雷不及掩耳（盜鈴）的速度進入這片臨床醫學的藍海：發達國家的上千萬高血脂病人、已經出現在地平線上的全球化高血脂趨勢、清晰的個人健康和公共衛生風險及其帶來的高支付意愿、已經被部分揭示的膽固醇合成機制（參考上篇，布洛赫博士的偉大發現）、幾乎不存在的競爭……這樣的戰場是任何一個制藥公司夢寐以求的。

然而制藥工業界、臨床醫學界、以及以藥物開發為研究方向的科學界，在整個五六十年代的成績是令人失望的。

1955年加拿大科學家魯道夫·阿特丘爾（Rudolf Altschul）在實驗中偶然發現維生素B3（又名煙堿酸，nicotinic acid）可以降低人體血液中的膽固醇。從此維生素B3作為歷史上第一個降脂藥物，在臨床上被廣泛使用。另外一種使用較為廣泛的降脂藥物發現于1957年，消膽胺（cholestyramine，國內又名降脂一號）通過促進肝臟將膽固醇轉化為膽汁排出發揮作用。兩種藥物直到上世紀70年代都是高血脂病人主要的用藥選擇。然而不管是煙堿酸還是消膽胺，其降脂效果都遠沒有達到人們的期待。

從幾十年后的今天回頭看，當時藥物開發的失敗其實毫不令人意外。在那個年代，人們對膽固醇是如何被合成的了解尚不透徹：膽固醇合成最重要的限速酶，HMG輔酶A還原酶，直到1959年才被發現；而膽固醇合成的調節和剎車機制，則要等到十幾年后“金帥哥”和“棕帥哥”開始他們的天才冒險。在此之前，如果藥物制造者們能夠發明出降血脂的藥物，那才是真正的都市神話，需要無數人和無數年的好運氣疊加在一起，再加上從耶穌、穆罕默德到孔夫子的諸神庇佑。

生物學基礎研究的偉大意義，在這里體現的淋漓盡致。沒有實驗室里的靈光一現，也很難出現萬眾歡呼的醫學奇跡。

大器晚成的遠藤章

時間快進到1970年，膽固醇合成的整條路徑已經被布洛赫博士清晰和細致地描繪出來。人們已經知道，我們的肝臟中，超過三十種蛋白質高效合作，通過一系列極其復雜和精巧的化學反應，合成了身體里超過七成的膽固醇。我們也已經知道，HMG輔酶A還原酶是這三十多步化學反應中最關鍵的一環，它控制著膽固醇合成速度的快慢。

制藥公司們又一次開始了尋找降脂藥物的世紀戰役。這次他們手里有了新的武器。

其中最值得回憶的一場戰斗，開始于1968年的日本東京。我們的戰斗英雄，是大器晚成的微生物發酵工程師遠藤章（Akira Endo）。

年過八旬的遠藤章。血脂偏高的遠藤在數年前開始服用自己研發的他汀類藥物以預防心臟病。

1957年大學畢業的遠藤加入了久負盛名的日本第一三共（Daiichi Sankyo，讀者們也許聽說過他們的部分產品，例如高血壓藥物傲坦）。他負責的研究是非常細節和工業化的：葡萄酒工業中一個關鍵難題是如何從過濾后的酒漿中去除殘存的微小果膠顆粒，遠藤的目標就是尋找到一種天然存在的果膠酶，可以去除果膠、提高葡萄酒的純凈度。這項工作遠藤完成得干凈漂亮，除了讓公司大賺了一筆，他還把相關的科學發現發表了出來。從某種意義上，遠藤不太像一個傳統的日本工程師，除了埋頭苦干克服苦難完成任務，他還對更大尺度的科學問題充滿了興趣。

而他的東家第一三共此時也表現的完全不像一個傳統的日本雇主（對，就是那種把雇員當做螺絲釘使用的雇主）。為了表彰遠藤的貢獻，公司給了他兩個完全在普通日本商人想象力之外的禮物。

第一份禮物是，公司允許遠藤前往世界上任何一個基礎研究機構進行兩年的研究學習，公司負責費用。第二份禮物就更加的天外飛仙：公司允許遠藤返回公司后，自由選擇任何一個研究課題進行探索。

受到布洛赫博士偉大研究的感召，遠藤選擇前往紐約的愛因斯坦醫學院研究脂類分子的合成機制，在紐約，遠藤第一次感受到現代工業化社會中高血脂對人類生命健康的威脅。數十年后，他仍然能夠回憶起在紐約自己租住的公寓門外，運送冠心病人的救護車飛馳而過的場景。對于從小在日本鄉間長大、童年經歷了日本悲慘的15年戰爭、直到大學時代才吃飽肚子的遠藤來說，這樣的畫面令他永生難忘。因此，當他在1968年學習結束回到日本后，他選擇的研究題目是——開發一種全新的降脂藥。遠藤和他的東家在這時都表現出了驚人的勇氣。應該說，此時他們表現的才真的像傳統的日本工程師和日本公司：設定一個目標以后，披荊斬棘，篳路藍縷，絕不回頭。

遠藤的研究方案是經典的有些老掉牙的生物化學方法：首先，利用大量的兔子肝臟磨碎提純，在體外建立膽固醇合成的研究系統；之后，用放射性同位素標記膽固醇合成的原料，以此追蹤膽固醇合成的速度；最后，利用這套系統大規模篩選出有可能抑制合成的小分子化合物。

如果比較同一時期、太平洋對岸的“金帥哥”和“棕帥哥”的工作，讀者們立刻可以看出遠藤的方案從科學上看是相當笨拙和低效的。“金帥哥”和“棕帥哥”開發的研究系統，只需要追蹤HMG輔酶A還原酶這一種物質的活性就可以反映膽固醇合成的速度；而遠藤的方案需要放射性原料經過三十幾步的繁瑣合成才能判斷出膽固醇的產量。兩位帥哥在培養皿中可以方便地規模培養人類表皮細胞供研究使用，而遠藤則必須反復收集和提純大量的動物肝臟。從這個意義上說，遠藤確實不算是高明的科學家。

然而他一定是偉大的工程師和實踐者。利用這套看起來極其低效的系統，遠藤和他的同事們在1971—1972年間篩選了多達3800種真菌。他們的邏輯是，既然真菌（和動物一樣）都需要膽固醇來建立細胞膜，那么有可能真菌之間會通過干擾彼此的膽固醇合成來抑制和攻擊對方，從而為自身贏得生存空間。從某種意義上，這像是現代版的亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）發現青霉素。而遠藤的方法還要困難得多：弗萊明是看到了青霉生長才猜測青霉素的存在，而遠藤是兩眼一摸黑就走進了尋找可能存在的“膽固醇—細胞膜抑制素”的戰場！

1972年，在經歷一整年的重復和失敗之后，在第一三共的耐心和投入都接近極限的時候，一種來自京都糧食店的桔青霉（Penicillium citrinum）拯救了遠藤，也在不久之后開始福澤萬千生靈。

桔青霉顯微鏡照片。這種生物的分泌物照亮了人類高血脂患者的健康之路。

遠藤發現這種青霉菌的提取物能夠非常有效地抑制膽固醇合成。又是一年的努力后，遠藤成功純化出了提取物中的活性物質，并命名為ML-236B。這種化合物之后被改名為更有科學和藥物色彩的康帕丁（compactin）和美伐他汀（mevastatin）。我們這篇文章的真正明星和題眼，眾里尋“他”中的“他”，在造物造就它億萬年后，終于走出了塵世的重重迷霧，進入到人類的視野。

降脂利器：他汀類分子

1976年和1977年，遠藤將圍繞ML-236B的科學發現整理發表。他汀類化合物走出第一三共的技術秘密文檔，開始被公司以外的科學家所知曉。

然而必須指出的是，在高爾斯坦和布朗1973年的文獻發表后，學術界充斥著太多的不同物質影響HMG輔酶A還原酶活性的報道，而其中大部分不過是跟風式的隨意研究而已，并不具備太多的科學和醫學意義。忙于進一步理解膽固醇合成調控的“金帥哥”和“棕帥哥”根本沒有精力去一一追蹤和審視每一篇報道。

幸運的是，因為某種奇特的連結（據“金老頭”之后的回憶，也許是對遙遠的島國日本的某種好奇？），他們注意到了遠藤和他的ML-236B。跨越太平洋的合作迅速被建立起來。遠藤慷慨地寄給“金帥哥”和“棕帥哥”多達一克的美伐他汀用于學術研究，他本人也于1977年順道訪問了兩位科學家在達拉斯的實驗室。1978年，雙方合作證明了美伐他汀確實可以高效抑制HMG輔酶A還原酶的活性，成功解釋了這個神奇分子起效的機理。他們的合作文章，第一次將他汀類物質的來源、結構和作用機理廣播給全世界的科學家和制藥工程師們。因為“金帥哥”和“棕帥哥”的巨大影響力，遠藤的發現直到這個時候才真正被人們所熟悉和欣賞。

同年，遠藤的美伐他汀第一次進入臨床應用。大阪大學醫學院的山本亨（Akira Yamamoto）將美伐他汀用于治療家族性高膽固醇血癥的患者。在六個月之內，五名患者體內的膽固醇水平下降超過三成，而副作用可以忽略不計。他汀類分子的首演進行得無比完美。盡管之后第一三共因為種種原因終止了美伐他汀分子的開發，而遠藤也在失望之余遠走東京農工大學任教，但是所有人都看到了他汀類分子的巨大臨床意義。很快，全球制藥巨頭們的研發管道迅速轉向他汀類分子。

1979年，默克公司的科學家和遠藤幾乎在同一時間從另一種真菌中提純了第二個他汀類分子——洛伐他汀（lovastatin）。

1982年，洛伐他汀進入美國臨床試驗。

1987年，洛伐他汀通過美國藥監局批準，正式進入市場，商品名為美降脂（Mevacor）。除了家族性高膽固醇血癥，美降脂也可以用于治療一般人群的高膽固醇血癥。

第一種上市的他汀類藥物，默克公司的美降脂（Mevacor）。

1994年，默克公司宣布，在一項超過四千人參與的臨床試驗中（4S, Scandinavian Simvastatin Survival Group），他汀類藥物有效地將高血脂患者的心臟病發病率降低了42%。

縈繞在每一個能夠吃飽肚子的人心頭的陰霾終于開始消散。高血脂、高膽固醇、動脈硬化、冠心病，這些本來聽起來異常可怕的名詞，盡管還會陪伴我們人類很多很多年，但是我們至少可以宣布，它們的尖齒利爪已經被人類智慧所降服。

來自日本制藥公司第一三共的工程師遠藤章，與來自美國達拉斯西南醫學中心的高爾斯坦（“金帥哥”）和布朗（“棕帥哥”），親手為我們接生下了他汀類藥物。他們的智慧和堅持，已經銘刻在人類孜孜以求改善自身的歷史上，直到人類滅亡，都永遠不會被磨滅。

本文系王立銘（微信公眾號：Neg_Entropy）“眾里尋‘他’”系列文章之三，《賽先生》獲授權刊發。

下期預告：《眾里尋“他”》

（四），在第一個他汀類化合物美伐他汀成功和失敗的背后又有什么樣的故事？現在最流行的他汀藥物是什么？現代藥物開發究竟是如何進行的？

眾里尋“他”

（四）： 他汀類藥物的戰國時代

美妙的開始：默克=降血脂

1987年，默克的美降脂（Mevacor）通過美國食品藥品管理局批準，正式進入美國市場。1988年，新生的美降脂的市場表現亮瞎了所有市場分析家的眼球：第一年銷售額突破2.6億美元，成為美國歷史上上市第一年銷售額最高的藥物。考慮到美降脂每年約1000美元的服藥成本，這個銷售數字意味著上市當年，美國即有數十萬人開始把美降脂作為日常使用的降脂藥物。要知道，當年全美國僅有約一百萬人接受常規降脂治療（包括我們曾經講到過的煙堿酸和消膽胺）。全新的美降脂被患者、醫生和市場接受的速度快得驚人。為了確保這個新藥物被迅速接受，默克在全美展開了全新意義上的、超重量級的宣傳攻勢。一方面，它與政府機構和各種非營利性學術機構展開合作（特別是美國心臟病學會），在公眾中展開了針對膽固醇的教育工作，核心信息其實只有一條——“膽固醇（特別是低密度脂蛋白）高了不好，容易患心臟病（Bad cholesterol = heart attack）”。另一方面，它與第三方醫學檢驗機構開展合作，為大量公眾或者潛在患者提供便利、便宜的血脂檢查。當然與此同時，傳統的營銷手段默克也沒有放過，在覆蓋全美各大醫院各相關科室醫生的幾千場醫生見面會中，默克更是動用各種科學實驗和臨床數據反復向醫生們傳遞美降脂神奇的減脂功能。

面對一個尚未開拓的市場，一種全新的藥物，默克的市場工作做的路線清晰。一方面，它在全社會喚起對高血脂的認識和注意，以擴大對美降脂的潛在需求——血脂高了不好（潛臺詞是，那么怎么辦呢？）；同時，它希望將血脂檢測變成一種類似于身高體重那樣的常規檢查，幫助人們意識到自身血脂水平的異常——這里有免費膽固醇檢測，你不妨測一個看看自己是不是血脂高；最后，它借助宣傳攻勢，使得人們在產生用藥需求的時候，下意識的選擇美降脂——如果血脂太高了，那么默克公司的美降脂是首選。

偉大的科學發現；艱難的藥物開發；清晰的臨床意義；成功的市場表現；親愛的讀者們，也許你們已經覺得，寫到這里我們的故事可以收場了吧。一個關于科學發現如何影響我們的身體健康的故事。

那么下面的故事會讓你的嘴巴不自覺地張開。他汀類分子剛剛走到舞臺的中央，圍繞著它的傳奇才剛剛開始呢。

繼續創新：發條已經上緊

事實上，早在美降脂尚未上市的上世紀80年代中期，默克公司已經開始著手開發另一種降脂藥物——后來于1992年初在美國上市、商品名為舒降之（Zocor）的辛伐他汀（Simvastatin）片。

默克公司的兩個降脂藥兄弟：美降脂（洛伐他汀，右）和舒降之（辛伐他汀，左）。大家可以看到，兩者的化學結構非常類似，僅有一個甲基的區別。

這是為什么？美降脂本身都尚未批準上市，默克為什么就開始著急開發功能和結構都非常類似的藥物？它難道不怕兩個兄弟藥物之間產生競爭么？即便是更新換代異常激烈的電子消費品行當，蘋果公司也要到iPhone5上市之后才琢磨iPhone6的開發吧？

默克的舉動當然不是無的放矢有錢任性，它連續開發美降脂和舒降之的行動，深刻反映了現代小分子制藥工業的殘酷和吊詭之處。

可以毫不夸張地說，現代制藥工業，特別是以小分子藥物為主的化學制藥工業，是所有傳統行業中對破壞性創新要求最高的行業（沒有之一）。其中有兩個重要因素在起作用：首先，小分子藥物的核心成分（就是上面畫出的那個化學結構）簡單明確，競爭對手可以輕易地從一家公司的專利申請書上看到并模仿制造，就算看不到，從市場上買一盒藥片，用現代的分析方法也可以輕而易舉的獲取。因此，自家藥廠對自身研發投入的保護和回報只能通過專利保護這一條途徑，一旦專利過期，瞬間會有無數藥廠通過制造成分及療效幾乎毫無差別的所謂仿制藥（generic drug）來搶占市場。而仿制藥制造因為省去了藥物研發和臨床試驗的巨額投入，可以用極低的成本和銷售價來輕而易舉的打敗原開發者（所謂原研藥：brand name）。

以美降脂為例，在上市13年后，于2001年專利保護過期。而就在當年，美降脂在美國的銷售額巨幅下挫，同種藥物市場占有率從理所當然的100%降到不足0.5%：在市場上每銷售出1000片洛伐他汀，默克公司的原研藥美降脂僅占其中不到5片！換句話說，對于任何一家藥物研發企業，藥物上市的第一天起，一個倒計時鐘就已經在滴滴答答的預告著這個藥物的死亡周期。不斷推出更新、更好、更安全的藥物是一家藥物研發企業的生命線。像可口可樂那樣依靠絕不外傳的配方秘密，數十年來統治市場的例子，在制藥工業界是遙不可及的神話傳說。而第二個因素的出現更加惡化了藥物公司對創新的渴望：藥品，特別是小分子處方藥，是一類幾乎毫無消費者忠誠度和用戶粘性的商品。這篇故事的讀者里很可能會有大眾汽車的忠實擁躉，會有肯德基麥當勞的忠誠吃客，甚至會有Prada包包雅詩蘭黛香水的無腦粉絲，但是我相信，一定不會有哪位讀者只愿意吃輝瑞或者默克的藥片，或者每次走進診室都會對醫生大喊一聲“給我來一盒諾華的藥，別的不要”。為藥品買單的支付方，不管是政府、保險公司還是患者自己，在選擇藥物時藥物品牌的意義可以小到忽略不計：一旦有療效和安全性相當、同時價格低廉的替代選項，花大價錢開發原研藥的企業往往馬上被棄之如弊履。因此，一家藥廠如果沒有新藥源源不斷的出現，是不可能僅靠市場宣傳、靠品牌形象就可以維持盈利能力的。

于是一九八零年代的默克管理層決定，在美降脂尚未問世的時候，就開始著手開發新一代他汀類藥物，以應對藥物短暫生命周期的挑戰。

嚴格監管：帶著枷鎖跳舞

而同時流傳的另一個消息更讓默克的領導層感覺到了巨大壓力——美國另一家制藥業巨頭施貴寶（Bristol-Myers Squibb）也開始和日本的第一三共合作開發新的他汀類藥物。

盡管白白錯失開發出第一個他汀類藥物的黃金機會，第一三共還是很快借助遠藤章在他汀類藥物開發上積累的豐富經驗，在1979年合成了新一代降脂藥物分子普伐他汀（pravastatin），并與美國施貴寶公司一同開展了臨床試驗，直接檢驗普伐他汀能否有效預防高血脂患者發生心臟病的概率，目標直指美降脂的軟肋——缺乏控制心臟病發病的直接臨床數據。

在這里，現代制藥工業的第二個殘酷之處就清晰浮現出來。在經歷了上個世紀60年代著名的反應停事件之后（見下文小貼士），包括美國食品藥品監督局在內的各國監管機構對藥品審批的要求日益嚴格和保守。一般來說，制藥公司必須提交全面的臨床前數據(preclinical data)以獲得在人體進行藥物臨床試驗的資格，這部分數據往往多達數千頁，內容涵蓋藥物的物理化學性質、在各種實驗動物體內的代謝和動力學數據、藥物生產的詳細流程和技術指標等等等等。而在進入臨床試驗后，藥物的使用更是受到嚴格的監管和分析，在長達數年、一般需要數百到數千例使用記錄的臨床試驗中，往往哪怕是偶然出現的嚴重不良反應也會使該藥物的試驗和上市被無限期終止。而即便是通過了嚴苛的評估最終獲得上市資格的藥物，在其市場宣傳、醫生處方、上市后療效觀察等等方面也都有嚴格的限制和監管。

這一切管制無疑是正當的。鑒于藥品使用的專業性和特殊性，病人個體很難完全了解藥物的安全性和有效性數據，其對藥物的選擇容易受到來自廣告和醫生的影響。與此同時，與一般商品不同，藥品因其對個體健康和公共衛生的顯然意義具備了某些公共品的屬性。因此從某種程度上，政府監管機構將藥品的開發、銷售、選擇權從買賣雙方剝奪，牢牢掌握到了自己手中。

小貼士：反應停事件。反應停（Contergan，通用名沙利度胺/thalidomide）于1957年在德國上市，用于緩解孕婦的晨吐現象。之后在臨床使用中陸續發現服用反應停會導致胎兒嚴重的肢體發育障礙（海豚胎，左圖）。到1961年下市為止，反應停在歐洲大陸共導致超過2000例嬰兒死亡，超過10000例嬰兒發育障礙。而美國食品藥品監督局的審查員弗朗西斯·科爾西（Frances Kelsey, 右圖）以缺乏臨床數據為由堅決拒絕了反應停在美國的上市申請，保護了一代美國寶寶的健康。美國僅有17例海豚胎寶寶降生。反應停事件之后，美國食品藥品監督局獲得了空前的贊譽和權力。而各國藥品監管機構也逐漸提高了對藥品上市的監管力度。反應停事件也成為藥品監管歷史上里程碑式的事件。

然而，嚴厲的監管又和對創新的巨大需求形成了尖銳的矛盾。藥物公司不得不在冒險和安全的夾縫中艱難生存，就像表演帶著腳鐐的芭蕾舞。以美降脂為例，在默克公司進行的臨床試驗中，僅僅分析了藥物是否能夠有效降低膽固醇水平。而與此同時，這種分子對緩解和預防心臟病的效果則僅有間接的邏輯證據：因為高膽固醇水平確實會導致心臟病發病率升高，因此降低膽固醇水平應該可以緩解和預防心臟病。而嚴格的監管因此極大限制了默克公司的市場推廣：它只能宣傳美降脂確實能夠降低血脂水平，也允許宣傳高血脂水平、特別是高膽固醇和低密度脂蛋白水平帶來的潛在健康危險，但是決不允許明白無誤的宣稱服用美降脂可以預防或者治療心臟病！因此，當默克領導層得知第一三共和施貴寶已經得到了新一代的他汀分子，并且已經展開了直接針對心臟病預防的臨床試驗后，他們知道美降脂的好日子就要過去了。普伐他汀一旦通過審批上市，兩家公司就可以直截了當地面對醫生和公眾宣傳“普伐他汀可以有效預防心臟病”，這一招就可以打得美降脂毫無還手之力，默克篳路藍縷在公眾中建立的“高膽固醇=心臟病”的認知，等于是為后來者做了嫁衣裳！

他汀類：一段傳奇

看到這里，讀者們應該可以理解默克的良苦用心了。默克公司必須趁熱打鐵，趁美降脂的熱潮稍微平息時，推出有清晰臨床作用的、新一代的降脂藥物。這樣，借助默克在高血脂領域的強大宣傳攻勢、美降脂的前期良好銷售、新藥更長的專利保護期，默克才有可能在與施貴寶和第一三共的白刃戰中占得先機。

1991年，默克公司的舒降之與施貴寶公司的普拉固（Pravachol，通用名普伐他汀）前后腳在美國獲批上市。在隨后獨立進行的兩個出發點略有不同的臨床試驗中，舒降之和普拉固有力的證明了他們都能夠顯著降低心臟病發病率，終于使兩家公司可以明白無誤地廣泛宣傳其預防心臟病的療效。而借力默克公司先期的市場推廣，舒降之更是刷新了由它的哥哥美降脂創造的第一銷售額記錄，1992年銷售額達到驚人的7億美元。

在這之后，幾乎所有的大型制藥公司都開始涉足這片充滿機遇的領域。截至目前，美國市場共有七種他汀類分子在銷售和應用，全美國有超過三千萬人日常服用他汀類藥物，總銷售額達到驚人的每年170億美元。其中的領跑者，輝瑞公司的立普妥（Lipitor，通用名阿托伐他汀/atovastatin）是整個人類歷史上最成功的藥物，在其2011年專利過期前，全球總銷售額達到1250億美元！

并不完整的他汀類家族秀。我們可以看到第一個上市的他汀類藥物美降脂（左二），歷史上最暢銷的他汀類藥物立普妥（左一），目前市場銷售冠軍，阿斯利康公司的冠脂妥（Crestor，右一/二），以及諾華公司的來適可（Lescol XL）。

就讓立普妥現身說法，說說史上最成功的藥物分子背后的故事吧！

第五篇：我尋你千百度初中隨筆

我尋你千百度，又一歲榮枯，而你卻不在燈火闌珊處……

——題記

月下，說不盡的蒼涼故事。花前，伊人已遠去，只留下淡薄的影搖曳，醉了今世人。

這片土地，前世是何模樣？納蘭你，是否打江南走過？www.tmdps.cn

我總幻想回到過去。木雕的樓閣，烏篷里淺奏離殤。想必納蘭是像蓮一樣的男子。腰佩玉帶，一襲青衣，獨坐船內，凝視遠處。那該是一雙怎樣的眸子？錦衣玉食的生活，給不了他真正的快樂，倒是成了冰冷的枷鎖。感情世界里的沉浮，烙印在眉宇之間。終年不散的哀傷如一層霧，游離周身，揮之不去。

“郎騎竹馬來，繞床弄青梅。同居長干行，兩小無嫌猜”。想必那是短暫而難以忘懷的年華。總角之年，言笑晏晏。因為世俗，生生的兩端，卻站成了彼岸。并非不愛了，只是人事難料，家族的旨意，不可違抗。夜闌人靜時，不知納蘭是否淚垂，因著無疾而終的愛，因著，無望的思念。宮闈深深，恐怕再見時，早已咫尺天涯。四目對望的那一刻，方感凄惶無比罷。于是只好，情深緣淺。

紅燭燃盡，納蘭終是有了妻室，這女子，亦是極好的。紅酥手，挽千根，妝成宜春髻。午夜，睡眼朦朧的納蘭望見的便是她輕輕掖被。青梅竹馬的戀人是他的過去，走過他的青春年少，而眼前之人卻是他的現在，許下一段時光。

一直篤信他們的愛是純粹的。沒有被柴米油鹽所粗糙，沒有始亂終棄。

我是極羨慕盧氏的。香消玉殞后，仍有一人在人間苦苦思念，仍有一人，在忌日燃紙灰，寫下一曲曲斷腸詞。用情極深，對結發妻子，好好呵護，好好收藏，免她雨淋，免她驚，免她一世飄零。獨難免，不可抗拒的結局。

忽然發現納蘭的一生像極彼岸花：生死河畔惟一的接引之花。花葉相生，永不相見。那憂傷，便是三生河，無果的愛，開出絕美的花。最終，在三生河畔，錯失一切。

納蘭容若，愿我們隔世為知音。尋你千百度，已了然于心。