第一篇：酰胺縮合劑在制藥合成工業中的大規模應用(二)-1118

酰胺縮合劑在制藥合成工業中的大規模應用(系列之二)

上期介紹了由酰氯形成酰胺鍵的應用情況，本期將介紹由羧酸酐和碳酸酐形成酰胺鍵的機理和大規模應用情況。

由酸酐縮合形成酰胺鍵

一、羧酸酐/碳酸酐

由混合酸酐合成酰胺鍵是最古老的方法之一，只有酰氯和酰基疊氮的方法要早于它。以碳為基礎的混合酸酐根據活化試劑類型的不同可以分為混合羧酸酐和混合碳酸酐兩大類（圖1）。

圖1.由混合羧酸酐和碳酸酐形成酰胺鍵的試劑

1.分類

1）混合羧酸酐

通常由乙酸酐或特戊酰氯試劑可以生成混合羧酸酐，和羧酸混合酸酐相比，存在有兩個主要的缺點：1）要區域化學選擇性控制，但該缺點可以通過增加形成混合酸酐試劑的立體位阻來控制；2）會發生歧化作用生成兩種對稱酸酐的混合物，但歧化作用可以通過在與胺反應前形成混合酸酐來避免。

2）混合碳酸酐

羧酸和氯甲酸酯或EEDQ反應可以得到混合碳酸酐，這些底物的兩個羰基是不等價的，胺通常會加成到所需要的羰基上，這是由于不希望的那個羰基（如，碳酸鹽）親電性差的原因。這也是氯甲酸乙酯對酰胺鍵有較好的選擇性的原因，盡管它沒有大的立體位阻。

通常將制備這些混合酸酐的試劑加到酸溶液中，反應中要加堿，如，N-甲基嗎啉（NMM）或N-甲基哌啶，這些混合酸酐通常不需要分離就直接跟胺發生縮合反應。

2.應用比較

1)乙酸酐

乙酸酐（Ac2O）作為一種親電試劑，常常大規模應用于胺的酰化。但在酰胺縮合反應中，它很少作為酸的活化試劑，因為形成的混合酸酐在與胺反應時區域選擇性較差。2)特戊酰氯

特戊酰氯（PivCl）或三甲基乙酰氯在酰胺縮合中常常被大規模應用于酸活化。特戊酰氯形成的混合酸酐具有較大的空間位阻，和胺反應有利于區域選擇性。PivCl是手性胺助劑（噁唑烷酮類化合物或者偽麻黃堿）在工業規模上酰化的首選縮合劑。PivCl用于大規模的好處在于它的價廉、應用廣泛，且經處理后得到的副產物特戊酸是無毒的。但作為一個酰氯，它有刺激性，皮膚接觸后會導致化學灼傷，大量應用時要保持良好的通風。3）氯甲酸乙酯

氯甲酸乙酯（ECF）作為縮合劑已被大規模應用，雖然比氯甲酸異丁酯（IBCF）要稍微少些。ECF的優點主要在于其價廉（比IBCF要便宜）且應用廣泛。雖然這個試劑比類似物IBCF毒性大，更容易揮發，但它的副產物（EtOH和CO2）相對要溫和，特別是其副產物EtOH相比于IBCF的副產物異丁醇更容易用水除去。在密閉容器內反應時副產物CO2要及時除去以免容器內壓力過大。4）氯甲酸異丁酯

氯甲酸異丁酯（IBCF）在大規模酰胺鍵合成中應用較普遍，該試劑能夠批量獲得且價格不貴。相比于氯甲酸乙酯，異丁酯毒性小且由它形成的混合酸酐在與胺反應時表現出更強的選擇性，這是因為異丁基比乙基的立體位阻更大。它的副產物異丁醇和CO2毒性較小。5）Boc酸酐

Boc酸酐，又名二碳酸二叔丁酯（Boc2O）對于大規模酰胺合成來說不是常用的酸活化試劑，它的熔點很低（23 ℃），更易成為液態。6）EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉（EEDQ）早在1968年用于酰胺縮合，它可以活化 羧酸形成與氯甲酸乙酯同樣的混合酸酐（Scheme 1）。EEDQ和CDI及碳二亞胺類相似，它們不需要加額外的堿來促使酰胺鍵的形成。這個試劑相對比較便宜、易獲得，且它的副產物（喹啉、EtOH）可以通過酸水提取除去。盡管EEDQ應用較早，但在同行評議的文獻中大規模應用的只有一例。

Scheme 1.EEDQ活化酸生成酰胺鍵的機理

二、應用實例

1.乙酸酐

Scheme 2.乙酸酐活化對稱的二羧酸

如上述所說，乙酸酐不是一個常用的活化酸試劑來制備酰胺。但是，輝瑞制藥公司子公司帕克戴維斯（Parke-Davis）Hoekstra等人在合成普瑞巴林（Lyrica?）過程中就應用了這個例子（Scheme 2）。普瑞巴林作為γ-氨基丁酸受體激動劑，用于治療癲癇、神經痛、焦慮癥等中樞神經系統疾病，2004年上市。3-異丁基戊二酸（51）和乙酸酐加熱回流環合得到對稱的酸酐52，過量的Ac2O（和AcOH副產物）通過蒸餾除去，酸酐用氨水處理得到酰胺53。蒸去MTBE，殘余的反應液酸化至pH 1，酰胺直接從反應混合物中結晶得到。（Hoekstra, M.S.;Sobieray, D.M.;Schwindt, M.A.;et al.Org.Proc.Res.Dev., 1997, 1, 26.）2.特戊酰氯（PivCl）

Neurocrine Biosciences生物制藥公司的Li等人通過PivCl介導的酸55和偽麻黃堿56的縮合來合成得到酰胺57，并進而得到鎮靜劑戊諾酰胺（Valnoctamide, 59）。其合成路線見Scheme 3。

Scheme 3.PivCl介導的酸55和偽麻黃堿的縮合

在冷卻的酸55和Et3N的二氯甲烷溶液中加入PivCl制備混合酸酐。在混合酸酐溶液中加入Et3N后分次加入偽麻黃堿，維持反應液溫度在5 ℃以下。胺以固體形式加入以減少反應體積，產生的N,O-二酰化副產物不到1%，連續用酸、堿處理以除去剩余的縮合反應物和試劑，濃縮有機層得到偽麻黃堿酰胺57的油狀物，可獲得定量收率。有趣的是，α-取代的酸能使縮合的區域選擇性反轉。偽麻黃堿加到由α-乙基酸58生成的混合酸酐60中，得到的是不希望的酰化產物61（。Li, B.-F.;Hughes, R.M.;Le, J.;et al.Org.Proc.Res.Dev., 2009, 13, 463.）

還有一種形成混合酸酐的方法是將PivCl加入到酸和胺混合的溶液中也是可行的。惠氏公司（Wyeth）Alimardanov等用這種方法縮合丙烯酸62和手性噁唑烷酮63（Scheme 4）。

Scheme 4.通過PivCl活化酸制備手性噁唑烷酮的N-酰化

采用一鍋煮的方法，酸和噁唑烷酮在THF溶液中和LiCl預先混勻，冷卻后依次加入PivCl和Et3N，反應結束后經后處理，用異丙醇/水重結晶得到酰胺64，收率為93%。（Alimardanov, A.;Nikitenko, A.;Connolly, T.J.;et al.Org.Proc.Res.Dev., 2009, 13, 1161.）。這個縮合反應的條件是來自于Merk早先發表的一篇工藝研究文獻，即由PivCl，LiCl和Et3N介導的2-噁唑烷酮的N-酰化。（Ho, G.-J.;Mathre, D.J.J.Org.Chem., 1995, 60, 2271.）

3.氯甲酸乙酯（ECF）

Scheme 5.絲氨酸衍生物和2-氯乙胺用ECF縮合

百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）的Davulcu和Parsons等用氯甲酸乙酯（ECF）縮合絲氨酸65和2-氯乙胺鹽酸鹽66，得到化合物69，一種人生長激素促分泌素受體激動劑（Scheme 5）。絲氨酸65先和稍過量的ECF，NMM反應生成混合酸酐，再次加入NMM后加入2-氯乙胺，它能化學選擇性加成到混合酸酐中，反應溫度在-30 ℃-0 ℃之間，反應中未檢測到不需要羰基上的加成副產物。經水處理可以使過量的氯乙胺轉化成乙醇胺，它和由氯甲酸乙酯生成的乙醇一道被提取至水中。實際上作為縮合劑，氯甲酸乙酯比氯甲酸異丁酯用的多，因為后者產生的異丁酸在水溶液中不易除去。酰胺67的溶液經過四步反應生成四唑化合物68，收率為75%。（Davulco, A.H.;McLeod, D.D.;Li, J;et al.J.Org.Chem., 2009, 74, 4068.）

4.氯甲酸異丁酯（IBCF）

Scheme 6.IBCF介導的脯氨酸79和環丙胺80的縮合反應

勃林格殷格翰公司（Boehringer-Ingelheim）的Busacca和他的同事合成了HCV蛋白酶抑制劑82，由脯氨酸79和環丙胺80酰胺縮合，然后甲酯水解得到（Scheme 6）。最初79和80的縮合反應是采用EDC/HOBt作縮合劑，得到高收率的酰胺81，但是HOBt價格相對較貴且對沖擊敏感，而后者會帶來運輸和儲存的限制。用HOBt替代品和EDC一起作縮合劑，會檢測到脯氨酸的差向異構化。最終課題組采用價廉的IBCF代替EDC/HOBt，在酸活化和胺化時通過控制反應溫度，得到光學純的酰胺81。氯甲酸酯慢慢地加到脯氨酸79和NMM的THF溶液中，控制反應溫度為-10 ℃。產生的混合酸酐依次和環丙胺鹽80和另外的NMM反應，控制反應溫度為-8 ℃以下。升溫至10 ℃，反應結束后經水處理和溶劑萃取，用EtOH水溶液結晶得到酰胺81，收率為88%。（Busacca, C.A.;Wei, X.;Haddad, N.;et al.Asian J.Org.Chem., 2012, 1, 80.）5.Boc酸酐

Scheme 7.地那列汀（Denagliptin）合成路線中由Boc2O介導的縮合反應

葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）的Patterson等人在II型糖尿病候選藥物地那列汀（Denagliptin, 87）合成路線中采用Boc2O將酸83轉化成酰胺86（Scheme 7）。最初酸83，Boc2O和吡啶反應得到等量的混合酸酐84和對稱的酸酐85。加入氨水溶液，使混合酸酐轉化成所需的酰胺86，而對稱酸酐的胺解得到一個當量的酰胺和酸。既然酸83全部轉化成酰胺86不需要加額外的試劑，作者認為再生成的酸可以通過Boc2O重新循環成酸酐的反應速率要優于Boc2O和胺的副反應。這個依據和另一個實驗結果是一致的，即在Boc2O加入前加NH4OH溶液，酰胺縮合總的轉化率可以達到80%以上。在大規模生產上，酸酐84和85及NH4OH溶液預先形成的混合物會導致較強的CO2生成。25 ℃反應3 h后，經過后處理及重結晶得到酰胺86（95.6 kg，96%）。（Patterson, D.E.;Powers, J.D.;LeBlanc, M.;et al.Org.Proc.Res.Dev., 2009, 13, 900.）

6.EEDQ

Scheme 8.酰胺90的合成路線中EEDQ作為活化試劑

強生公司（Johnson & Johnson）的Omerod等報道了在合成膽囊收縮素-2受體拮抗劑91的合成過程中就應用EEDQ作酰胺縮合劑（Scheme 8）。研究工藝的團隊在氨基酸88和苯胺89的大規模縮合過程中作為外消旋化的替代試劑發現了EEDQ，在加入苯胺前先用EEDQ活化氨基酸會導致CO2和高達20%的88乙酯化合物，該副反應可以通過在1:1的氨基酸和苯胺混合物中加入EEDQ來避免，得到酰胺90，基本不會產生外消旋化且重復性好，用丙二醇單乙醚重結晶90，收率為92%。（Ormerod, D.;Willemsens, B.;Mermans, R.;et al.Org.Proc.Res.Dev., 2005, 9, 499.）