第一篇：增加規格補充申請要點分析

增加規格補充申請要點分析

在藥品的補充申請中，增加規格占了其中較大的比重。藥品規格指的是單劑量處方中或單一包裝容器中主藥的含量（或效價）。對片劑、膠囊等單劑量藥品，規格以主藥在單劑量處方中標示量表示；而對其他劑型，規格以單一包裝容器中藥品重量或體積中主藥標示量表示。變更藥品規格除上述不同劑型藥品規格變更外，還可能涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變等包裝規格的變更。補充申請比較常見的問題主要是立題不合理、研究不完善或申報資料不完整，下面就分別對這些內容需要注意的地方進行分析。

一、立題的合理性

增加規格的研究工作首先需要關注立題的合理性，包括品種的安全有效性、規格和劑型的合理性。新增規格一般應符合SFDA《關于加強藥品規格和包裝規格管理的通知》中對規格的相關要求，申請人需要注意根據臨床用藥需要以及藥品的具體情況等，分析擬增規格的合理性。另外，按照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》要求，變更藥品規格不得改變藥品原批準的用法用量或者適用人群，超出以上藥品規格變更的范疇，需要按照新藥研究思路去開展相應的研究工作。一般來說，申報增加規格都是以便于臨床使用，降低生產成本或降低患者負擔減少浪費等作為立題的依據。

還需要注意的是，根據目前的技術要求，原有劑型為不合理劑型時，其增加規格的補充申請將不予認可。劑型的選擇主要考慮藥物的理化性質、穩定性和生物學特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應性，此外，還要考慮制劑工業化生產的可行性和生產成本等。因此，某些老產品或者劑型設計不合理的產品，就沒有必要再進行增加規格的補充申請了。

二、研究的完整性

補充申請新增規格的研究工作在立題可行的前提下，根據原有規格的研究基礎，結合原輔料的性質、處方工藝的特點、包裝材料的特性等針對擬增加的規格藥品進行詳細的研究和驗證工作。質量對比研究中采用的質量標準應為符合現行技術要求的標準。研究者還需要進行穩定性研究以確定新增規格藥品的有效期。

1、處方、工藝研究

由于增加規格的研究工作是在原有規格的基礎上進行研究，研究者往往會忽略對處方、工藝的研究和驗證工作。例如申請增加薄膜衣規格，薄膜包衣工藝既是新增工藝也是關鍵生產工藝，研究者應對包衣工藝進行研究和驗證，并通過研究驗證明確包衣工藝中關鍵的工藝影響因素和工藝參數。而對于注射劑，濃度規格和包裝規格的變更都會對滅菌工藝帶來影響，會影響滅菌過程藥液中的熱分布，應針對新增規格產品進行滅菌工藝驗證，作為證明其無菌保證水平符合要求的依據。另外，某些固體制劑新增規格處方中輔

料種類及用量、生產工藝均發生改變，可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的影響，根據《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》，屬于變更規格中的Ⅲ類變更。需要進行系統的研究，應對新增規格處方和生產工藝進行詳細的研究，包括篩選和驗證研究。

2、包裝材料/容器相容性研究

藥包材為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途，但同時也與藥品直接接觸，應與藥品有良好的相容性。對于注射液增加規格的品種，如處方、工藝發生改變；研究者應按照目前相關技術要求進行研究工作，并在申報資料中提供相關的研究資料。

3、質量研究

對于補充申請增加規格，研究者需要進行全面系統的質量研究。僅以申報樣品符合質量標準要求為研究的目的是遠遠不夠的，還需要關注產品質量的系統研究和對比分析。在進行質量研究時，需要關注該品種在國內外藥典的收錄情況，并對該品種的自擬注冊標準、中國藥典、國外主流藥典進行比較，同時參照相關的技術指導原則，對現執行的質量標準是否合理進行分析，評估質量標準是否符合當前技術要求。如果國內外對該品種質控要求已經提高，申請人應采用質控水平較高的質量標準（特別是某些關鍵項目，如有關物質、溶出度等）進行研究工作。

研究者應根據變更的具體情況、劑型特性和藥物性質，參考質量標準，并選擇關鍵質控項目與原研品進行質量比較研究。如原研產品與擬變更制劑的劑型不同，可采用相同給藥途徑的原研產品，作為雜質研究的對比樣品。例如，原研品為顆粒劑，擬新增規格制劑為片劑，可采用原研顆粒劑進行雜質比較。新增規格不應引起產品質量控制水平的降低。

質量研究應全面涵蓋有關物質、溶出度、含量以及與變更內容密切相關的項目。并根據新增規格變更的情況對有關物質、溶出度、含量等項目的檢測方法的適用性進行分析，并決定是否需要進行全面的方法學驗證。例如，補充申請增加規格品種在進行雜質對比研究時，首先應對雜質檢測方法的可行性進行考察；分析所用方法是否能有效檢出雜質，并有針對性地進行驗證試驗。并按照雜質指導原則，參考文獻資料，結合主成分的結構特點、降解途徑，分析工藝雜質和降解產物。同樣的，如果要對比變更前后溶出行為情況，需進行溶出曲線對比研究；如有原研品應與之進行比較。對于高溶解性的藥物，一般選擇原標準中溶出度檢查條件進行比較即可。對于低溶解性的藥物，一般應采用多種不同pH介質與原研樣品進行溶出度比較。

4、穩定性研究

研究者需要對擬增規格的三批樣品進行加速試驗及長期留樣穩定性考察，并與原規格穩定性數據進行比較，以確定新增規格的有效期。藥物穩定性試驗應參照《化學藥物穩定性研究技術指導原則》與中國藥典附錄XIX C《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》的要求，考察項目要全面涵蓋雜質、溶出度、含

量以及與變更內容密切相關的項目。對于研究中重要檢查項目結果，應提供具體數值和相應的圖譜，否則無法判斷實測結果及變化趨勢，從而無法評價產品質量。對于半透性容器，應按照《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》的要求，在低濕條件下進行加速試驗、長期試驗，以考察低濕條件下藥品溶液的滲出情況對藥物濃度所產生的影響等。

總之，增加規格的補充申請，合理充分的立意依據是前提，全面完整的研究工作是申請成功與否的關鍵，二者缺一不可，只有各個部門通力合作，才能夠完成一個產品的申報注冊工作。

第二篇：補充申請增加規格常見問題分析

發布日期：20120822

欄目：化藥藥物評價>>化藥質量控制

標題：補充申請增加規格常見問題分析

作者：張豹子[1] 田潔 寧黎麗

部門：化藥藥學二部

正文內容：

近期在審評工作中發現，補充申請品種中增加規格的申報量呈上升趨勢。大多數的增加規格補充申請能按照現行的技術要求和相關指導原則進行比較系統和充分的研究工作；但也有部分補充申請存在立題不合理、研究不完善或申報資料不完整的問題。現對增加規格補充申請審評過程中發現的常見問題進行匯總分析，供申請人參考。

一、增加規格的研究基本思路

增加規格的研究工作首先需要關注立題的合理性，包括品種的安全有效性、規格和劑型的合理性。補充申請新增規格的研究工作在立題可行的前提下，根據原有規格的研究基礎，結合原輔料的性質、處方工藝的特點、包裝材料的特性等針對擬增加的規格藥品進行詳細的研究和驗證工作。質量對比研究中采用的質量標準應為符合現行技術要求的標準。研究者還需要進行穩定性研究以確定新增規格藥品的有效期。

二、常見問題分析和建議

在近期審評過程中對增加規格的補充申請進行梳理，發現申請人在研究過程中存在問題主要體現在以下方面。

1、立題的合理性

申請人補充申請增加規格應首先對立題的合理性進行評估。在審評過程中發現部分申請的立題不符合要求，特別是規格和劑型的選擇不合理。

問題

1、新增規格不符合藥品用法用量的要求或是注射液申請增加非常規規格。

建議：新增規格一般應符合SFDA《關于加強藥品規格和包裝規格管理的通知》（食藥監注函【2004】91號）中對規格的相關要求，申請人需要注意根據臨床用藥需要以及藥品的具體情況等，分析擬增規格的合理性。另外，按照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》要求，變更藥品規格不得改變藥品原批準的用法用量或者適用人群，超出以上藥品規格變更的范疇，需要按照新藥研究思路去開展相應的研究工作。

問題

2、劑型不合理品種的增加規格。

建議：劑型的選擇主要考慮藥物的理化性質、穩定性和生物學特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應性，此外，還要考慮制劑工業化生產的可行性和生產成本等。對于注射用劑型的選擇需要符合《化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求》（國食藥監注[2008]7號文）中的相關規定。根據目前的技術要求，劑型為不合理劑型時，其增加規格的補充申請將不予認可。

2、處方、工藝研究

由于增加規格的研究工作是在原有規格的基礎上進行研究，研究者往往會忽略對處方、工藝的研究和驗證工作。

問題

1、申請增加薄膜衣規格，申請人未提供包衣工藝條件篩選和影響包衣關鍵工藝參數的研究資料。未提供生產工藝驗證研究資料。

建議：申請增加薄膜衣規格，薄膜包衣工藝既是新增工藝也是關鍵生產工藝，研究者應對包衣工藝進行研究和驗證，并通過研究驗證明確包衣工藝中關鍵的工藝影響因素和工藝參數。

問題

2、注射劑申報資料中未提供對新增規格產品滅菌工藝的工藝驗證。

建議：對于注射劑，濃度規格和包裝規格的變更都會對滅菌工藝帶來影響，會影響滅菌過程藥液中的熱分布，應針對新增規格產品進行滅菌工藝驗證，作為證明其無菌保證水平符合要求的依據。

問題

3、某些固體制劑新增規格處方中輔料種類及用量、生產工藝均發生了變更，申請人未提供新增規格處方篩選和生產工藝研究資料。

建議：新增規格處方中輔料種類及用量、生產工藝均發生改變，可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的影響，根據《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》，屬于變更規格中的Ⅲ類變更。需要進行系統的研究，應對新增規格處方和生產工藝進行詳細的研究，包括篩選和驗證研究。

3、包裝材料/容器相容性研究

藥包材為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途，但同時也與藥品直接接觸，應與藥品有良好的相容性。

問題：申報資料未進行包材相容性研究。

建議：對于注射液增加規格的品種，如處方、工藝發生改變；研究者應按照目前相關技術要求進行研究工作，并在申報資料中提供相關的研究資料。對包材相容性的要求請關注中心近期頒布的相關技術要求。

4、質量研究

對于補充申請增加規格，研究者需要進行全面系統的質量研究。在審評過程中我們發現部分申請人僅以申報樣品符合質量標準要求為研究的目的,未關注產品質量的系統研究和對比分析。

問題

1、質量標準不符合現行技術要求。

建議：在進行質量研究時，需要關注該品種在國內外藥典的收錄情況，并對該品種的自擬注冊標準、中國藥典、國外主流藥典進行比較，同時參照相關的技術指導原則，對現執行的質量標準是否合理進行分析，評估質量標準是否符合當前技術要求。如果國內外對該品種質控要求已經提高，申請人應采用質控水平較高的質量標準（特別是某些關鍵項目，如有關物質、溶出度等）進行研究工作。

問題

2、申報單位未提供新增規格的質量研究資料。

建議：研究者應根據變更的具體情況、劑型特性和藥物性質，參考質量標準，并選擇關鍵質控項目與原研品進行質量比較研究。如原研產品與擬變更制劑的劑型不同，可采用相同給藥途徑的原研產品，作為雜質研究的對比樣品。例如，原研品為顆粒劑，擬新增規格制劑為片劑，可采用原研顆粒劑進行雜質比較。新增規格不應引起產品質量控制水平的降低。

問題

3、申請人僅依據原規格標準開展質量研究，但標準缺少部分關鍵項目的檢測。建議：質量研究應全面涵蓋有關物質、溶出度、含量以及與變更內容密切相關的項目。并根據新增規格變更的情況對有關物質、溶出度、含量等項目的檢測方法的適用性進行分析，并決定是否需要進行全面的方法學驗證。

問題4：未進行雜質對比分析，或未分析雜質檢測方法是否能有效檢出可能存在的雜質。建議：補充申請增加規格品種在進行雜質對比研究時，首先應對雜質檢測方法的可行性進行考察；分析所用方法是否能有效檢出雜質，并有針對性地進行驗證試驗。并按照雜質指導原則，參考文獻資料，結合主成分的結構特點、降解途徑，分析工藝雜質和降解產物。

問題5：對于口服固體制劑，變更前后僅進行溶出度結果對比，未進行溶出曲線對比。建議：為了全面了解規格變更前后溶出行為情況，需進行溶出曲線對比研究；如有原研品應與之進行比較。對于高溶解性的藥物，一般選擇原標準中溶出度檢查條件進行比較即可。對于低溶解性的藥物，一般應采用多種不同pH介質與原研樣品進行溶出度比較。

5、穩定性研究

研究者需要對擬增規格的三批樣品進行加速試驗及長期留樣穩定性考察，并與原規格穩定性數據進行比較，以確定新增規格的有效期。我們在審評中發現，部分補充申請的穩定性研究資料存在如下問題。

問題

1、未結合制劑特征選擇考察指標，穩定性研究考察項目不全面。

建議：藥物穩定性試驗應參照《化學藥物穩定性研究技術指導原則》與中國藥典附錄XIX C《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》的要求，考察項目要全面涵蓋雜質、溶出度、含量以及與變更內容密切相關的項目。

問題

2、未提供穩定性研究具體數據（對于有定量數據的指標僅描述為符合規定）和圖譜資料。

建議：對于研究中重要檢查項目結果，應提供具體數值和相應的圖譜，否則無法判斷實測結果及變化趨勢，從而無法評價產品質量。

問題

3、包裝在半透性容器中的藥物制劑，未在低濕條件下進行穩定性研究。

建議：對于半透性容器，應按照《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》的要求，在低濕條件下進行加速試驗、長期試驗，以考察低濕條件下藥品溶液的滲出情況對藥物濃度所產生的影響等。

[1]上海市食品藥品監督管理局認證審評中心

第三篇：中藥增加規格補充申請中建議關注的有關問題

根據目前注冊申報情況，中藥增加規格主要有以下幾種情況：

1、原規格為糖衣片，現申請增加薄膜衣片；

2、含糖型顆粒劑申請增加無糖型；

3、大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸和水丸的互改；

4、片劑片重大小的改變，膠囊劑裝量規格的改變、液體制劑裝量規格改變、降低蔗糖量等等。

補充申請增加規格的特點是原規格為申報單位所生產，所以對處方、提取、純化等工藝的一致性方面應有一定的保證。基于上述前提，相對于新藥和已有國家標準的藥品申請來說，增加規格品種的申報資料和研究工作相對較少。當然，不同的補充申請，不同的注冊品種，對申報資料的要求也不同。本文主要以申報量較多的增加薄膜衣片的補充申請為例進行總結，希望能夠引起大家的關注。

1、申報資料及研究資料應完整

（1）根據《藥品注冊管理辦法》附件4，其中對變更規格品種有明確的申報資料要求，但在工藝研究資料中往往會遺漏中試工藝研究資料。

（2）對于申請增加薄膜衣片規格的品種，需要提供薄膜包衣劑的質量標準、來源等。而申報資料往往不提供薄膜包衣劑的質量標準。

（3）申報資料中應提供直接接觸藥品的包裝材料和容器的注冊證及質量標準。而一些申報資料中不提供或提供的包材與穩定性考察時的所用包裝材料不一致。

（4）若原規格為非處方藥，申請增加規格的品種也應為非處方藥，但需要提供原規格為非處方藥的證明性文件。目前，一些申報資料中缺少這部分內容。

2、處方藥味、日服/用生藥量的一致性

處方藥味、日服/用生藥量應與原規格一致，尚需關注以下問題：（1）關注藥材的替代問題

關注麝香、牛黃、關木通等藥材的替代和豹骨的使用問題。如：根據國家藥監局“關于中成藥處方中使用天然麝香、人工麝香有關事宜的通知（國食藥監注[2005]353號）”，若原標準處方中為麝香，應以人工麝香替代。若原標準處方中有牛黃的，應根據“關于牛黃及其代用品使用問題的通知國食藥監注[2004]21號”的要求執行，注意急癥用藥和新藥中不能以人工牛黃替代，其它含牛黃的品種可以培植牛黃、體外培育牛黃或人工牛黃替代牛黃等量投料使用。若原標準處方中有關木通的，根據“關于取消關木通藥用標準的通知（國藥監注[2003]121號）”，應以中國藥典2005年版一部收載的木通（木通科）代替，并在質量標準和說明書、包裝標簽的【成份】項中明確已替代的藥材，等等。處方中有豹骨的，需要根據“關于豹骨使用有關事宜的通知（國食藥監注[2006]118號）”精神執行。（2）關注處方中的毒性藥材

本文的“毒性藥材”是指國務院衛生部列入毒劇藥管理的28種中藥材、含有法定標準記載為大毒、劇毒的藥材。

首先，需要關注毒性藥材的用量是否符合法定標準規定。如牛黃解毒片處方中含有毒性藥材朱砂、雄黃，其中雄黃用量超出中國藥典2005年版一部規定用量的3～6倍。雄黃的主要成分是As2S2，而起作用的可能是可溶性的砷，而砷具有明確的體內蓄積毒性。包薄膜衣后因制劑工藝的變化是否會導致可溶性砷增加，是否會改變砷的吸收、利用，是否會導致毒性增加，并且牛黃解毒片也有在臨床上發生明顯毒性的報道。所以在未提供安全性試驗資料的情況下，從臨床安全用藥方面考慮，無法評價增加規格后的安全性，存在安全性擔憂。則進行更多的研究。

其次，要特別關注含有毒性藥材的品種是否有兒童用藥。如：處方中含有朱砂，又為兒科用藥，因朱砂主要成份是HgS，幾乎不溶于水，而起作用的是可溶性的汞，具有腎臟和中樞神經毒性，且具有體內蓄積作用，同時不清楚改變規格是否會對游離汞產生影響，而小兒器官、機能未發育完全，排泄、代謝能力均較差，較成人更易出現安全性隱患，存在安全性的擔憂。（3）關注原處方中藥材的品種。中國藥典2005年版一部已經將“金銀花”分為“金銀花”和“山銀花”、將“葛根”分為“葛根”和“粉葛”、將“黃柏”分為“關黃柏”和“關黃柏”兩個藥材品種。應注意明確原規格中實際所用的上述藥材品種，規范和修訂處方藥味。

3、原藥材、輔料

申請增加薄膜衣規格的品種，除提供原藥材和輔料的質量標準出處及檢驗報告外，還應明確包衣劑的種類是胃溶型還是腸溶型，提供所用薄膜包衣劑的質量標準、購貨來源、檢驗報告等資料。

處方中若含有實施批準文號管理的原料藥（包括化學藥）或藥材，均需提供該原料或藥材的購貨商、批準文號、執行標準（包括標準號）及檢驗報告、購貨發票復印件等相關證明性文件。如：燈盞花素、三七總皂苷、黃芩苷、馬來酸氯苯那敏、熊膽粉、薄荷油、薄荷腦、石膏、芒硝、人工麝香、冰片、水牛角濃縮粉、滑石粉等等。即使滑石粉、薄荷腦作為輔料使用，同樣需要提供上述證明文件。目前這方面的問題尚未引起申報者的關注，發補較多。

4、工藝研究

除包衣工藝外，工藝應與原規格一致，工藝參數應與原規格一致。工藝研究的重點在于對原標準中不明確的工藝參數進行明確，并說明與原規格的一致性；提供包薄膜衣的工藝研究和三批中試工藝的研究資料，明確包薄膜衣的工藝參數，提供三批中試生產數據等。而有些申報資料僅僅提供一個工藝流程圖，有些申報資料僅提供處方量的生產數據或提供的中試規模太小，無法評價增加薄膜衣后的工藝穩定性。中試生產規模的具體要求建議參考中藥、天然藥物中試研究指導原則進行。

另外，在工藝研究資料中建議明確所用輔料的種類和用量，并明確包薄膜衣后的片重規格，并在說明書【規格】項予以明確。

5、質量控制

一般情況下，增加規格品種的質量標準按照原標準執行。但對于含有“毒性藥材”的品種，若毒性藥材的用量超出法定標準用量規定或屬于兒童用藥的情況，因存在安全性擔憂，需要提供安全性試驗資料。若符合法定標準用量規定，但規格改變后成型工藝對安全性是否有影響無法判斷，為更好地控制產品的安全性，需要對毒性成分加強質量控制，研究增加毒性成分的含量限度或幅度。對于毒性成分明確的，要求增加含量測定或限度檢查方法，并列入質量標準。明確為毒性成分的，應制訂含量高限；對既是有毒成分又是有效成分的，應規定含量幅度。如：含有川烏、附子的品種，需要研究建立酯型生物堿的限量檢查方法和烏頭堿類總生物堿的含量測定方法，并制定合理的含量范圍，列入質量標準。處方中雄黃用量符合現行版藥典規定的，則需針對所含的毒性成分三氧化二砷建立限量檢查方法，提供研究資料，列入質量標準。若處方中含有細辛的，首先需要注意所用細辛藥材是否符合中國藥典2005年版一部用藥部位的要求，并對細辛藥材及制劑研究建立馬兜鈴酸HPLC限量檢查方法，并需要考慮合適取樣量和最低檢測限（建議不大于10ng）等問題。若不含有馬兜鈴酸，建議固定所用細辛品種，將馬兜鈴酸檢查列入質量標準，并規定不得檢出。若檢出馬兜鈴酸，建議提供安全性研究資料。

藥典質量標準變更的：對于中國藥典2005年版一部收載的品種，質量標準應按照中國藥典2005年版一部執行，如：通竅鼻炎片。

對原規格質量標準中存在制成總量、制法、規格表述不規范的情況，建議按照1000個制劑單位折合處方量并規范處方、制法及規格描述，并注意與原規格日服生藥量的一致性。

6、穩定性考察

建議關注考察批次，是否為中試生產規模的樣品，考察方法是室溫還是加速，室溫穩定性考察時間是否涵蓋了申請的有效期，加速穩定性試驗的時間是否支持申請的有效期，考察指標是否合理，易揮發性的有效成分是否進行了定量考察，還需要明確進行穩定性考察的擬上市包裝等，并根據試驗結果在說明書中明確暫定的有效期，明確直接接觸藥品的包裝材料和容器等。目前主要存在穩定性考察時間太短，進行穩定性考察的包裝材料不明確、未對揮發性有效成分進行定量考察等。

7、說明書

對于原規格為處方藥的，一般增加規格品種也應是處方藥，應按照國家食品藥品監督管理局關于《藥品說明書和標簽管理規定》的第24號令及國食藥監注[2006]283號《關于印發中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》的相關要求修改、完善說明書和包裝標簽內容。

功能主治應與原規格質量標準中的功能主治一致。若是屬于中國藥典2005年版一部收載的品種，其功能主治應與中國藥典2005年版一部中功能主治的內容一致。

一般在質量標準中【注意】項的內容應放在說明書的【注意事項】中，說明書中【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】項下一般表述為“尚不明確”。

若是含有化學藥品（維生素類除外）的中西復方制劑，說明書中必須加入警示語，并表述為：應注明本品含有化學藥品X X（化學藥品通用名稱）。如處方中含有馬來酸氯苯那敏的“鼻舒適片”及“康樂鼻炎片”，在說明書中均增加了警示語“警告： 本品含有化學藥品馬來酸氯苯那敏”。【禁忌】中增加了 “本品含有馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）其禁忌為：1.新生兒或早產兒禁用。2.癲癇患者。3.接受單胺氧化酶抑制劑治療的患者。4.對本品高度過敏者”。【注意事項】中增加了“本品是中西復方制劑，鑒于尚無充分的臨床研究數據證實本復方制劑可以減輕或消除其中化學藥品的不良反應或其他應當注意的事項，故在此列出與所含化學藥品的相關內容，以提示醫患在使用本品時予以關注”的內容。

若原規格為非處方藥，則增加規格品種一般按非處方藥修訂說明書，其功能主治（包括質量標準中的功能主治）、不良反應、注意事項等內容應該與國家已經批準的非處方藥的說明書內容一致，說明書的格式按非處方藥的格式撰寫。

說明書中的其它項目：尚需關注說明書中性狀、規格的規范表述。性狀中除去薄膜衣后一般應與原規格除去包衣后一致。規格中應明確包薄膜衣后的片重規格，中西復方制劑的片重規格中尚需明確每片含化學藥品的量，如：每片重0.4g（含馬來酸氯苯那敏0.66mg）。

綜上，本文主要對補充申請中增加薄膜衣片規格需要關注的主要問題進行了總結，補充申請中的其它問題我們將繼續關注，希望能對補充申請的研究和注冊起到借鑒作用。

第四篇：增加訴訟請求申請

變更訴訟請求申請

申請人（原告）： 申請事項：

增加訴訟請求人民幣 元。事實與理由：

申請人訴 機動車交通事故責任糾紛一案，申請人訴訟中提出傷殘鑒定及后續治療費用鑒定申請，經貴院指定司法鑒定機構鑒定，申請人傷情構成 級傷殘，后續醫療費用為人民幣 元。

故申請人要求追加訴訟請求如下：

1、殘疾賠償金人民幣 元；

2、后續醫療費用人民幣 元。

3、誤工費人民幣 元。

4、營養費人民幣 元。

5、精神損害撫慰金人民幣 元。

以上共計人民幣 元，與原訴訟請求金額相加總計金額為：

此致

人民法院

申請人：

年 月 日

第五篇：增加注冊資本申請

關于增加公司注冊資本的申請

黃山市金融辦：

黃山市XXXX投資擔保有限公司于2007年4月注冊成立，注冊地址為歙縣經濟開發區，注冊資本5000萬元人民幣。股東為鄭嬌嬌和方金善，鄭嬌嬌出資2550萬元，占51%股份，為公司法定代表人，方金善出資2450萬元，占49股份。公司于2011年1月取得融資性擔保業務許可證，為融資性擔保公司。

經過近四年的持續發展，公司目前總資產已達7619萬元，實際對外擔保責任余額為23840萬元，2010實現凈利潤207萬元。為適應公司業務不斷擴展的需要，股東會決議同意增加公司注冊資本，由現在的5000萬元人民幣增加至10060萬元人民幣。增資后，鄭嬌嬌出資額為5130.6萬元，占51%股份，方金善出資額為4929.4萬元，占49%股份。增資后，公司將一如既往地嚴格按照《安徽省融資性擔保公司管理暫行辦法》開展融資性擔保業務，為當地三農和中小企業做好融資服務。

特此申請，請予以審批。

黃山市XXXX投資擔保有限公司

二O一一年五月八日