第一篇：毒理學 環境有害因素的致癌作用
第七章 環境有害因素的致癌作用
環境有害因素別是化學致癌問題是當今社會倍受關注的熱點之一，因為：①近年來腫瘤發病率和死亡率不斷增高，發癌年齡年輕化；②查明了遺傳因素和病毒的生物學因素雖與腫瘤發生有關。但并非是導致腫瘤發病率增高的主要原因；③發現環境化學污染和某些物理有害因素（如紫外線）與腫瘤發病率密切相關。WHO指出, 人類癌癥90%與環境因素有關，其中主要是化學因素。
第一節 基本概念
致癌作用(carcinogenesis)是指環境有害因素引起或增進正常細胞發生惡性轉化并發展成為腫瘤的過程。化學致癌(chemical carcinogenesis)是指化學物質引起或增進正常細胞發生惡性轉化并發展成為腫瘤的過程。具有這類作用的化學物質稱為化學致癌物(chemical carci-nogen)。在毒理學中，“癌”的概念廣泛，包括上皮的惡性變(癌)，也包括間質的惡性變（肉瘤）及良性腫瘤。這是因為迄今為止尚未發現只誘發良性腫瘤的致癌物，而且，良性腫瘤有惡變的可能。
隨著體細胞突變致癌研究深入，提出了癌基因（oncogene)致癌的概念，即攜帶致癌遺傳信息的基因就是癌基因。在最早提出這個中文名詞時，許多人認為并不準確，稱“癌相關基因”更合適。不過現在這個概念已被大家接受，因此，本教材亦稱作“癌基因”。正常細胞中也存在著在核酸水平及蛋白質產物水平與病毒癌基因高度相似的DNA序列，稱為原癌基因(proto-oncogene，c-onc)。在正常細胞中c-onc 的表達并不引起惡性變，其表達受到嚴密控制，并似乎對機體的生長和發育具有作用。隨著相關研究報告的增多，“癌基因”和“原癌基因”這兩個名詞區分并不嚴格。
隨著對癌基因研究的深入，發現腫瘤細胞的遺傳學改變除涉及癌基因外，還涉及另一類基因，即腫瘤抑制基因（tumorsuppressor gene或onco-suppressor gene），或稱抗癌基因（antioncogene），腫瘤抑制基因可抑制腫瘤細胞的腫瘤性狀的表達，只有當它自己不能表達或其基因產物去活化才容許腫瘤性狀的表達。也就是說正常細胞轉化為腫瘤細胞最早涉及兩類基因的遺傳學改變，即癌基因和腫瘤抑制基因的改變。第一個被發現的腫瘤抑制基因是人類視網膜神經膠質瘤基因（Rb-1）。還有一些基因，如 P53（現在文獻中也寫作“P53”）也可能是腫瘤抑
53制基因。值得注意的是 P如發生突變，則成為癌基因并具有使細胞獲得無限生長的能力，與src有互補作用。
第二節 致癌物的分類
化學致癌物種類繁多，因此分類方法也各異。根據致癌物在體內發揮作用的方式可分為直接致癌物和間接致癌物。有些致癌物可以不經過代謝活化即具有活性，稱為直接致癌物(direct acting carcinogen)；而大多數致癌物必須經代謝活化才具有致癌活性，稱為間接致癌物(indirect acting carcinogen)，在其活化前稱為前致癌物(procarcinogen)，經過代謝活化后的產物稱為終致癌物(ultimate carcinogen)，在活化過程中接近終致癌物的中間產物稱為近似致癌物(proximate carcinogen）。國際癌癥研究所(IARC)對已進行致癌研究的化學物分為四類：1類，對人致癌性證據充分；2類，A組對人致癌性證據有限，但對動物致癌性證據充分，B組人致癌性證據有限，對動物致癌性證據也不充分；3類，現有證據未能對人類致癌性進行分級評價；4類，對人可能是非致癌物。
自1981年起，Weisburger和Williams等主要按照致癌物的作用特點提出致癌物的分類表，以后又多次修改該表。現在認為致癌物可分為三大類。
1、遺傳毒性致癌物 大部分“經典”的有機致癌物基本上屬于這一大類。
(1)直接致癌物 其化學結構的固有特性是不需要代謝活化即具有親電子活性，能與親核分子(包括DNA)共價結合形成加合物(adduct)。這類物質絕大多數是合成的有機物，包括有：內酯類（如β-丙烯內酯，丙烷磺內酯和a,β-不飽和六環丙酯類）；烯化環氧化物（如1,2,3,4-丁二烯環氧化物）；亞膠類；硫酸類酯；芥子氣和氮芥等；活性鹵代烴類（如雙氯甲醚、芐基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯），其中雙氯甲醇的高級鹵代烴同系物隨著烷基的碳原子增多，致癌活性下降。
除前述烷化劑外，一些鉑的配位絡合物(如二氯二氨基鉑,二氯(吡咯烷)鉑，以及二氧-
1、2-二氨基環己烷鉑)也有直接致癌活性，通常其順式異構體的活性較反式異構體高。
(2)間接致癌物 這類致癌物往往不能在接觸的局部致癌，而在其發生代謝活化的組織中致癌。前致癌物可分為天然和人工合成兩大類。人工合成的包括有：多環或雜環芳烴［如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基膽蒽、7,12-H甲苯并(a)蒽、二苯并(a,h)蒽等］；單環芳香胺（如鄰甲苯胺、鄰茴香胺）；雙環或多環芳香胺（如2-萘胺、聯苯胺等）；喹啉（如苯并（g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等)；鏈狀或環狀亞硝胺類幾乎都致癌。但隨著烷基的不同,作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可致癌，肼本身有弱致癌力；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯類中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌，其中，以氨基甲酸乙酯(烏拉坦，亦稱脲烷)致癌能力最強，鹵代烴中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到廣泛注意。其特點是誘發肝血管肉瘤。
天然物質及其加工產物在國際抗癌聯盟(IARC)1978年公布的34種人類致癌物中占5種，取黃曲霉毒素、環孢素A、煙草和煙氣、檳榔及酒精性飲料。
黃曲霉毒素B1已是最強烈的致癌物之一，黃曲霉毒素G1的致癌能力低得多。黃曲霉毒素B2和G2本身不致癌，但認為B2可在體內經生物轉化小部分成為B1，故也有一定致癌能力。黃曲霉毒素B1對人和各種實驗動物除小鼠外都能誘發肝癌，在特殊條件下仍可誘發腎癌和結腸癌。小鼠不易感可能是 GSH轉移酶的活力水平較高，能有效地解毒。
一些毒菌的產物，如環孢素A、阿霉素、道諾霉素、更生霉素也是前致癌物。這些物質常作為藥物使用。煙草即使未經燃燒和熱解也會含有亞硝基去甲菸堿等致癌物。煙草的煙氣中更含有多種致癌物，如多環芳烴、雜環化合物、酚類衍生物等致癌物。煙草的煙氣中還含有大量促癌物，這就是提倡戒煙的原因之一。嚼食煙葉和使用鼻煙時所含的亞硝胺能誘發口腔癌和上呼吸道癌。檳榔中的檳榔堿可形成亞硝胺，口嚼檳榔使口腔癌和上消化道發癌率和死亡率增高。
（3）無機致癌物 鈷、鐳、氡可能由于其放射性而致癌。鎳、鉻、鉛、鈹及其某些鹽類均可在一定條件下致癌，其中鎳和鈦的致癌性最強。
2、非遺傳毒性致癌物 指根據目前的試驗證明不能與DNA發生反應的致癌物。
（1）促癌劑 雖然促癌劑單獨不致癌，卻可促進亞致癌劑量的致癌物與機體接觸啟動后致癌，所以認為促癌作用是致癌作用的必要條件。
TPA是二階段小鼠皮膚癌誘發試驗中的典型促癌劑，在體外多種細胞系統中有促癌作用。苯巴比妥對大鼠或小鼠的肝癌發生有促癌作用。色氨酸及其代謝產物和糖精對膀胱癌也有促癌作用。近年來廣泛使用丁基羥甲苯(butylated hydroxy-toluene, BHT)作為誘發小鼠肺腫瘤的促癌劑，對肝細胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多鹵聯苯、氯丹、TCDD是肝癌促進劑。
值得注意地是, 可能是由于對代謝酶的誘導作用，解毒過程特別是結合反應增強，有些促癌劑當與啟動劑同時攝入時, 則可能減少腫瘤發生，如苯巴比妥、DDT和BHT等。但發現它們起助癌劑的作用。
（2）細胞毒物 最老的理論認為慢性刺激可以致癌，目前認為導致細胞死亡的物質可引起代償性增生，以致發生腫瘤。其確切機理尚不清楚，但可能涉及機體對環境有害因素致癌作用的易感性增高。一些氯代烴類促癌劑作用機理可能與細胞毒性作用有關。
氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid, NTA）可致大鼠和小鼠腎癌和膀胱癌，初步發現其作用機理是將血液中的鋅帶入腎小管超濾液，并被腎小管上皮重吸收。由于鋅對這些細胞具有毒性，可造成損傷并導致細胞死亡，結果是引起增生和腎腫瘤形成。在尿液中NTA還與鈣絡合，使鈣由腎盂和膀胱的移行上皮滲出，以致刺激細胞增殖，并形成腫瘤。
（3）激素 40年前就發現雌性激素可引起動物腫瘤。以后發現多數干擾內分泌器官功能的物質可使這些器官的腫瘤增多。雌激素的致癌機理尚不清楚，但很可能與促癌作用有關；一般認為需要長期在體內維持高水平激素才能在內分泌敏感器官中誘發腫瘤。
孕婦使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎時，可能使青春期女子發生陰道透明細胞癌。其機理相當復雜。
（4）免疫抑制劑 免疫抑制過程從多方面影響腫瘤形成。硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動物和人發生白血病或淋巴瘤，但很少發生實體腫瘤。環孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制劑，曾認為不致癌。但現已查明，使用過該藥患者的淋巴瘤的發生率增高。（5）固態物質 嚙齒動物皮下包埋塑料后，經過較長的潛伏期，可導致肉瘤形成。其化學成分并不重要，只要是薄片，即使是金屬也和各種塑料同樣可導致腫瘤形成。關鍵是大小和形狀，而且光滑者比粗糙者更有效，有孔的比無孔的效果差。其作用機理可能是固態物質可對上皮成纖維細胞增殖提供基底。石棉和其他礦物粉塵，如鈾礦或赤鐵礦粉塵，可增強吸煙致肺癌的作用。
（6）過氧化物酶體增生劑 具有使嚙齒動物肝臟中的過氧化物酶體增生的各種物質都可誘發肝腫瘤。已發現的過氧化物酶體增生劑有, 降血脂藥物安妥明(對氯苯氧異丁酸乙酯 Clofribate)、降脂異丙酯(fenofibrate)、gemfibrate、哌磺氯苯酸(tibric acid)、增塑劑二-(2-乙基己基)苯二甲酸酯和有機溶劑1,l,2-三氯乙烯。安妥明和二(2-乙基巴基)苯二甲酸酯對肝腫瘤有促進作用，但不能以促癌作用來概括這類物質的致癌機理。目前認為，肝過氧化物酶體及H202增多，可導致活性氧增多，發生信號轉導作用，造成 DNA損傷并啟動致癌過程。
3、暫未確定遺傳毒性的致癌物 前已述及某些鹵代烴類為遺傳毒性致癌劑，另一些為促癌劑。還有一些則致癌方式尚未完全闡明，例如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烴和烯烴等。這些物質在致突變試驗中為陰性或可疑，體內和體外研究又未顯示出能轉化為活性親電子性代謝產物。硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和相似的硫酰胺類都有致癌性。靶器官是甲狀腺，有時可為肝臟。噻吡二胺(methapyrine)這種抗組織胺藥物曾在美國廣泛用作催眠藥，后來發現能誘發大鼠肝癌。
此外，有些學者和研究機構還將致癌物分為確認致癌物(proved carcinogen)、可疑致癌物(suspected carcinogen)、潛在致癌物(potential carcinogen)。此外還有按化學結構分類，如烷化類、多環芳烴類、亞硝胺類、植物毒素類和金屬類等。
第三節 環境有害因素的致癌過程
一、化學致癌物的特征
多數致癌物具有遺傳毒性，它們有一共同的特點，即皆為親電子劑(electrophilic reagent)，即分子結構中有正碳原子等親電子基團的一類化合物。而細胞中的大分子化合物都具有親核基團(nucleophilic group)，即富含電子的部位，易與細胞大分子的親核中心共價結合。DNA、RNA和蛋白質等大分子化合物的親核基團就是致癌物的結合位置。
二、其它致癌因素的特點
除外源化學物外其它致癌的因素也有許多，有物理因素，如輻射、創傷等；生物因素如病毒等。目前已證實有許多環境有害因素與腫瘤有關。
1、物理因素 括包電離輻射、紫外線、熱輻射、異物（纖維狀異物），此外，慢性刺激與創傷亦可能與促癌有關。（1）電離輻射 指X、γ射線、和帶亞原子微粒(β粒子、質子、中子或α粒子)輻射。大量實驗證明，長期接觸放射性同位素的人，其皮膚癌或白血病的發病率顯著高于常人。其它如甲狀腺癌、肺癌和乳腺癌也非常高。輻射的致癌機理目前還未取得一致意見，有人認為是直接損傷了DNA螺旋，使其解螺旋或使單鏈、雙鏈斷裂影響復制，造成突變，亦有認為是基因表達失調，還有認為是輻射只是活化了致癌病毒或化學物所致。
（2）紫外線 動物試驗或臨床觀察證實，紫外線可引起皮膚鱗狀細胞癌、基底細胞癌和惡性黑色素瘤。其作用機理可能是細胞內DNA吸收了光子，使相鄰兩個胸腺嘧啶形成二聚體，防礙了DNA的復制，故發生突變。
（3）熱輻射 我國西部地區居民“炕癌”發病率很高，可能與當地居民冬季常用火炕取暖，對臀部皮膚長期進行熱輻射所致，有人將皮膚燒傷后進行干蒸餾，發現有致癌物多環碳氫化合物，說明熱輻射與癌變有關。
（4）纖維狀異物 與致癌有關的主要是石棉纖維，易引起肺癌或胸膜間皮瘤。其機械刺激作用占重要地位，但有人已證明，它也可以釋放二氧化硅發揮毒性作用，因此不能完全排除其化學作用。
（5）慢性刺激 腫瘤在細胞增生的基礎上發生, 而慢性刺激可促進細胞增生, 在潰瘍、炎癥、結石的基礎上常會發生癌變，致癌機理可能與此有關。
（6）創傷 許多癌變如腦瘤、骨肉瘤常述有創傷史。有些學者也證明，小鼠子宮人工創傷后可促進化學致癌物的致癌作用。但對單獨局部創傷不能致癌的情況來看，其只能起促癌作用。
（7）其它近年電磁輻射損傷問題頗受重視。有人認為，長期接觸電磁輻射如微波、次聲等也可促進腫瘤發生率增高。
2、生物因素
（1）病毒 自1908年Ellerman 和Bang證明雞的白血病由無細胞濾液誘發的事實后，近百年來，病毒致瘤的研究已成為一個十分活躍的領域。目前，已知動物腫瘤病毒有1/3為DNA病毒，2/3為RNA病毒。DNA病毒的致癌機理是病毒進入宿主后，其DNA整合到細胞DNA中去，導致細胞惡性轉化。但如何使細胞轉化尚未明確，有人認為可能是使細胞遺傳性狀發生改變，使細胞代謝和調節功能紊亂所致，亦有人認為病毒基因靠近與細胞生長分化有關鍵作用的基因，啟動細胞的惡性轉化。近年有人認為病毒DNA的編碼產物---轉化蛋白可與細胞膜或其核DNA結合，改變細胞調節從而導致轉化。而RNA病毒，則通過逆轉錄合成DNA并將其整合到細胞DNA上去，在通過上述過程使細胞惡性轉化。人類腫瘤的病毒的研究也有了很大發展，近年，人們發現了人類T細胞白血病/淋巴瘤的相關病毒-T細胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV），它屬于RNA病毒，是唯一從人體腫瘤中分離RNA病毒。這可能成為人們研究RNA腫瘤病毒的一個突破口。
（2）寄生蟲 在我國的日本血吸蟲病流行地區有10.8-16.9%的結腸癌患者同時伴有血吸蟲病，并在這些結腸癌組織中發現了陳舊血吸蟲卵，附近粘膜有時發現有息肉。其機理可能是蟲體和蟲卵的生物作用，或是其分泌物的化學作用，亦或是兩者協同，目前尚待進一步研究。
三、致癌作用的階段性
給予致癌物至出現腫瘤的過程中有明顯的多階段性。最簡單的多階段致癌過程為兩階段論。這是40年代研究化學物誘發皮膚癌時提出的，認為化學致癌過程可分為啟動階段（initiating stage)和促癌階段（promoting stage)。其實驗證據是用苯并（a)芘、二甲苯并(a)蒽和二苯并(a,h)蒽這三種強致癌物，分別以亞致癌劑量涂抹小鼠皮膚一次，20周后不發生腫瘤或很少發生。但如在相同劑量致癌物使用后再用通常不致癌的巴豆油涂抹同一部位(每周2次，共20周)，則分別有37.5%、58.0％和29.5%發生皮膚癌, 但是單獨使用或在給予致癌物之前使用巴豆油都不引起腫瘤形成。因此認為，前面給予的致癌物所引起的作用是啟動作用(initiation)，這些物質稱為啟動劑(initiator)；而巴豆油則具有促癌作用(promotion)，稱為促癌劑(tumor promotor)或促進劑。啟動劑使用后相隔數月甚至一年多使用促癌劑, 仍能引起腫瘤形成。根據一系列試驗結果, 認為啟動作用是不可逆的。適時停用促癌劑或使用的間隔時間過長, 都不引起腫瘤形成，因而認為促癌作用是可逆的。巴豆油的有效成份是大戟二萜酸酯(phorbo ester)又稱佛波酯。這是一類雙環酯，其促癌活性大小不一，活性最高的是12-0-十四烷酰大戟二萜醇-13-乙酯(TPA或稱PMA)。
啟動劑對細胞的作用是致突變作用，為不可逆過程。促癌劑的作用比較復雜，對促癌劑的認識只要來源于TPA的研究。目前認為，促癌劑作用于細胞膜，與細胞膜的蛋白激酶受體發生可逆的結合，產生多種效應性。其中最重要的效應是抑制細胞間通訊(cellular communication)，解除細胞生長的接觸抑制，啟動細胞增殖程序, 因而失控。有些致癌物當劑量足夠時，既有啟動作用又具有促癌作用, 稱為完全致癌物(complete carcinogen)。許多腫瘤都有隨時間的推移而惡性程度增高的傾向。有些人類腫瘤呈現規律性地由良性組織向非侵犯性的惡性前病變（如宮頸癌）發展,并一直進展至明確的惡性變。因此, 稱這種由良性向惡性逐漸轉變的過程為進展（progression)過程。
70年代中期, 有人提出了細胞惡變模型，即為已啟動的細胞在進展過程中經過多次突變。突變細胞出現多種亞克隆，其中具有更大的自主性和生長優勢的亞克隆能夠在腫瘤細胞群體中占主要地位，從而進展為惡性腫瘤。
80年代把進展作為腫瘤發展過程的第三個階段，即腫瘤的發生和發展是經過啟動、促癌和進展三個階段。其中啟動和進展都涉及突變。有人用動物實驗的啟動一促癌一啟動模型來模擬這一過程。在這實驗模型中, 當動物接觸一次劑量啟動劑二甲苯并蒽即可誘發少數良性皮膚腫瘤，如隨后再接觸TPA促癌劑，則良性腫瘤數可增多。如在促癌階段之后再次接觸啟動劑，則可出現惡性腫瘤，而且隨著接觸啟動劑時間的延長，作用次數均加，惡性腫瘤數亦將增多，良性腫瘤的惡性轉化率增高。在進展階段起作用的物質稱為進展劑（Progressor)，它們常常也是啟動劑或完全致癌物。
四、多階段致癌過程中的遺傳學改變 通常把致癌過程中的引發作用看作是一次突變事件，這個結論得到大鼠乳腺癌，小鼠皮膚乳頭狀瘤及小鼠肝癌中ras原癌基因突變等結果的支持，促進階段是突變后由單克隆的引發細胞發展為腫瘤細胞的過程，通常有一起始損傷，這個過程涉及選擇性的影響引發細胞增殖的某些非遺傳學的改變，此階段是否涉及遺傳機制尚不清楚。但有研究結果表明，其中有一類作用依賴于促癌物的存在，在細胞轉化中起促進作用的基因，稱為促癌作用敏感基因(promotion sensitivity gene)或促癌基因。促癌基因可以將對促癌物(TPA)的敏感性傳遞給原先不敏感的細胞，結果導致良性腫瘤和癌前細胞灶, 在演進為惡性腫瘤過程中經歷一種或多種遺傳學改變。因此，良性腫瘤演化為惡性腫瘤的進展階段，是致癌過程中明顯區別于促進作用的另一個階段。具有轉移性是惡性腫瘤區別于良性腫瘤的主要特征,近年來有人認為，腫瘤細胞地轉移也涉及一個轉移基因(metastatic gene)和轉移抑制基因(metastasis suppressor gene)遺傳學改變的階段。
表7-1化學致癌過程中啟動、促癌和進展三個階段的生物學特性
啟 動 促 癌 進 展
1.啟動了的細胞具有不可逆 1.可逆性增加了啟動細胞群 1.不可逆的明顯細胞基因
性，有穩定的干細胞傾向 體后代的復制 組改變
2.DNA損傷必需細胞分裂
2.基因表達可逆性改變 2.演變出核型的不穩定性
以“固定”
3.劑量反應關系不呈現可測 3.已進入促進階段的細胞 3.相對自主的惡性腫瘤細
出的閾值 群體的存在決定于促癌 胞形成 劑的持續攝入
4.存在自發的啟動細胞 4.劑量反應關系是否呈現 4.由進展劑或完全致癌物
可測出的閾值和最大效 誘發
果決定于啟動劑的劑量
5.啟動劑相對效果決定于必 5.促癌劑的相對效果決定 5.促癌階段中的細胞可自
要時間促進之后的病變量 于恒定接觸以引起啟動 發進展
細胞群體后代增殖的能力
6.效果易受外源物的影響 6.效果易受食物和激素影響
1、遺傳學改變 致癌物引起細胞的遺傳學改變包括基因突變、基因擴增、染色體重排和非整倍性。已經觀察到點突變和染色體重排在某些腫瘤中使原癌基因(prooncogene)激活和腫瘤抑制基因(tumour suppressor)失活；同樣也觀察到基因擴增和染色體數目改變對許多不同腫瘤是重要的。一般認為, 化學物通過誘發基因突變或染色體突變(如缺失、插入、易位、擴增和數目改變)，導致某一關鍵靶基因的可遺傳改變對腫瘤的形成是必需的。在環境有害因素作用下，部分原癌基因結構發生改變, 引起異常激活成為癌基因(oncogenes)。已發現的癌基因有100多種。雖然它們的功能各不相同，但大體上可歸納為生長因子、生長因子受體、信號轉導物、蛋白激酶和轉錄激活物等幾大家族。腫瘤抑制基因，也稱抑癌基因或抗癌基因(anti-oncogen)，是細胞內一類能對抗腫瘤作用的基因。巳發現的有十幾種。抑癌甚因能夠阻斷腫瘤的細胞生長，往往在細胞癌變或惡性變的同時自身失活或丟失，但在化學物誘導的腫瘤中極少能夠觀察到。主要原因是涉及動物腫瘤發展的抑癌基因尚不清楚，有待進一步研究闡明。一般認為腫瘤的發生是癌基因和抑癌基因改變積累的結果。
致癌物可直接誘發關鍵靶基因的遺傳損傷，如DNA加成物；也可間接誘發遺傳損傷，如紡錘體功能的干擾或活性氧自由基的生成，過氧化物酶體的過量增殖等。
2、非遺傳學的改變 盡管突變等遺傳學改變是致癌作用中的重要機制，但不是唯一機制。有致癌物用常用致突變試驗方法不能檢出其致突變性，因此推測非遺傳學改變在腫瘤生成中也可能起重要作用。
在引發作用中，細胞增殖是DNA加成物轉變為永久性突變過程的一個必要步驟。細胞復制會增強突變劑的效率。遺傳性毒物處在引起細胞增殖劑量時，致突變和致癌物效力增加。
一般隊為細胞增殖可以通過多種機制影響致癌作用。誘發與致癌過程有關的細胞增殖的機制主要有兩種，即再生細胞增殖和有絲分裂劑引起細胞增殖。再生細胞增殖是指某些因素導致細胞死亡的事件繼之出現地再生增殖。在某些再生增殖情況下，由于癌前損傷的細胞比正常細胞更能耐受毒性效應，癌細胞可優先生長增殖。有絲分裂劑引起的細胞增殖是指某些化學物能直接誘導細胞增殖，并且常有組織特異性。癌前細胞灶優先生長，細胞數和細胞周期的增加，可能增加了發生進一步突變事件的可能性。除細胞增殖外，非遺傳學改變還有基因表達的改變如DNA甲基化等。
五、致癌作用的某些生物學特征
1、致癌作用依賴于劑量 大劑量的致癌因素可增加腫瘤發生，縮短潛伏期。腫瘤的產生取決于化學致癌物和環境有害因素的總劑量。動物同時暴露于幾種致癌物，對靶器官有協同或相加作用，但也可能起拮抗作用。
2、致癌作用的表達需要時間 無論致癌因素或的劑量和性質如何，在腫瘤形成前，總有一個最低限度的潛伏期。在細胞惡變以前，細胞存在著多階段的癌前期變化，也需要一定時間才能惡變。
3、致癌作用的癌變細胞傳代 多數化學誘變劑能與DNA等大分子共價結合。人和動物的腫瘤常起源于單個細胞(單克隆)。暴露于小劑量化學致癌物的細胞，經過數代相傳，仍存在著惡性變的的危險。
4、致癌物可被非致癌因子所修飾 有些物質可通過改變化學致癌物的攝入、分布、代謝或通過靶組織的敏感性，增強致癌作用。促癌物能加速腫瘤前期的進程，誘導惡性表型的表達，并可使致癌物所改變的細胞克隆擴增。同樣，抗癌物能在細胞癌變的不同階段抑制致癌作用。營養因素可改變酶對致癌物的活化或解毒的有效性等。
5、細胞增生是細胞癌變過程的重要階段 細胞暴露于環境致癌因素，逐漸發生增生性變化，使細胞惡性轉化變得持久并可遺傳。增生的組織和細胞對致癌物比較敏感，若能抑制癌變過程中的增生性變化，或是誘導細胞凋亡，也能阻止腫瘤形成。
第四節 致癌性的評價方法
化學物質致癌危險的全面評價包括兩個方面：一是定性的，即該化學物質能否致癌，二是定量的，即進行劑量反應關系分析，以推算可接受的劑量，確定人體實際可能接觸劑量下的危險度。
一、致癌物的檢測方法
1、構效關系分析 致癌物的化學結構種類繁多而復雜。構效關系分析多從一種同系物著手，找出該系物質化學結構中與致癌性關系最密切的結構成份，以及其它結構成份改變時所產生的影響。構效關系分析結果可靠性的關鍵在于樣本含量，不僅要分析的同系物的總數要充分，而且其中各種類型結構變化的數目也要足夠。除此，要進行動物試驗和流行病學調查才能作出最后結論。
2、短期致癌物篩選試驗 通過以致突變試驗作為致癌物篩檢。致突變試驗僅能檢測某種因素地致突變性。篩檢試驗為陽性的受試物，既可能是具有遺傳毒性的致癌物，也可能是具有遺傳毒性的非致癌物，也不能完全排除致癌性。
(1)試驗組合 按照目前對致癌機理的認識，遺傳毒性致癌物可能具有多種致癌機理。因此，要求試驗組合中盡可能反映較多的遺傳學終點。遺傳學終點相同的試驗往往不能提供更多的信息，在遺傳學終點相同的各種試驗中應優先選擇體內試驗。
(2)篩檢試驗的可靠性 在致癌物的快速篩檢中，各種致突變試驗可靠性的驗證，常用一定數量的已知致癌物和巳知非致癌物同時進行測定，并以靈敏度和專一性兩個指標來衡量其可靠性。靈敏度亦稱陽性符合率，即在試驗中已知致癌物呈現陽性結果的比例。專一性亦稱陰性符合率，是在試驗中已知非致癌物呈現陰性結果的比例。對同一遺傳學終點的幾種體內試驗應選擇其中靈敏度和特異性好的一種。
(3)預期致癌性概率 在一個試驗獲得陽性結果其預期致癌性概率不等于靈敏度的數值。因為靈敏度只能引伸為任選一種致癌物, 在該試驗中出現陽性的概率。同理，當獲得陰性結果的預期非致癌性概率也不等于專一性。在試驗中使用同一遺傳學終點如已進行兩個試驗，則以反應陽性的為準。在不同終點的試驗中，陽性結果愈多，則致癌性概率應愈高。預期致癌性概率有多種專門的推算方法，本教材不作介紹。
(4)存在問題 目前常用的致突變試驗還不能可靠地檢測出：①非整倍性或重組所導致的隱性癌基因的純合子或半合子；②可使癌基因截短的重組；③能活化原癌基因的基因擴增；④線粒體DNA突變。這些單獨或組合的改變可能是致癌機理之一，因此改進或建立新的致突變試驗，適應對致癌物進行篩檢的需要，具有重要實際意義。
3、惡性轉化試驗 惡性轉化試驗又稱細胞轉化試驗，與淋巴細胞轉化試驗有別。細胞轉化是指對培養細胞誘發與腫瘤形成有關的表型改變。此種表型改變是因致癌物所致核型改變的結果，其改變包括細胞形態、細胞生長能力、生化表型等變化，以及移植于動物體內形成腫瘤的能力。進行惡性轉化試驗的目的在于揭示體外培養細胞接觸受試物后，細胞生長自控能力的喪失的某些機理。生長自控能力表現為接觸抑制，在液體培養基中的細胞貼壁后，正常克隆為單層且排列有序的細胞；而轉化克隆為多層且排列紊亂。惡性轉化細胞偏大且大小不等、核大而畸形、染色質深染而粗糙、核漿比例倒置、核膜粗厚、核仁增生而肥大。核仁和胞漿均由于RNA增多而偏酸性，故呈嗜堿性染色而偏藍，核分裂多見。
目前惡性轉化試驗可按所用的細胞分為三類：
(1)原代或早代細胞 常用敘利亞倉鼠胚胎細胞(SHE細胞)、人類成纖維細胞、小鼠皮膚或大鼠支氣管上皮細胞等。
(2)細胞系 常用 BALB／C-3T3、C3H10T1／2和BHK-21。
(3)病毒感染細胞 常用RLV／RE細胞即勞舍爾氏白血病病毒感染的Fisher大鼠胚胎細胞和SA7/SHE細胞即猿猴腺病毒感染的SHE細胞。
本試驗的觀察終點是細胞的惡性變，如將此種細胞移植于動物體內可形成腫瘤。因此，其可靠性超過致突變試驗，但仍存在假陽性和假陰性問題。
4、哺乳動物長期致癌試驗 哺乳動物長期致癌試驗亦稱哺乳動物終生試驗，是目前公認的確證動物致癌物的經典方法，較為可靠。用此法評定化學致癌性有許多優點。因為化學致癌的一個最大特點是潛伏期長，在嚙齒動物進行1～2年的試驗即相當于人類大半生的時間。而如果采用流行病學調查方法來確證一種新化學物是否為致癌物，一般需要人類接觸受試物20年后才能進行。此外，動物試驗能嚴格控制實驗條件，而流行病學調查不易排除混雜因素的影響。(1)動物選擇 在致癌試驗中, 選擇動物最重要的是對誘發腫瘤的易感性。除考慮物種、品系、年齡和性別、自發腫瘤率較低外，選擇具有特定靶器官的物種尤為重要；小鼠對肝腫瘤的易感性與大鼠相近，但肝癌自發率較高，易患各種肝臟疾病。新生動物比年齡稍大者對致癌和一般毒性敏感，但易患其它感染疾病，死亡率較高。
實際工作中多使用斷乳或斷乳不久的動物,一般是雌雄各半。除非已證明該受試物結構近似的致癌物有易感性性別差異，才選擇易感的性別。
(2)動物數量 致癌作用是嚴重損害健康的一種效應，因此試驗中應盡量設法避免假陰性結果，所以每組動物數應較一般毒性試驗為多。如對照組腫瘤自發率越高，而染毒組腫瘤發生率越低，則所需動物數越多。
(3)劑量設計 為觀察到劑量反應關系一般使用三個劑量，最少兩個劑量。較低劑量為前一級較高劑量的1/3至1/4，最低劑量最好相當于或低于人類實際可能接觸的劑量。最高劑量應盡可能加大，但又不致死，這樣才不致于漏檢致癌物。美國國家癌癥研究所推薦的最高劑量應為最大耐受劑量（MTD）。理想的MTD非但不應致死，也應不縮短壽命，與對照組相比，體重下降不大于10%。因此，必須通過預試來設計一個估計的最大耐受量（EMTD）。根據急性試驗的LD50或LD01，設計14天亞急性試驗，以確定亞急性MTD；之后再設計90天的亞慢性試驗，確定亞慢性MTD，然后選擇稍低劑量作為終生試驗的EMTD。
(4)實驗期限與染毒時間 原則上實驗期限要求長期或終生。所謂長期，因不同物種壽命長短不一，觀察時間要求不同。一般值況下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能時分別延長至2年和2.5年。一般主張染毒直至試驗結束。
(5)結果的觀察、分析和評定 實驗過程中每天密切觀察動物1～2次，及時發現瀕死動物并進行病理學解剖。發現第一例腫瘤時存活的動物數，作為試驗終結時的有效動物數，各種分析指標都以此為基數計算。當然有效動物應符合試驗設計要求。體表及體內各組織器官均應肉眼觀察，找出可疑腫塊，并進行組織病理學檢查。主要分析指標如下：
A．腫瘤發生率 腫瘤發生率是最重要的指標，需要計算腫瘤總發生率、惡性腫瘤總發生率、各器官或組織腫瘤發生率和惡性腫瘤發生率，以及各種類型腫瘤發生率。
B．多發性 多發性是指一個動物出現多個腫瘤或一個器官出現多個腫瘤。一般計算每一組的平均腫瘤數。有時還可計算每一組中出現2個、3個或多個腫瘤的動物數或比例。腫瘤的多發性是化學致癌的又一特征。
C．潛伏期 從接觸致癌物到用各組出現第一個腫瘤的時間作為該組的潛伏期。這種辦法只適用于能在體表觀察的腫瘤，如皮膚腫瘤或乳腺腫瘤。對于內臟腫瘤的潛伏期，則需分批剖殺，計算平均潛伏期。
分析以上三種指標時應首先注意有無劑量-反應關系。染毒組應與對照組作顯著性檢驗(單側)。存在劑量-反應關系并與對照組差異顯著時，判定為陽性結果。如染毒組發生的腫瘤類型在對照組未出現，也作為陽性結果，但此時的對照組應當有歷史對照資料。
陽性結果的評定應當慎重。在較高劑量才與對照組間出現顯著差異，不如在較低劑量下或在人類可能實際接觸的劑量出現顯著差異的意義重大。
(6)陰性結果的確定 要使長期動物致癌試驗的陰性結果得到承認，一般應滿足試驗設計的最低要求：兩個物種、兩種性別、至少三個劑量水平且其中一個接近MTD、每組有效動物數至少50只。如將動物數增至每組100只，則假陰性概率可下降，繼續增加每組動物數，可進一步降低假陰性概率。因此，即使符合最低要求得到陰性結果時，特別是當存在一定的劑量反應關系時，陰性結果不一定說明該受試物不致癌，僅能表明，該受試物在該特定染毒劑量下不引起腫瘤凈增率超過染毒組的腫瘤凈增率。
5、哺乳動物短期致癌試驗 又稱有限動物試驗(limited in vivo biossay)，即指在有限的短時間內完成而不是終生，并且觀察的靶器官限定為一個而不是全部器官和組織的哺乳動物致癌試驗。國內外目前較受重視的哺乳動物短期致癌試驗有四種：小鼠肺腫瘤誘發試驗、雌性SD大鼠乳腺癌誘發試驗、大鼠肝轉變灶(altared focus)試驗和小鼠皮膚腫瘤誘發試驗。由于肺和肝是最常見的發生腫瘤器官，也是許多致癌物的靶器官。至于小鼠皮膚腫瘤與SD大鼠乳腺癌兩種試驗，僅適用于部分類型的化學物質。
進行這些試驗時，除特定要求外，應遵從長期動物致癌試驗的一般要求。上述任一試驗的陽性結果，其意義與長期動物致癌試驗相當。由于實驗期短，又未檢查其它器官和系統，特別是皮膚腫瘤和乳腺癌的誘發試驗似乎僅適用于較小范圍的化學物質類型，所以哺乳動物短期致癌試驗陰性結果的意義較差。
6、促癌劑的檢測 在哺乳動物長期致癌試驗中，有時檢出的是促癌劑，但在該試驗中不能與其它類型的致癌物相區分。前述哺乳動物短期致癌試驗的4種方法中，除大鼠乳腺癌誘發試驗外，其余3種都適用于促癌劑的檢測。具體方法是選用適當的啟動劑，啟動后l～2周開始用受試物染毒。對于啟動劑，在小鼠皮膚腫瘤后誘發試驗中可用多環芳烴類，在小鼠肺腫瘤誘發試驗中可用氨基甲酸乙酯；在大鼠肝轉變灶誘發試驗中可用二甲苯并蒽，啟動劑的劑量應較低，單獨使用時不應引起或僅引起很少腫瘤形成。
由于不少促癌劑可能存在器官特異性，所以有時難于在三種試驗中作出正確的選擇。從這個角度看，體外試驗也許更好，因為此時受試物直接與細胞接觸，而不會表現出親器官的特性。有兩個試驗稍加更改即可被應用，即惡性轉化試驗和哺乳動物細胞正向突變試驗。
二、腫瘤流行病學調查
腫瘤只有分析性流行病學調查是確定人類致癌物主要的手段之一。進行分析流行病學調查時，一般是先通過動物腫瘤誘發試驗，根據陽性結果檢出潛在的人類致癌物，或先進行描述性流行病學調查或臨床觀察發現懷疑某種人類致癌物后才進行。可按不同情況酌情選用定群調查(或稱隊列調查)和病例對照調查。在兩種調查中都可利用腫瘤患者的資料，對接觸與不接觸受試物人員的發瘤年齡和死于腫瘤年齡進行分析比較。
腫瘤流行病學調查的結果為陽性時，并且能夠重復，即另一同樣調查也得出陽性結果并有劑量-反應關系，又可得到動物實驗的驗證，則其意義較大。該受試物較易被承認為人類致癌物。腫瘤流行病學調查結果如為陰性, 也不能完全確定受試物為非致癌物，僅能認為本觀察到致癌作用的接觸條件(劑量和時間)的上限。因此，當接觸年限較短或劑量較低時，流行病學調查的陰性結果不能否定對同一受試物進行另一凋查的陽性結果。任何腫瘤流行病學調查，必須設計周密嚴謹，否則無論陽性結果或陰性結果的意義均將大為降低。
三、致癌物的最終確定和評價
1、致癌物的最終確定 對于外源化學物化學結構的分析或致突變性測試，僅能達到確定何種受試物應優先進行動物致癌試驗，其結果并不能作為受試物是否具有致癌作用的依據。
由于通過動物致癌試驗確定的致癌物，迄今只有極少數量（約34種）經過腫瘤流行病學調查證實并在國際上得到公認為對人類致癌。所以確定致癌物時應分為人類致癌物和動物致癌物。將有充分證據證實對動物致突變的外源化學物稱為潛在致癌物（potential carcinogen）。確定人類致癌物主要根據：①流行病學調查結果能夠重復；②有劑量反應關系；③有動物致癌試驗陽性結果支持。
對于動物致癌物的確定, 各國認識不甚一致，甚至一個國家中的不同機構也有不同的認識。國際抗癌聯盟(IARC)對動物致癌物的概念較為嚴格，要求：①在多種或多品系動物試驗中，或在幾個不同實驗中，特別是不同劑量或不同染毒途徑的實驗中見到惡性腫瘤發生率增高；或②在腫瘤發生率、出現腫瘤的部位、腫瘤類型或出現腫瘤的年齡提前等各方面極為明顯突出，才能確定為動物致癌物。
2、致癌危險的定量評價 目前認為, 一般毒性肯定有閾值, 但致癌物特別是遺傳毒性致癌物是否有閾值，至今尚未統一認識。在毒理學實驗中，使用較敏感的觀察指標或易感動物可降低閾劑量，增加動物數量也降低閾劑量。主張化學致癌有閾值者則指出：①電離輻射穿透機體完全按照物理學法則，而化學致癌物進入機體必需經過吸收、分布、生物轉化、排泄等過程的影響，才能達到靶器官擊中細胞內的DNA；②對DNA化學損傷的修復機理足以排除一定劑量造成的損傷；③化學致癌是一個多階段過程，任一階段受阻都可能中止腫瘤形成過程。化學致癌還需要多次突變，而一個遺傳毒性致癌物分子不可能產生多次突變；④致癌物劑量愈低，潛伏期愈長。當劑量降低至一定程度，潛伏期即有可能超過接觸群體每一個體的壽命，于是不可能有癌出現。
1977年美國FDA(食品與藥品管理局)提出腫瘤誘發率為10-6的劑量為實際安全劑量(virtued safe dos，VSD）。要確定這樣一個低誘癌率的劑量需要每組動物數達到3～5 x106只，這絕對難于完成。因此多利用數學模型進行VSD推算。所用數學模型可分為三種類型：①根據劑量反應關系的頻數分布建立的模型。如概率單位模型。②模擬致癌機理建立的模型。如單發擊中線性模型、多發擊中模型、分階段模型和直線化多階段模型。③根據發癌潛伏期建立的模型。
實驗所得的劑量反應關系數據與VSD相比是高發癌范圍的資料，與上述任一模型擬合都會得到很好的擬合優度。但是目前的情況是, 推算VSD時，實際上不依據擬合優度來選數學模型，而是由研究人員任意選擇。但不同數學模型推算的VSD可相差甚遠，因此，需要研究更合理的教學模型, 真實反應致癌的劑量-效應關系和致癌物是否存在閾值。
第二篇：環境毒理學論文
重金屬汞對海洋生物和人類的影響
一、摘要：
各種形態的汞對生物的毒性作用及與環境間的相互影響，介紹了汞元素在生物體中的積累特征。并且通過簡要介紹海洋生態系統的現實狀況，重金屬的污染情況和對海洋生物的影響。從整體上來理解重金屬與海洋生物之間的相互作用，還有對人類的影響。
二、關鍵詞：
重金屬汞、環境污染、食物鏈、人類。
三、正文
1.汞的生理作用及其環境影響
汞是一種對人體有害的高毒性重金屬元素, 又是一種在工業上有多種用途的重要金屬。現在全世界每年生產汞約1萬噸,并以每年2%的速度繼續遞增, 二十世紀九十年代以來, 進入海洋的汞估計總量達20萬t[ 1]。因此汞污染已成為一個全球性污染問題,引起了全世界各國的廣泛關注。自然界中的汞主要以單質汞(Hg)、無機汞(Hg +、Hg2+ 鹽及其配合物)和有機汞(烷基汞、苯基汞)的形態存在, 各種形態的汞在自然界中可以發生多種生物轉化和化學轉化。不同形態(chemicalspecies)的汞對生物的毒性大小和作用機理差異很大。金屬汞有高的擴散性和脂溶性, 由于汞的蒸氣壓很低, 因此易通過呼吸作用進入生物體,并通過血腦屏障(blood brain barrier)進入腦組織, 在腦組織中被氧化成汞離子。汞離子由于較難通過血液屏障, 被蓄積在腦組織中, 從而引起中樞神經系統的嚴重損害;而且由于汞與細胞膜結合后會抑制糖穿過細胞膜的主動輸送, 使鉀對細胞膜的透性增加, 造成對腦細胞的糖分供應不足而導致腦細胞能量缺乏;可溶性的無機汞化合物也有較高毒性, 它們通過消化道進入人體后, 容易在腎臟和肝臟中蓄積;烷基汞很容易溶于有機物中, 特別易溶于細胞膜或腦組織的類脂里, 其碳-汞共價鍵不易破壞, 對生物體造成極大危害。例如: 烷基汞化合物能通過胎盤屏障(Placenta barrier)進入胎兒組織, 毒害胎兒, 造成胎兒死亡、畸形、個體弱小等。甲基汞可以迅速地經血液到達腦部, 對大腦皮層和小腦造成不可逆損害。
2．海洋中的汞金屬
進入海洋環境中的汞,在海洋環境中可進行一系列的生物轉化和化學轉化。無論對于動物還是浮游生物, 汞的毒性作用較其它重金屬都是最大的[2],而一般各種海洋生物對重金屬都具有較大的富集能力, 通過食物鏈作用, 其富集系數可高達幾十至幾十萬倍。例如海水中汞的濃度約0.09 ng/g[3],而海豚體內甲基汞濃度可達1g/g[12]。因此, 人們在食用海產品后, 就可能有較多的汞進人體內并造成危害。1953年和1964年, 日本水俁市和新瀉市居民中流行的水俁病就是由于附近工廠排放物中含有高濃度的汞酸,在海洋中被甲基化成甲基汞,甲基汞通過食物鏈以高濃度聚集在水俁灣的魚類和貝殼類體內, 致使人食用以后, 產生慢性甲基汞中毒。同樣,1967~ 1968年,瑞典人對湖泊死鳥事件進行調查分析后也發現死鳥是覓食湖中含烷基汞的魚引起的。在汞的各種形態中, 烷基汞對生物及人類危害最大, 也是汞污染中最嚴重的物質。自然界中本無烷基汞, 烷基汞是由金屬汞和各種汞的化合物在自然環境中通過厭氧甲烷細菌轉化為甲基汞, 甲基汞通過浮游生物進入食物鏈并被富集。從分子水平和化學性質上來看汞對生物體的危害:Hg2+ 是一種無機軟酸, 與屬于軟堿的硫化物有高度的親和性, 因此在缺氧水體中, 汞與硫可以結合成極難溶的HgS。在生物體內, 各種形態的汞轉化成二價汞離子(Hg2+),汞離子與體內的巰基(-SH)、二巰基(-S-S-)具有很強的親和性, Hg-S反應是汞產生中毒作用的基礎。由于生物體內一些具有重要生物活性的酶, 其活性中心是巰基, 汞與巰基結合, 可使酶喪失活性。例如, 由于硫辛酸和輔酶A 內的巰基與汞作用, 導致汞干擾大腦丙酮的代謝;甲基汞侵入人體后, 通過肝臟轉入血液, 同紅血球中血紅素分子的巰基結合, 生成穩定的巰基-烷基汞(R-S-S-HgCH3), 再經過血液循環, 侵入大腦和中樞神經系統, 這便是水俁病的成因。谷胱甘肽(GSH)本身在血液紅細胞中發生, 有重要的生物功能, 包括維持巰基基團的活性, 保持血紅蛋白不被H2O2 氧化等功能。Hg2+ 極易與谷胱甘肽形成簡單絡合物, 如下圖所示,Hg2+ 專屬性地與-SH 基團鍵合, 使其氧化還原功能損失。此外, 汞還可以通過與氨基、羥基、磷酸基牢固結合而與嘌呤、嘧啶堿類、核苷、核苷酸、核酸絡合,這些作用無疑會使細胞膜的酶功能與結構改變, 以致細胞膜受損, 導致突變作用, 在低濃度下對一系列酶產生特異性抑制效應[4~5]。
3.海洋中重金屬汞的來源
海洋中重金屬汞的來源可分為天然來源和人為來源兩大類。天然來源如海底火山噴發將地殼深處的重金屬汞帶上海底，經過海洋水流的作用把重金屬汞及其化合物注入海洋；地殼巖石風化后通過陸地徑流、大氣沉降等方式也將重金屬汞注入海洋，構成了海洋重金屬汞的環境本底值。環境本底值對于判斷海洋環境污染程度和評定海洋環境質量的優劣具有重要的意義。人為來源如礦山與海洋油井的開采、工農業污水、廢水的排放（如電鍍、冶金、蓄電池、制革、顏料、涂料以及化工廠的排水、重金屬農藥廠廢水的排放和重金屬農藥的流失等）[6]。近半個世紀以來，由于工農業生產的快速發展，特別是沿海地區的輕工業和重工業的快速發展，導致了世界范圍內的海洋環境重金屬汞污染日益嚴重。據估計，全世界每年由于礦物燃燒而進入海洋中的汞有3000多噸。此外，含汞的礦渣和礦漿，也將一部分汞釋入海洋。由此，全世界每年因人類活動而進入海洋中的汞達一萬噸左右，與目前世界汞的年產量相當。自從1924年開始使用四乙基鉛作為汽油抗爆劑以來，大氣中鉛的濃度急速地增高。通過大氣輸送的鉛是污染海洋的重要途徑，經氣溶膠帶入開闊大洋中的鉛、鋅、鎘、汞和硒較陸地輸入總量還50％。
3.1重金屬汞的危害
重金屬汞污染具有來源廣、殘毒時間長、蓄積性、難以降解、污染后不易被發現并且難于恢復、易于沿食物鏈轉移富集等特征,能夠直接或間接作用于生物體DNA ,會引起海洋生物的遺傳物質發生突變,引起生長緩慢,異常發展,降低胚胎、幼體及成體的存活率,通過敏感種的滅絕導致生態退化,對生態系統構成直接和間接的威脅[7、8、9]。從而使生物物種和群落發生改變,影響生物多樣性,降低生物資源的利用價值。
3.2重金屬汞對魚類的影響
海洋魚類是海洋生態系統的高級消費者，也是人類重要的食物來源。進入海洋的重金屬汞，一方面通過食物鏈和直接的接觸進入魚類的機體而產生毒性，影響其生存；另一方面在其體內積累或富集的重金屬汞會進一步危害以魚為食的海鳥、海洋哺乳類和人類。所以，人們對魚的重金屬汞毒理方面進行了大量的研究，特別是20世紀50年代的“水俁事件”以來，對近海海灣和河口的水質和沉積物的重金屬污染及水生生物體內的重金屬汞含量進行了大量研究。由于重金屬汞性質穩定，不易分解，脂溶性強，與蛋白質或酶有較高的親和力，被攝入動物體內
后即溶于脂肪，很難分解排泄，就會長期殘存在生物體內，隨著攝入量的增加，這些物質在體內的濃度會逐漸增大，進而通過食物鏈的轉移，是處于高位營養級的生物受到危害。因此，海豚作為海洋生物食物鏈的高級消費者，它體內的重金屬汞的含量是非常高的，而一些日本人為了牟取暴利，把海豚大量屠殺并偽裝成鯨魚肉出售，是具有很高的危險度的。
四、參考文獻：
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第三篇：環境毒理學重點
1,生物轉運：環境化學物的吸收、分布和排泄具有類似的機理，均是反復通過生物膜的過程。2生物轉化：環境化學物在組織細胞中發生的結構和性質的變化過程，成為生物轉化。3毒物：一定條件下，較小劑量就能引起生物機體功能性或器質性損傷的化學物質。4毒性：一種物質能引起機體損害的性質和能力。
5中毒：機體受到某種化學物的作用而產生功能性或器質性的病變。
6危險度：在一定暴露條件下化學物導致機體產生某種不良效應的概率。
7危險度可分為：歸因危險度、相對危險度、可接受的危險度LD100，絕對致死劑量：能引起所觀察個體全部死亡的最低劑量。LD50，半數致死劑量或致死中量，一群個體50%死亡所需的劑量。LC50，半數致死濃度，一群個體50%死亡所需的濃度。一般觀察時間14天。
TLm,半數耐受限量或半數存活濃度，一定時間內一群水生生物50%個體能夠耐受的某種環境化學物在水中的濃度。
11最小致死劑量，MLD/Ldmin/LD01，指僅引起一群個體中個別個體死亡的最低劑量。12最大耐受劑量，MTD/LD0，一群個體中不引起死亡的某化學物的最高劑量。
13半數效應劑量，ED50，外源化學物引起機體某項生物學效應發生50%改變所需的劑量。14最小有作用劑量，MEL，中毒閾劑量或中毒閾值，外源化學物以一定方式或途徑與機體接觸時，在一定時間內，使某項靈敏的觀察指標開始出現異常變化或機體開始出現損害所需的最低值。
15最大無作用劑量，MNEL，外源化學物在一定時間內按一定的方式或途徑與機體接觸后，采用目前最為靈敏的方法和觀察指標，而未能觀察到任何對機體損害作用的最高劑量。16效應，一定劑量外源化學物與機體接觸后所引起的機體的生物學變化。
17反應，機體與一定劑量的外援化學物接觸后，呈現某種效應并達到一定程度的比例。18 局部毒性作用，某些環境化學物可引起機體直接接觸部位的損傷。全身毒性作用，環境化學物被吸收后，隨血液循環分布到全身而呈現的毒性作用。20 速發和遲發毒性作用，一次接觸并短時間引起，成為速發，一次或多次接觸，經一段時間呈現，成為遲發。實驗動物：經人工培育，對其攜帶微生物實行控制，遺傳背景明確，來源清楚，可用于科學研究的動物。品系，用計劃交配的方法獲得的起源于共同祖先的一群動物。無菌動物，體內外均無任何微生物和寄生蟲的動物。急性毒性，機體一次接觸或24h多次接觸某一化學物所引起的毒效應，包括死亡效應。研究目的是：確定化學物的致死劑量，評價化學物對機體記性毒性的大小、毒效應的特征和劑量-反應（效應）關系，并根據LD50值進行急性毒性分級。為亞慢性、慢性毒性研究及其他毒理試驗染毒劑量的設計和觀察指標的選擇提供依據，為毒性作用機理研究提供線索。25 經典的急性毒性試驗，設一定數量的劑量組，組間有適當的劑量間距，以得到化學物引起死亡的劑量—反應關系和求得LD50（LC50）亞慢性毒性研究目的：分析化學物長期接觸的毒性作用特征及可能的毒作用靶器官，求出亞慢性毒性的閾劑量或NOAEL，在無慢性毒性的資料時，依此進行受試化學物的危險度評價；為慢性毒性研究選擇劑量及篩選觀察指標提供依據。慢性毒性研究目的：確定受試化學物毒性作用的LOAEL和NOAEL，依此進行受試化學物的危險度評價，并為人制定該化學物的安全限量提供毒理學依據；確定受試物慢性毒性作用的特征及靶器官；慢性毒性損害的可逆性。轉換，指嘌呤與嘌呤堿基、嘧啶與嘧啶堿基之間的置換（G:C→A:T，A:T→G:C）29 顛換，嘌呤與嘧啶堿基之間的置換（G:C→T:A，G:C→C:G，A:T→C:G，A:T→T:A）致突變作用機理： DNA損傷、突變（堿基類似物取代、與DNA分子共價結合形成加合物、改變堿基的結構、大分子嵌入DNA鏈），非整倍體及整倍體的誘發，DNA損傷的修復與突變
Ames試驗，以鼠傷沙門氏菌的組氨酸營養缺陷性菌株為指示生物，觀察受試物引起其回復突變的作用。
安全性評價，安全性評價通過規定的毒理學試驗程序和方法以及對人群效應的觀察，評價某種化學物的毒性及其潛在危害，進而提出在通常的暴露條件下該物質對人體健康是否安全及安全接觸限量。
安全評價的程序：
第一階段，（急性毒性試驗、眼刺激試驗、皮膚刺激試驗、皮膚致敏試驗）
測定急性毒性參數，了解受試物對皮膚和黏膜的刺激性、致敏性，為毒性分級和標簽管理提供依據。
第二階段，（亞急性毒性試驗和致突變試驗）
了解受試物的亞急性毒性和遺傳毒性，為第三階段各項試驗劑量設計和觀察指標的選擇提供依據，并對受試物的致癌性進行預測。
第三階段，（亞慢性毒性試驗、致畸試驗、繁殖試驗和遲發型神經毒性試驗）
通過亞慢性毒性試驗進一步確定多次重復染毒的毒性作用性質和靶器官，初步確定NOAEL和LOAEL，為第四階段各項試驗的劑量設計和觀察指標的選擇提供依據，通過致畸試驗判斷受試物的胚胎毒性及其是否有致畸性。通過繁殖試驗，可判斷受試物對生殖過程的損害作用。通過遲發型神經毒性試驗，可判斷受試物是否具有遲發型神經毒性作用。
第四階段，（慢性毒性試驗、致畸試驗、代謝動力學試驗）
通過慢性毒性試驗可確定受試物的NOAEL和LOAEL，為推算受試物的安全接觸限制提供依據。通過致畸試驗可以確定受試物對實驗動物的致癌性。通過代謝動力學試驗可以了解受試物的吸收、分布、代謝和排泄特點，了解蓄積毒性作用及其可能的靶器官和毒性作用機理。34 光化學煙霧的形成：
（1）在日光下NO2吸收光能分解為NO和原子態氧（o）,o和o2反應生成o3.（2）烴類化合物與O、OH、O3等反應生成各種自由基
（3）自由基促使NO轉化成NO2，NO2繼續光解形成O3，自由基與O、NO、NO2 等反應生成醛、酮、醇、酸類化合物，以及過氧酰基硝酸酯類化合物，自由基還可與烴類發生反應生成更多的自由基。如此反復循環，直至一次污染物NO和碳氫化合物耗盡為止。35 生物富集
生物富集包括三個過程：一，簡單的生物濃縮，即溶質或者以懸浮微粒而存在的物質被生物選擇性的從環境中吸收并濃縮。二，食物網引起的生物放大，即蓄積某種物質的生物作為食餌被攝食而使攝入者體內達到更高的蓄積濃度。三，生理濃縮，被吸收到生物體內的物質，按照生理的要求，或者按照該物質的物理化學性質特征而在生物體的特定部位形成高濃度蓄積的現象。
土壤背景值：不受各種污染源明顯影響的土壤化學物檢出量
土壤環境容量：一定環境單元，一定時限內遵循環境質量標準，即保證農產品質量和生物學質量，同時也不使環境污染時，土壤能容納污染物的最大負荷值。
土壤污染自凈：土壤本身通過吸附、分解、遷移、轉化，而使土壤污染物濃度降低甚至消失的過程。
農藥進入土壤的途徑：一，直接進入土壤，二，農藥落到土壤表面或者水面，從而進入土壤，三，隨著大氣沉降、灌溉水和動植物殘體進入土壤。
農藥殘留：農藥使用后殘存于生物體、農副產品和環境中的微量農藥原體及其有毒代謝
物、降解產物和雜質的總稱
農藥進入人體途徑;消化管、呼吸道、皮膚
42環境化學致癌物;多環芳烴、芳香族氨基與硝基化合物、亞硝胺類化合物、多氯聯苯、生物烷化劑、氯乙烯、黃曲霉毒素、重金屬、石棉、植物中致癌物
多環芳烴的活化：多環芳烴在體內首先經混合功能氧化酶催化，形成多環芳烴環氧化物，然后再經環氧水化酶催化形成多環芳烴二氫二醇衍生物，后者可以形成具有親電子性的碳正離子，可與DNA分子鳥嘌呤的N2結合，使DNA烷基化，使遺傳密碼發生改變，引起突變，構成癌變的基礎。
影響多環芳烴致癌性的因素：激素、維生素、微量元素
劑量-效應關系圖線：直線形、拋物線形、S形。
毒性作用類型：局部和全身、速發和遲發、可逆和不可逆、變態反應、特異體質反應 聯合作用類型：相加、協同、增強、拮抗、獨立
毒性作用機理： 1，干擾正常受體—配體的相互作用，2，細胞膜損傷，3，干擾細胞內鈣穩態，4，干擾細胞能量產生，5，自由基與脂質過氧化，6，與生物大分子結合，7，選擇性細胞致死，8，非致死性遺傳改變。
毒理學試驗分為：體內試驗和體外試驗
常用染毒方法：經口染毒、經呼吸道染毒、經皮膚染毒。
突變的類型：基因突變、染色體突變和基因組突變
環境化學致癌物可分為： 遺傳毒性致癌物、非遺傳毒性致癌物
生殖試驗方法：三代兩窩生殖試驗法、兩代一窩生殖試驗法
致畸作用機理：基因突變和染色體畸變、生物合成的原料和能量不足、細胞毒性作用、酶的抑制、對細胞膜損傷、非特異性發育毒性作用、母體及胎盤的正常功能受到干擾
大氣污染的三種類型：一，以煤為主要能源，形成以煙煤塵和二氧化硫為主的大氣污染，煤煙型污染 二，以石油為主要能源的石油型大氣污染 三，混型大氣污染
大氣污染途徑：呼吸道、消化管、皮膚
水體污染來源：工業廢水、生活污水、農業污水、醫院污水、廢物的堆放、掩埋和傾倒 水體污染類型：物理、化學、生物
土壤污染物類型：化學型、生物型、放射型，來源：生活污染，工業和交通污染，農業污染 土壤污染途徑：氣型污染、水型污染、固體廢物型污染
第四篇：環境毒理學總結
一章
1、環境毒理學：是研究環境污染物，特別是化學污染物對生物有機體，尤其是對人體的損
害作用及其機理的科學。
2、外源化學物：不是人體的組成成分，也非人體所需的營養物質或維持正常生理功能所必
需的物質，但它們可通過一定的途徑與人體接觸并從環境中進入人體，從而產生一定的生物
學作用。
二章
1、生物轉運：化學物的吸收、分布、排泄等反復通過生物膜的過程。
2、生物轉化代謝轉化：環境化學物在組織細胞中發生的結構和性質的變化過程。
3、生物膜主要由液晶態的脂質雙分子層（骨架）和蛋白質（完成膜功能）構成，具有流動
性。
生物膜在物質轉換、能量轉換、物質代謝、細胞識別和信息傳遞等過程中起重要作用。、4、環境化學物通過生物膜的方式分為：被動轉運（簡單擴散、濾過）、特殊轉運（易化擴
散、主動轉運、吞噬作用、胞飲作用）
5、影響簡單擴散的主要因素：⑴生物膜兩側化學物的濃度梯度越大，擴散速度越大。
⑵脂水分配系數：只有脂溶性和水溶性均較高的物質更易以
簡單擴散的方式透過生物膜。系數越大，一般越易，但若系數過大，也不易。
⑶化學物解離度和pH：解離度越大，越難。pH降低，弱酸易，弱堿類難，升高則相反。
6、主動轉運：低濃度—高濃度，需能量，需載體，載體對轉運物質有選擇性，載體有一定
容量，若兩化學物相似且需要同種載體出現競爭性抑制。如Na Ka Ca As Cr轉運。
7、易化擴散幫助擴散載體擴散：高濃度—低濃度，無需能量，需載體。如葡萄糖轉運。
8、環境化學物吸收方式：經消化道、呼吸道、皮膚吸收。
經消化道：有機酸在胃內吸收，有機堿在在小腸，但小腸也可吸收相當數量的有機酸化
合物。
呼吸道：經呼吸道吸收的化學物質不經門靜脈血液進入肝臟，故未經肝臟的生物轉化過
程而直接進入體循環并分布到全身。
血/氣分配系數：當肺泡膜兩側該氣態物質動態平衡時，吸收量不再增加，此時氣態物質
在血液內的濃度（飽和濃度）與在肺泡空氣中的濃度比。
系數越大氣體越容易吸收進血液。例如吸收程度易—難：乙醇>乙醚>CO2。
皮膚吸收：同時具有一定脂溶性和水溶性（即脂/水分配系數接近1）的化學物質易被表
皮吸收而進入皮膚。
9、化學物在體內組織器官的起始分布取決于流血量，最終分布取決于化學物與組織、器官的親和力。
10、導致環境化學物在體內分布不均的另一重要因素是在體內特定部位存在的、對外源化學
物運轉有阻礙的體內屏障：血腦屏障和胎盤屏障。
10、血腦屏障：血腦屏障對外源化學物質的滲透性較小，對毒物進入中樞神經系統（CNS）
有阻止作用，能使許多在血液中濃度相當高的物質不能進入大腦。新生兒和初生動物血腦屏
障未完全建立，許多環境化學物對其毒性高于成年機體。
11、靶部位靶組織靶器官：有的化學物對其積聚的部位可直接發揮毒性作用，這樣的部位
是靶部位。如甲基汞于腦，百草枯于肺。
12、貯存庫：有的部位化學物含量雖然高，但未顯示中毒效應，這些部位為該化學物的貯存
庫，主要有血漿蛋白、肝、腎、脂肪組織、骨骼組織。
13、有毒物質在體內貯存的毒理學意義：⑴是對急性中毒有保護作用，貯存庫使毒物在體液
中的濃度迅速降低，減少了到達毒作用部位的毒物量。⑵貯存庫可能成為一種在體內提供毒物的來源，具有慢性制毒的潛在危害。
14、排泄途徑：經腎隨尿排泄和經肝隨膽汁排泄（主動轉運）。
經腎過程：腎小球被動過濾-腎小管重吸收-腎小管排泄。
15、腸肝循環：指由肝臟排泄的物質，隨膽汁進入腸道再吸收而重新經肝臟進入全身循環的過程。
16、生物轉化代謝轉化：環境化學物在生物體內經過一系列生物化學變化并形成其衍生物的過程，所形成的衍生物又稱代謝物。
生物轉化作用：一般情況，外源化學物經生物轉化過程后極性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。
但生物轉化不是生物解毒過程，硫磷、樂果轉化毒性增強；磺胺類化合物轉化過程中與乙酰基結合水溶性降低；有些不會直接致癌的化學物轉化后具有致癌作用。
17、生物轉化反應類型：第一階段反應 氧化、還原、水解
第二階段反應 結合氧化反應中⑴脂肪族羥化（加O去H）和脫硫反應（S變O，如對硫磷轉化為對氧磷），毒性增強。⑵環氧化反應，誘發突變或癌變。
還原反應中五價砷被還原成三價，毒性增強。
18、結合反應：是進入人體內的外源化學物在代謝過程中與某些其他內源化學物或基團發生的生物合成反應，形成產物為結合物。主要發生在肝臟，其次是腎臟，在肺、腸、脾、腦中也可以。
結合反應分類：⑴葡萄糖醛酸結合⑵硫酸結合⑶谷胱甘肽結合⑷乙酰結合⑸氨基酸結合⑹甲基結合谷胱甘肽結合:在谷胱甘肽-S-轉移酶（主要存在于肝、腎細胞的微粒體和胞液中）的催化下，環氧化物鹵代芳香烴、不飽和脂肪烴類及有毒金屬等均能和谷胱甘肽（GSH）結合而解毒。環氧溴化苯與GSH結合，毒性降低易排出體外。因此，GSH與環氧化物的結合反應非常重要。但GSH含量有限，段時間內形成大量環氧化物將導致GSH耗竭，引起嚴重損害。
甲基結合，甲基化一般是種解毒反應，是體內生物胺失活的主要方式，但除叔胺外，甲基化產物水溶性均比母體化合物低。
19、影響生物轉化的因素
⑴物種差異和個體差異
⑵飲食營養狀況
⑶年齡、性別、激素、晝夜節律等生理因素：凡經代謝轉化后毒性降低或消失的外源化學物，在初生、未成年和老年機體中毒性增強；反之毒性較成年機體弱。
⑷代謝飽和狀態：當毒物濃度達到一定值時，其代謝過程中所需的基質可能被耗盡，或參與代謝酶的催化能力不能滿足其需要，這樣單位時間內的代謝產物不再隨濃度升高增大，這種代謝過程達到飽和狀態的現象稱為代謝飽和。
⑸代謝酶的抑制（特異性抑制和競爭性抑制）和誘導
三章
1、毒物：指在一定條件下，較小劑量就能引起機體功能性或器質性損傷的化學物。毒性：指一種物質能引起機體損害的性質和能力。
中毒：指機體受到某種化學物質的作用而產生功能性或器質性病變。分為急性、亞慢性、慢性中毒。
2劑量：一般概念指給予機體的或機體接觸的外來化學物的數量。通常以單位體重的機體接
觸的外源化學物數量（mg/kg體重）或機體生存環境中化學物的濃度（mg/m空氣，mg/L水）來表示。
3、半數致死量致死中量（LD50）：指引起一群個體50%死亡所需的劑量。
4、半數致死濃度(LC50): 指使一群動物接觸化學物一定時間（2-4h后），在一定觀察期內（14d
3內）死亡50%死亡所需的濃度，一般以mg/m（空氣）和mg/L（水）來表示。
5、半數耐受限量半數存活濃度：指在一定時間內一群水生生物中50%的個體能夠耐受的 某種環境污染物在水中的濃度，單位mg/L。
6、最小致死量（MTDLDmin 主站蜘蛛池模板： 国产美女自慰在线观看| 欧美亚洲国产成人一区二区三区| 十八岁污网站在线观看| 天天摸天天碰天天添| 动漫精品专区一区二区三区不卡| 少妇人妻在线视频| 亚洲av色香蕉一区二区三区老师| 无套内射无矿码免费看黄| 色婷婷亚洲婷婷八月中文字幕| 国产精品爽爽v在线观看无码| 日韩欧美成人免费观看| 色欲久久九色一区二区三区| 亚洲国产精品va在线播放| 99香蕉国产精品偷在线观看| 绝顶丰满少妇av无码| 国内大量揄拍人妻在线视频| 亚韩精品中文字幕无码视频| 欧美成人怡红院一区二区| 久久久橹橹橹久久久久高清| av片日韩一区二区三区在线观看| 国产92成人精品视频免费| 欧美z0zo人禽交欧美人禽交| 国产午精品午夜福利757视频播放| 国产熟女精品视频大全| 草色噜噜噜av在线观看香蕉| 国产亚洲欧美一区二区三区在线播放| 污污污www精品国产网站| 久久久网站| 亚洲啪av永久无码精品放毛片| 在线看片无码永久av| 国产激情久久久久久熟女老人| 久久久久久综合网天天| 青青草99久久精品国产综合| 国产精品亚洲欧美大片在线看| 一本一本久久a久久精品综合| 日本老熟欧美老熟妇| 国产精品-区区久久久狼| 亚洲性视频免费视频网站| 97人妻熟女成人免费视频色戒| 亚洲精品夜夜夜| 亚洲精品乱码久久久久久蜜桃|