第一篇：改善中藥固體制劑溶出度兩大關(guān)鍵因素：優(yōu)化制劑處方 改進(jìn)制備工藝范文

改善中藥固體制劑溶出度兩大關(guān)鍵因素：優(yōu)化制劑處方 改進(jìn)制備工藝

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

【日期】2003-11-04 【期次】164(總第2683期)【版次】11 【版名】傳統(tǒng)醫(yī)藥

【類別】醫(yī)療科教【作者】徐亞靜

溶出度是指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度，是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測(cè)方法。中藥口服固體制劑多以藥材粉末或提取物為原料，有效成分必須通過(guò)崩解及溶出的過(guò)程釋放，吸收進(jìn)入血液而發(fā)生治療作用，其釋放性能對(duì)所含有效成分在體內(nèi)的吸收有較大的影響。因此，國(guó)內(nèi)從20世紀(jì)70年代末開(kāi)始研究中藥口服固體制劑的溶出度，現(xiàn)在溶出度檢測(cè)已成為制藥工業(yè)必設(shè)的一個(gè)質(zhì)量控制項(xiàng)目，是評(píng)價(jià)制劑處方、生產(chǎn)工藝、制劑生物利用度的重要指標(biāo)。在此次研討會(huì)上，成都中醫(yī)藥大學(xué)的楊榮平教授就如何改善中藥口服固體制劑溶出度做了報(bào)告。他認(rèn)為制劑處方及制備工藝是影響藥物溶出度的主要因素，可針對(duì)這兩方面，優(yōu)化制劑處方、改進(jìn)制備工藝來(lái)改變藥物的崩解、釋放及溶出，從而增加藥物在體內(nèi)的吸收。

◆優(yōu)化制劑處方

制劑處方中與溶出度有關(guān)的添加劑主要為崩解劑和有助溶、增溶作用的附加劑。楊榮平介紹，選用性能良好的崩解劑能獲得較好的崩解度。如在中藥銀黃片的制備中，通過(guò)正交試驗(yàn)對(duì)輔料的種類和用量進(jìn)行篩選，結(jié)果當(dāng)混合加入5%的羧甲基淀粉鈉時(shí)，可使其崩解時(shí)間由1小時(shí)縮短至幾十分鐘；穿心蓮內(nèi)酯片采用全粉末直接壓片法制備時(shí)，處方中加入微晶纖維素可使片劑崩解得很細(xì)。楊榮平指出，固體制劑的崩解或藥物釋放是藥物溶出的前提，易溶藥物崩解度的優(yōu)劣可以代表溶出度的好壞，故改進(jìn)崩解度是改善溶出度的重要手段之一。

表面活性劑是一種廣泛作為增溶劑、助溶劑、潤(rùn)濕劑和乳化劑的附加劑，低濃度的表面活性劑能潤(rùn)濕藥物粒子表面，提高溶解速度，改變上皮細(xì)胞的通透性，對(duì)于許多被動(dòng)擴(kuò)散難以吸收的藥物，表面活性劑均可增加其吸收。楊榮平介紹，常用的表面活性添加劑有吐溫類、低分子PVP和低分子PEG等。如穿心蓮內(nèi)酯難溶于水，有報(bào)道以PEG6000為載體，將穿心蓮內(nèi)酯制成固體分散體，并以微晶纖維素混合，壓制成片，實(shí)驗(yàn)證明所制成片劑在溶出速度、溶解度、粒度等方面較原片劑為優(yōu)。

◆改進(jìn)制備工藝

固體制劑的制備工藝也是影響溶出度的關(guān)鍵因素，楊榮平認(rèn)為，可從混合與制粒、藥物微粉化處理、干燥方法三方面改進(jìn)制備工藝，提高藥物的溶出度。

輔料與藥物的混合可通過(guò)藥物或輔料粉末的有序混合，使藥物分散吸附于載體，增大表面積，防止細(xì)粉凝集，增大藥物與溶出介質(zhì)的接觸面，從而加快藥物的溶出速度。楊榮平認(rèn)為，在藥物混合中可改變以前單一采用內(nèi)加法或外加法的方法，而采用內(nèi)外混合加法，即將崩解劑分成兩部分，一部分含在顆粒中（內(nèi)加法），另一部分加在顆粒中（外加法），這樣就集中了兩種加法的優(yōu)點(diǎn)，使片劑更易崩解。此外，還可采用固體分散技術(shù)，即將藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在載體中，以增加難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物口服后的生物利用度。常用的方法有熔融法、溶劑法和熔融-溶劑法，如蘇冰滴丸、復(fù)方丹參滴丸等均是固體分散技術(shù)在中藥固體制劑中的典型應(yīng)用。

藥物粒子大小是影響其溶出度的因素之一，藥物粒子越小，就越有利于藥物的溶出，而微粉化是通過(guò)增大表面積而達(dá)到增溶目的的首選方法之一。楊榮平指出，對(duì)于以有效單體為原料的制劑，可以采用化學(xué)法實(shí)現(xiàn)微粉化。但由于中藥制劑大多是以復(fù)方的形式出現(xiàn)，其物質(zhì)基礎(chǔ)也多為復(fù)雜的混合物，故難以通過(guò)化學(xué)法達(dá)到藥物的微粉化，這時(shí)可采用機(jī)械粉碎法。對(duì)于機(jī)械粉碎法在加工時(shí)難以避免雜質(zhì)及微生物的情況，可用重結(jié)晶、加合物解吸及相轉(zhuǎn)移法來(lái)克服這一不足。

干燥方法對(duì)固體制劑的溶出度也有較大影響，傳統(tǒng)的加熱干燥制得的顆粒往往較硬，不利于藥物的溶出。楊榮平介紹了兩種新的干燥方法。一是冷凍干燥，即將被干燥液體物料冷凍成固體，在低溫減壓條件下利用冰的升華性能，使藥料低溫脫水而達(dá)到干燥目的。以冷凍干燥技術(shù)制備的冷凍速溶片可在數(shù)秒鐘內(nèi)迅速溶解，吸收較普通口服制劑快，生物利用度高，且服用方便，服用時(shí)不需用水輔助吞咽，特別適用于吞咽困難、臥床或老幼患者用藥。二是噴霧干燥，即用噴霧器將料液噴成霧滴，這種方法得到的藥物粉末具有很好的溶解性，且顆粒色澤均勻，溶化后溶液澄清，無(wú)懸浮物及焦屑。

楊榮平指出，各國(guó)《藥典》20世紀(jì)70年代后相繼引入溶出度檢查，藥物溶出度是篩選制劑處方與工藝、控制固體制劑內(nèi)在質(zhì)量、評(píng)價(jià)口服固體制劑體內(nèi)生物利用度的重要指標(biāo)，今后應(yīng)加強(qiáng)這方面的研究工作。

改進(jìn)處方和工藝提高中藥制劑溶出度

近年來(lái)，新輔料、新技術(shù)、新工藝和新設(shè)備的應(yīng)用，以及中、西藥制劑理論的發(fā)展，帶動(dòng)了中藥固體制劑的革新。溶出度檢測(cè)，作為一種控制固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)，目前已成為制藥工業(yè)必設(shè)的一個(gè)質(zhì)量控制項(xiàng)目。中藥固體制劑溶出度受哪些因素影響？有哪些改善中藥口服固體制劑溶出度的方法？日前，我們邀請(qǐng)匯仁集團(tuán)匯仁制藥有限公司研發(fā)部總監(jiān)楊明博士就此撰文，以便為廣大制藥工業(yè)的專業(yè)人士提供技術(shù)參考。

溶出度檢測(cè)是評(píng)價(jià)制劑處方、生產(chǎn)工藝、制劑生物利用度的重要指標(biāo)。中藥口服固體制劑多以藥材粉末或提取物為原料，其制劑劑型、制劑處方及制備工藝與藥物的溶出度直接相關(guān)。通過(guò)選擇適宜的輔料及制備工藝來(lái)改善藥物的崩解、釋放及溶出，可以增加藥物在體內(nèi)的吸收。

影響因素：劑型、處方和工藝

劑型與藥物的溶出度有密切關(guān)系。研究人員分別以黃芩苷、小檗堿、綠原酸及總蒽醌為指標(biāo)測(cè)定牛黃解毒丸和牛黃解毒片的溶出度。結(jié)果顯示，蜜丸的溶出速率比糖衣片慢2/3以上。顯然，將牛黃解毒丸改制成牛黃解毒片，有利于藥物的釋放。但并非所有丸劑都較片劑的溶出度小。如銀翹解毒丸和黃連上清丸由蜜丸改制成糖衣片后，釋放速度減緩了2/3。而毛冬青干浸膏膠囊兩分鐘的釋放量相當(dāng)于糖衣片30分鐘的釋放量，50分鐘時(shí)膠囊劑的釋放量為糖衣片的5倍多。蘇冰滴丸T50較冠心蘇合丸快1倍，臨床療效明顯，各項(xiàng)生物參數(shù)均優(yōu)于冠心蘇合丸。

因此，體外溶出度測(cè)定可用于選擇理想的劑型。治療急癥時(shí)，應(yīng)選用溶出度大的劑型，使藥物迅速顯效；治療慢性病時(shí)，可選用溶出度小的劑型，讓藥物緩慢奏效；治療癌癥時(shí)，應(yīng)選用定位釋放的靶向制劑，以減小對(duì)正常細(xì)胞的毒性。

制劑處方包括藥物和附加劑兩部分，固體制劑中有效成分的釋放與溶解與藥物的性質(zhì)（溶解度、晶型、粒徑等）有關(guān)，而附加劑的種類、用量對(duì)制劑的崩解起主要作用。以中藥青蘭、葛根、蘆丁各自的黃酮提取物分別與不同的輔料制片，結(jié)果表明，不同的附加劑對(duì)不同的黃酮類藥物的溶出有顯著性影響。以青蘭片用氫氧化鋁，葛根片用碳酸鈉，蘆丁片用氧化鋁為好。上海中藥廠開(kāi)展的研究表明，加硬脂酸鎂的蘇冰滴丸比不加硬脂酸鎂的蘇冰滴丸溶出速率要低得多。

制備工藝對(duì)溶出度也有很大影響。在生產(chǎn)中，工藝上的微小變更，都會(huì)引起制劑溶出度的改變，不同廠家生產(chǎn)的復(fù)方丹參片釋放量最高可達(dá)93％，而最低的僅為47％。有人用人參莖葉分別采用4種不同的制備工藝制備片劑，經(jīng)體外釋放度和兔血藥濃度比較表明，有機(jī)溶媒提取片釋藥最快，血藥濃度最高；生藥片最差。全葉青蘭浸膏片、半浸膏片及總黃酮片的釋放度比較表明，3種片劑的T50有顯著差異，其中浸膏片最慢，總黃酮片最快。

對(duì)策1：選用崩解劑和表面活性劑

固體制劑的崩解或藥物釋放是藥物溶出的前提，易溶性藥物的崩解度在一定程度上可反映其溶出度，而不溶性或難溶性藥物制劑的崩解度并不能代表藥物的溶出度。改進(jìn)崩解度是改善溶出度的重要手段之一。因此，選用各種能促進(jìn)崩解的輔料及有助溶、增溶作用的附加劑，都可影響藥物的溶出度。

選用性能良好的崩解劑能獲得崩解度較好的固體制劑。如在中藥銀黃片中混合加入5％的羧甲基淀粉鈉，可使其崩解時(shí)間由1小時(shí)縮短至十幾分鐘。穿心蓮內(nèi)酯片采用全粉末直接壓片法制備，處方中加入微晶纖維素，可使片劑崩解得很細(xì)，有利于藥物的吸收。

表面活性劑是一種廣泛作為增溶劑、助溶劑、潤(rùn)濕劑和乳化劑的附加劑。表面活性劑低濃度時(shí)能潤(rùn)濕藥物粒子表面，提高溶解速度，溶解脂質(zhì)，改變上皮細(xì)胞的通透性，對(duì)于許多被動(dòng)擴(kuò)散難以吸收的藥物。可通過(guò)加入表面活性劑使其吸收增加。常用的助溶劑或表面活性添加劑有吐溫類、低分子聚維酮和低分子聚乙二醇等。如穿心蓮內(nèi)酯難溶于水，有報(bào)道以聚乙二醇6000為載體，將穿心蓮內(nèi)酯制成固體分散體，并以微晶纖維素混勻，壓制成片，所制成的片劑在溶出速度、溶解度、粒度等方面較原片劑為優(yōu)。

對(duì)策2：改進(jìn)工藝增加顆粒溶出

固體制劑的制備工藝也是影響其溶出度的關(guān)鍵因素，通過(guò)改變制備工藝也可以提高藥物的溶出度。

通過(guò)藥物或輔料粉末的有序混合，使藥物分散吸附于載體表面，防止細(xì)粉凝集，可增大藥物與溶出介質(zhì)的接觸面，從而加快藥物的溶出速度。輔料與藥物的混合有內(nèi)加法與外加法。將藥材或提取物細(xì)粉與輔料混合均勻制成顆粒的內(nèi)加法，崩解作用起自顆粒內(nèi)部，使顆粒全部崩解，但由于崩解劑包于顆粒內(nèi)，與水接觸較遲緩，因此崩解作用較弱。而將輔料與干燥的顆粒混合后壓片的外加法，片劑的崩解速度較快，但其崩解作用發(fā)生在顆粒與顆粒之間，藥物崩解后往往呈顆粒狀而非細(xì)粉狀。而同時(shí)采用內(nèi)、外加法可克服上述兩種方法的缺點(diǎn)，是較理想的方法。

固體分散技術(shù)是將藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在載體中，以增加難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物口服后的生物利用度的技術(shù)。常用的方法有熔融法、溶劑法和熔融－溶劑法。如蘇冰滴丸、復(fù)方丹參滴丸等是固體分散體在中藥固體制劑中的典型應(yīng)用。另外，可將藥物吸附于不溶性載體或用β－環(huán)糊精包合來(lái)改善藥物的溶出度。

藥物粒子的大小是影響其溶出度的因素之一。藥物粒子越小，其比表面積越大，有利于藥物的溶出。微粉化是通過(guò)增大表面積而達(dá)到增溶目的的首選方法之一。藥物微粉化處理可分為機(jī)械法與化學(xué)法兩類。機(jī)械粉碎法是應(yīng)用高速旋轉(zhuǎn)式粉碎機(jī)、氣流粉碎機(jī)或膠體磨將藥物粉碎成小于10微米的微粒。一般難溶性藥物經(jīng)微粉化處理后，其溶出速度顯著加快，生物利用度也提高。如石膏、冰片、雄黃、朱砂等都是難溶或不溶于水的藥物，通常也是以100～120目的粉末直接加入到丸劑或散劑中。將這類藥材經(jīng)微粉化處理，將藥物的粒子控制在10微米以下，是促進(jìn)其溶解和吸收的有力措施。

但是，機(jī)械粉碎法加工時(shí)常難以避免雜質(zhì)及微生物污染，重結(jié)晶、加合物解吸及相轉(zhuǎn)移法可克服這一不足。此外，中藥制劑大多是以復(fù)方的形式出現(xiàn)，其物質(zhì)基礎(chǔ)也多為復(fù)雜的混合物，難以通過(guò)化學(xué)法達(dá)到藥物的微粉化，對(duì)于以有效單體為原料的制劑，方適宜采用化學(xué)法實(shí)現(xiàn)微粉化，提高制劑的溶出度及生物利用度。

干燥方法對(duì)固體制劑的溶出度也有較大影響。傳統(tǒng)的加熱干燥制得的顆粒往往較硬，不利于藥物的溶出。冷凍干燥是將被干燥液體物粒冷凍成固體，在低溫減壓條件下，使藥料低溫脫水而達(dá)到干燥目的。以冷凍干燥技術(shù)制備的冷凍速溶片可在數(shù)秒鐘迅速溶解，吸收較普通口服固體制劑快，生物利用度高，且服用方便。服用時(shí)不需用水輔助吞咽是其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，特別適用于吞咽困難者及臥床、老幼病人用藥。

噴霧干燥是用噴霧器將料液噴成霧滴，并將其分散在熱氣流之中，將水分迅速蒸發(fā)而達(dá)到干燥目的的技術(shù)。因料液經(jīng)霧化成10～60微米的霧滴，比表面積大，得到的藥物粉末具有很好的溶解性。用噴霧干燥法制得的顆粒色澤均勻，溶解后溶液澄清，無(wú)懸浮物及焦屑，而以烘箱加熱干燥制得的顆粒溶解后溶液不澄清，有顆粒狀懸浮物存在。