第一篇：疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南(食藥監注函[2005]86號)

【發布單位】國家食品藥品監督管理局 【發布文號】食藥監注函[2005]86號 【發布日期】2005-10-12 【生效日期】2005-10-12 【失效日期】 【所屬類別】政策參考

【文件來源】國家食品藥品監督管理局

疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南

(食藥監注函[2005]86號)

各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

為加強對疫苗類生物制品臨床研究的指導，進一步規范臨床研究報告的格式，我司組織制定了《疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南》（試行），現予下發，請轉發轄區內各有關單位，遵照執行。

附件：疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南

國家食品藥品監督管理局

二○○五年十月十二日

附件：疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南

一、I期臨床試驗

1．首篇（包括封面、目錄、研究摘要略表等）

2．引言

3．試驗目的 4．試驗管理

5．試驗總體設計及方案的描述

6．對試驗設計的考慮

7．受試者選擇（入選標準、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、排除標準、例數）

8．受試藥物（名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）

9．給藥途徑（包括給藥途徑的確定依據）

10．劑量設置（初試劑量、最大試驗劑量、劑量分組）及確定依據

11．試驗過程/試驗步驟 12．觀察指標（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）觀察表

13．數據質量保證

14．統計處理方案

15．試驗進行中的修改

16．試驗結果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項觀察指標的結果、數據處理與分析、發生的不良事件的觀察及分析）

17．結論

18．有關試驗中特別情況的說明

19．主要參考文獻目錄

20．附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、13）

二、II/III 期臨床試驗的報告格式

1．首篇

2．引言

3．試驗目的 4．試驗管理

5．試驗設計及試驗過程

1）試驗總體設計及方案的描述

2）對試驗設計及對照組選擇的考慮

3）適應癥范圍及確定依據

4）受試者選擇（診斷標準及確定依據、入選標準、排除標準、剔除標準、樣本量及確定依據）

5）分組方法

6）試驗藥物（包括受試藥、對照藥的名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）

7）給藥方案及確定依據（包括劑量及其確定依據、給藥途徑、方式和給藥時間安排等）

8）試驗步驟（包括訪視計劃）

9）觀察指標與觀察時間（包括主要和次要療效指標、安全性指標）

10）療效評定標準

11）數據質量保證

12）統計處理方案

13）試驗進行中的修改和期中分析

6．試驗結果

1）受試者分配、脫落及剔除情況描述

2）試驗方案的偏離

3）受試者人口學、基線情況及可比性分析

4）依從性分析

5）合并用藥結果及分析

6）療效分析（主要療效和次要結果及分析、療效評定）和療效小結

7）安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描述和分析、嚴重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關的實驗室檢查、生命體征和體格檢查結果分析）和安全性小結

7．試驗的討論和結論

8．有關試驗中特別情況的說明 9．臨床參加單位的各中心的小結

10．主要參考文獻目錄

11．附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13）

三、附件

1．倫理委員會批準件

2．向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本

3．臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職責及其簡歷

4．臨床試驗研究方案、方案的修改內容及倫理委員會對修改內容的批準件

5．病例報告表（CRF）樣本

6．總隨機表

7．試驗用藥物檢驗報告書及試制記錄（包括安慰劑）

8．陽性對照藥的說明書，受試藥（如為已上市藥品）的說明書

9．試驗藥物包括多個批號時，每個受試者使用的藥物批號登記表

10．嚴重不良事件及主要研究者認為需要報告的重要不良事件的病例報告

11．統計分析報告

12．多中心臨床試驗的各中心小結表

13．臨床研究主要參考文獻的復印件

四、樣表

1．研究報告封面標題樣本

研究名稱：研究編號：

受試藥物通用名：

藥品注冊申請人：（蓋章）

研究開始日期：研究完成日期：

主要研究者：（簽名）

研究負責單位：（蓋章）

申請人的聯系人：聯系方式（電話、e－mail、通信地址）：

報告日期：

原始資料保存地點：

2．研究報告摘要樣表

本內容來源于政府官方網站，如需引用，請以正式文件為準。

第二篇：4關于印發《疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南》的通知 2005

關于印發《疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南》的通知

食藥監注函[2005]86號

5年

月

2日

發

布

各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

為加強對疫苗類生物制品臨床研究的指導，進一步規范臨床研究報告的格式，我司組織制定了《疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南》（試行），現予下發，請轉發轄區內各有關單位，遵照執行。

附件：疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南

國家食品藥品監督管理局藥品注冊司

二○○五年十月十二日

附件：

疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南

一、I期臨床試驗

1．首篇（包括封面、目錄、研究摘要略表等）

2．引言

3．試驗目的4．試驗管理

5．試驗總體設計及方案的描述

6．對試驗設計的考慮

7．受試者選擇（入選標準、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、排除標準、例數）

8．受試藥物（名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）

9．給藥途徑（包括給藥途徑的確定依據）

10．劑量設置（初試劑量、最大試驗劑量、劑量分組）及確定依據

11．試驗過程/試驗步驟

12．觀察指標（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）觀察表

13．數據質量保證

14．統計處理方案

15．試驗進行中的修改

16．試驗結果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項觀察指標的結果、數據處理與分析、發生的不良事件的觀察及分析）

17．結論

18．有關試驗中特別情況的說明

19．主要參考文獻目錄

20．附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、13）

二、II/III 期臨床試驗的報告格式

1．首篇

2．引言

3．試驗目的4．試驗管理

5．試驗設計及試驗過程

1）試驗總體設計及方案的描述

2）對試驗設計及對照組選擇的考慮

3）適應癥范圍及確定依據

4）受試者選擇（診斷標準及確定依據、入選標準、排除標準、剔除標準、樣本量及確定依據）

5）分組方法

6）試驗藥物（包括受試藥、對照藥的名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）

7）給藥方案及確定依據（包括劑量及其確定依據、給藥途徑、方式和給藥時間安排等）

8）試驗步驟（包括訪視計劃）

9）觀察指標與觀察時間（包括主要和次要療效指標、安全性指標）

10）療效評定標準

11）數據質量保證

12）統計處理方案

13）試驗進行中的修改和期中分析

6．試驗結果

1）受試者分配、脫落及剔除情況描述

2）試驗方案的偏離

3）受試者人口學、基線情況及可比性分析

4）依從性分析

5）合并用藥結果及分析

6）療效分析（主要療效和次要結果及分析、療效評定）和療效小結

7）安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描述和分析、嚴重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關的實驗室檢查、生命體征和體格檢查結果分析）和安全性小結

7．試驗的討論和結論

8．有關試驗中特別情況的說明

9．臨床參加單位的各中心的小結

10．主要參考文獻目錄

11．附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13）

三、附件

1．倫理委員會批準件

2．向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本

3．臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職責及其簡歷

4．臨床試驗研究方案、方案的修改內容及倫理委員會對修改內容的批準件

5．病例報告表（CRF）樣本

6．總隨機表

7．試驗用藥物檢驗報告書及試制記錄（包括安慰劑）

8．陽性對照藥的說明書，受試藥（如為已上市藥品）的說明書

9．試驗藥物包括多個批號時，每個受試者使用的藥物批號登記表

10．嚴重不良事件及主要研究者認為需要報告的重要不良事件的病例報告

11．統計分析報告

12．多中心臨床試驗的各中心小結表

13．臨床研究主要參考文獻的復印件

四、樣表

1．研究報告封面標題樣本

研究名稱：研究編號：

受試藥物通用名：

藥品注冊申請人：（蓋章）

研究開始日期：研究完成日期：

主要研究者：（簽名）

研究負責單位：（蓋章）

申請人的聯系人：聯系方式（電話、e－mail、通信地址）：報告日期：

原始資料保存地點：

2．研究報告摘要樣表

臨床試驗略表

(Tabulated Clinical Trial Report)

第三篇：預防用疫苗臨床前研究技術指導原則(國食藥監注[2005]493號)

【發布單位】國家食品藥品監督管理局 【發布文號】國食藥監注[2005]493號 【發布日期】2005-10-14 【生效日期】2005-10-14 【失效日期】 【所屬類別】政策參考

【文件來源】國家食品藥品監督管理局

預防用疫苗臨床前研究技術指導原則

(國食藥監注[2005]493號)

各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

為規范疫苗研發行為，指導疫苗研究單位科學地開展研究工作，根據《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》及《藥品注冊管理辦法》，我局組織制定了《預防用疫苗臨床前研究技術指導原則》、《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》、《聯合疫苗臨床前和臨床研究技術指導原則》、《多肽疫苗生產及質控技術指導原則》、《結合疫苗質量控制和臨床研究技術指導原則》和《預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則》等6個技術指導原則，現印發給你們，并請轉發轄區內各有關單位。

國家食品藥品監督管理局

二○○五年十月十四日

預防用疫苗臨床前研究技術指導原則

前 言

由病毒、細菌或其他病原微生物為起始材料，經培養增殖制成的減毒、滅活的病原體，或再經純化、裂解、亞單位（包括細菌類毒素）等方法處理制備的富含免疫原性，刺激機體產生特異性免疫學反應而達到預防某種疾病的產品，為預防用疫苗。

本指導原則適用于用病毒、細菌或其他病原微生物制備的預防用疫苗，其目的是為該類制劑提供一個共同的原則，指導制定臨床前研究的方案，和確定具體的研究內容。

一、基本原則

（一）應符合國家《藥品管理法》等相關法律法規的要求；

（二）對所預防的疾病的流行情況進行研究,包括疾病的危害程度 所涉及的人群及病原的型和亞型等；

（三）對研制該類制品用于預防疾病的有效性、安全性及必要性進行分析；

（四）應對該制品用于預防該疾病的利益風險比進行研究。根據該制品的預防方案可能達到的效果及可能出現的副作用或危害，對總體的利弊權衡進行評價，并提出擬采取避免或減少其危害性或副作用的措施。這種評價將是該方案能否獲得批準的重要依據之一。

二、用于疫苗研究用的菌毒種

研究疫苗所用的菌毒種必須證明為引起本病的細菌、病毒或其他病原體，如該菌毒株分離自人體，下述內容必須清楚。

（一）菌毒株名稱及來源：

1．菌毒株名稱

2．菌毒株來源

（1）分離菌毒株的宿主一般情況；

（2）發病地點、發病日期；臨床確診日期、實驗室確診日期；病人病程及病人轉歸。

3．菌毒株分離原樣本： 咽試子、漱口液、痰液、血液、糞便、尿液、尸解標本的組織名稱；取樣日期；取樣時病人的病期。

4．鑒于人類的血液在同一時間內較少感染多種病毒或細菌，而咽試子、漱口液、痰液、尿液、糞便等樣品難免污染其他外源因子，因此用病人血液分離的菌、毒株較適宜用于研究疫苗。

5．分離菌、毒株的其他自然樣本名稱、來源、數量、取樣方法等。

（二）菌、毒株分離過程

1．用細胞分離病毒，所用細胞名稱、代次、來源應清楚，應進行細胞無菌檢測、支原體和外原因子等檢測；病毒分離不宜使用腫瘤原性的細胞系。盡可能使用非腫瘤原性細胞，如人二倍體細胞或Vero細胞等。

2．用動物分離病毒，對所用動物名稱、品系、級別、年齡、接種途徑、飼養條件和制備毒種的動物臟器名稱等須詳細記載；如再適應到細胞，則還應參照上述對分離用細胞的要求。

3．確定分離菌株所用培養基名稱、種類，以及分離培養的溫度和條件。

（三）菌、毒株分離傳代特性

應包括樣品處理方法、首次盲傳確證菌毒株陽性代次、菌毒株確證檢定方法、每代培養天數、病毒滴度、滴定方法、動物是否發病或死亡等資料。

（四）菌毒種建立和保存

應包括原始菌毒種代次、滴度，添加的保護劑的名稱和濃度、存儲條件等資料；原代菌毒種是指已適應到可生產疫苗的細胞或培養基，可穩定傳代、保留抗原性、并經過檢定可用于疫苗生產的菌毒種。種子批的建立應符合現行版《中國藥典》“生物制品制品檢定用菌毒種管理規程”的要求，應對種子批進行菌毒種的傳代和限定代次的研究，以證明主種子和工作種子批在規定代次內的生物學特性與原始菌毒種的一致性。

（五）菌毒種的檢定 1．鑒別試驗：可采用血清學、生物學、核酸序列分析等方法證明為該菌毒種。明確該病原體及其它相關生物分子的基因序列及結構，并與我國主要流行株的核苷酸和氨基酸同源性進行分析以及明確其血清型、亞型和/或基因型，對該種基因型或血清型的流行情況進行分析，若存在不同的血清型或基因型，應對所選擇的血清型或基因型與其它血清型或基因型交叉反應或交叉保護性進行分析和研究。

2．無菌檢查：按照現行版《中國藥典》的要求進行，應符合規定。

3．外源因子檢查：按照現行版《中國藥典》的相關要求進行，應符合規定，取樣量應足夠檢測試驗的需要。

4．擴增能力和感染性滴度：應能達到按生產工藝要求順利生產合格疫苗的要求。應建立測定菌毒種擴增能力和感染性滴度的方法和標準，并提供這些擴增能力和感染性滴度與疫苗有效性之間的相關性數據。

5．免疫原性檢查：菌毒種的免疫原性是衡量該疫苗是否有效的重要指標，應制定和建立測定菌毒種免疫原性的有效方法和標準，以評估該候選菌毒種能否進行疫苗生產。

6．減毒特性

（1）如研制減毒活疫苗應對原始菌毒株的生物學、血清型、基因型和免疫原性進行研究；減毒方法、減毒過程、減毒程度和減毒后的生物學、血清型、基因型和免疫原性，并進行減毒前后的特性對比，尤其要對減毒后的安全性和免疫原性作出確切的結論；

（2）應建立減毒特性指標的驗證方法、動物模型和減毒后安全性的標準以及檢測和警戒毒力回復的依據等；

（3）對制備注射劑的減毒活疫苗，除一般的外源因子檢測外，還應驗證無逆轉錄病毒的污染。該驗證方法可采用PERT法；

（4）如已知該病毒具有嗜神經毒性，其驗證要求可參考《IABS Scientific workshop on neurovirulence test for live virus vaccines, WHO,31 January 2005》。

三、疫苗的生產工藝研究

（一）建立菌毒種庫

應建立三級種子庫。對種子庫的遺傳穩定性進行分析，明確該種子庫可以傳代的次數。生產用菌毒種、細胞和涉及生產的工藝技術應注意專利，應進行相關專利查詢。

（二）生產用細胞和/或培養基

1．生產用細胞應符合現行版《中國藥典》中“生物制品生產用動物細胞基質制備及檢定規程”的要求，如用傳代細胞系應建立三級細胞庫；

2．生產用培養基盡可能避免使用動物來源和可能引起人體不良反應的原材料，禁止使用來自瘋牛病疫區的牛源性原材料。

（三）疫苗原液生產工藝的研究

1．生產工藝的主要技術參數的確定

（1）病毒與細胞的接種比例、MOI的最佳參數、細胞培養和病毒培養的最佳溫度、培養時間和收獲時間。菌毒種的接種量，培養和發酵條件等技術參數的研究確定；

（2）滅活劑的選擇和依據；

（3）滅活或裂解條件及滅活或脫毒效果的驗證，滅活效果驗證的依據、方法；滅活效果的驗證，應采用盡可能敏感的細胞或培養基和方法進行；（4）原液的濃縮和/或活性抗原的提取純化等工藝研究：純化和提取工藝中各種條件進行優化，純化和提取工藝對抗原活性成分是否影響，應建立穩定的純化工藝，包括純化時的回收率、抗原活性和純度等的穩定性；并制定相應的質控指標和檢測方法，按GMP要求在符合GMP要求的生產環境下生產；

（5）初步確定起始投料、原液、半成品和成品的產出比的理論數據。

2．疫苗對佐劑的要求

目前能用于疫苗的佐劑多為氫氧化鋁，而鋁佐劑通常使疫苗產生的抗體滯后，且增加注射局部的副反應機率。如疫苗的抗原能滿足免疫的需要，則不加佐劑為宜。如果在終制品中使用佐劑，則對以下問題應進行研究，對于已經明確有佐劑效應或者已經商品化的佐劑，只需提供該類制劑的組分或化學組成，國內外使用該類制劑的情況，無需再進行毒理和安全性研究。若國內外均未使用過該類佐劑,則必須對其作用原理、安全性及佐劑效應進行詳細的研究并建立切實可行的評價方法。

（四）疫苗的配方研究

應對疫苗的配方進行研究，如疫苗中添加的穩定劑成分，緩沖液、佐劑、以及凍干疫苗的賦形劑成分等是否對疫苗造成影響。

四、藥理、毒理和生物分布

疫苗不同于一般的化學藥品，藥理、毒理的實驗要求具有特殊性，因此，該制品的藥理學試驗主要包括發生作用的原理、生物效價與劑量的關系、免疫程序和接種途徑與效果的關系等；在毒理學方面主要考慮接種部位和全身的病理反應、以及機體對該疫苗的非期望的免疫應答反應和這種反應的持續時間。由于以上各方面是互相關聯的，因此，應綜合考慮藥理、毒理和免疫原性或生物效價的因素。

應建立適當的試驗及檢測方法來評價疫苗的免疫原性或生物效價，如果有動物模型或可建立動物模型的，可以采用動物模型直接評價疫苗的生物效價，如：對一些有動物模型的感染性疾病，可以采用病原體的攻擊實驗來評價該疫苗的保護效果。而且要建立劑量與生物效價的關系，通過實驗優化免疫程序和接種途徑。若無法建立動物模型，應建立能驗證該疫苗有效性的體外實驗進行評價。

滅活疫苗的生物分布較難檢測和評價。減毒活疫苗的生物分布應建立敏感的動物模型，可測定接種疫苗后的病毒血癥（或菌血癥）以及持續時間，排毒（菌）方式和途徑，對是否呈現體內復制及感染的器官組織細胞應進行詳細的研究。

五、質量控制及檢定的要求

（一）生產過程中質量監控標準的建立及要求

在生產工藝的各個環節和步驟中的產品均應建立相應的監控標準，以便后續工藝的進行,保證產品的質量、工藝的穩定性。

（二）產品的質量檢定與要求

1．外觀檢查：根據樣品的特征建立外觀的質量標準。

2．pH值檢測：可根據一般生物制品的要求建立標準，一般為7.2±0.5。

3．純度：主要用于評價純化制品中含有有效成分的量和雜質的最低限量，制定相應標準，通常可測定有效抗原在疫苗中的絕對值或測定主要雜質的量推算有效抗原在疫苗中的相對值。

4．宿主細胞 DNA和蛋白殘留量檢測：采用傳代細胞生產疫苗，應限制疫苗中的宿主細胞DNA和蛋白殘留量，進行方法研究時應建立相應的標準品，并對檢測試劑的敏感性和特異性進行驗證。疫苗中殘余宿主細胞DNA及蛋白殘留量可參考現行版《中國藥典》的相關要求。

5.無菌檢查：應符合現行版《中國藥典》的相關要求。

6．熱原或細菌內毒素檢查：可參照現行版《中國藥典》的相關要求進行； 也可以用其它方法檢測疫苗中的熱原物質。

7．抗生素檢測：預防用疫苗在生產過程中不得添加青霉素或其他β內酰氨類抗生素；如在生產過程中添加除上述以外的其他抗生素，應建立相應的檢測方法并規定抗生素殘留量的要求。

8．滅活效果的驗證：由于制備疫苗的病原體一般均對人類致病，因此應建立有效的滅活方法對該制品中的病原體進行滅活，并應對滅活效果進行驗證；在成品檢定中應建立滅活劑殘留量檢測的方法和限度標準。

9．異常毒性檢查：應符合現行版《中國藥典》的相關要求。

10．穩定性試驗：是指疫苗在常規保存溫度下的穩定性試驗。由于穩定性試驗的結果直接與制品的效期有關，且試驗觀察時間較長，因此應在生產工藝確定后盡早留樣進行，定期取樣測定制品效力和其他相關的質量指標；對穩定性試驗結果與加速穩定性試驗數據進行分析對比，可為正式產品的有效期確定提供依據。

11．效力試驗（生物效價）：由于用于預防的疫苗是通過機體的免疫應答反應發生作用的，因此應評價其體液免疫和細胞免疫的生物效價。在評價體液免疫效價時，應選擇實驗動物的品系，建立檢測動物血清抗體的診斷試劑，并對該類試劑進行驗證，可以計算小鼠ED50以及抗體產生的滴度，如有必要和可行，還應當建立評價抗體質量的方法，對抗體的性質進行評價，如亞型測定及抗原中和位點分析等；在評價細胞免疫效價時，應當建立檢測評價細胞免疫的方法（如特異性CTL反應的方法或Elispot方法等），也可通過對細胞因子的定量檢測評價其細胞免疫情況，如屬于常規檢定項目，該類方法應穩定、重復性好、可操作性強，并制定相應的質量標準。若有動物模型，可進行動物保護性實驗。

12．佐劑的質量評價：如最終制品含有佐劑，則應建立佐劑含量以及與之結合率的檢測方法，并制定相應質量標準。

13．疫苗標準品或參考品的研究：對于一種新疫苗而言，建立檢測疫苗的效力、免疫原性或毒性用標準品或參考品對判斷驗室研究階段與批量投產后的疫苗質量是否一致以及臨床試驗的評價是非常重要的。

六、臨床研究用樣品要求

（一）申請臨床試驗用的疫苗，按照國家GMP的要求,在符合現行中國藥品GMP的生產條件下生產的。

（二）臨床試驗用疫苗樣品應盡量使用與臨床前研究相同批的疫苗,其批量一般不少于1000人份，并能滿足臨床試驗對疫苗量的要求。

（三）進行臨床試驗的疫苗必須由中國藥品生物制品檢定所進行質量復核。

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第四篇：關于印發藥用輔料注冊申報資料要求的函(食藥監注函[2005]61號)

關于印發藥用輔料注冊申報資料要求的函

食藥監注函[2005]61號

各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

根據《藥品管理法》第十一條規定：生產藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。為此，國務院于2004年6月發布了《國務院對確需保留的行政審批項目設定行政許可的決定》（國務院令第412號），明確保留了“藥用輔料注冊”，并設定為行政許可項目。我局一直對藥用輔料實施批準文號管理（新藥用輔料和進口藥用輔料由國家局審批，已有國家標準藥用輔料由省局審批），但是藥用輔料注冊一直沒有單獨的規章，也沒有專門明確的注冊申報資料要求，目前我局正在組織制定《藥用輔料注冊管理辦法》，為規范藥用輔料注冊申報，我司結合有關規定制定了《藥用輔料注冊申報資料要求》，現印發給你們，在《藥用輔料注冊管理辦法》出臺之前，請藥用輔料注冊申請人按此要求申報資料。執行中如發現問題，請及時與我司聯系。

附件：藥用輔料注冊申報資料要求

國家食品藥品監督管理局藥品注冊司

二○○五年六月二十一日

附件：

藥用輔料注冊申報資料要求

目 錄

一、新的藥用輔料注冊申報資料要求

二、進口藥用輔料注冊申報資料要求

三、已有國家標準的藥用輔料注冊申報資料要求

四、已有國家標準的藥用空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠注冊申報資料要求

五、藥用輔料補充申請注冊申報資料要求

1．藥用輔料試行標準轉正

2．新的藥輔料技術轉讓

3．修改藥用輔料國家標準

4．變更藥用輔料處方

5．變更藥用輔料生產工藝

6．變更藥用輔料有效期

7．變更進口藥用輔料的注冊證登記項目：如生產企業名稱、注冊地址等

8．改變進口藥用輔料的生產地址

9．新的藥用輔料生產企業內部變更生產場地

10．新的藥用輔料變更生產企業名稱

11．已有國家標準的藥用輔料生產企業變更生產企業名稱

12．已有國家標準的藥用輔料生產企業內部變更生產場地

六、藥用輔料再注冊申報資料要求

藥用輔料注冊申報資料要求

一、新的藥用輔料注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1、藥用輔料名稱（包括正式品名、化學名、英文名稱、漢語拼音等）以及命名的依據。

2、證明性文件：

（1）申請人合法登記證明文件、《藥品生產許可證》復印件；

（2）藥用輔料或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。

3、立題目的與依據。包括國內外有關該品研發、上市銷售及相關文獻資料、生產及在制劑中應用情況綜述。

4、對主要研究結果的總結及評價。包括申請人對主要研究結果進行的總結，并從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報的品種進行綜合評價。

5、說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。包括藥用輔料名稱、化學結構式或分子式、用途、注意事項、包裝（規格、含量）等，須注明有效期，并應明顯標注“藥用輔料”的字樣。

6、包裝、標簽設計樣稿。

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。包括合成工藝、處方篩選、結構確證、質量研究和質量標準制定、穩定性研究等的試驗和國內外文獻資料的綜述。

8、生產工藝的研究資料及文獻資料。包括制備的工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數及階段性的數據累計結果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物，提供所用化學原料的規格 3 標準，動、植、礦物原料的來源、學名。凡制備工藝與主要參考文獻不同者，應提出修改的依據。

9、確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。

10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化常數、純度檢驗、含量測定及方法學驗證及階段性的數據積累結果等。

11、與藥物相關的配伍試驗資料及文獻資料。

12、標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式，并使用其術語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。提供的標準品或對照品應另附資料，說明其來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據。

標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。

13、連續3批樣品的檢驗報告書。指申報樣品的自檢報告。

14、穩定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩定性試驗。

15、直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

（三）藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、對擬應用藥物的藥效學影響試驗資料及文獻資料。

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻 資料。

22、致突變試驗資料及文獻資料。

23、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

24、致癌試驗資料及文獻資料。

（四）臨床研究資料

25、國內外相關的臨床研究資料綜述。

26、臨床研究計劃及研究方案。

27、臨床研究者手冊。

28、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

29、臨床研究報告。

備注：新的藥用輔料指在我國首次生產并應用的藥用輔料。

二、進口藥用輔料注冊申報資料要求（全部申報資料應當使用中文并附原文，中文譯文應當與原文內容一致）

（一）綜述資料

1、藥用輔料名稱（包括正式品名、化學名、英文名稱、漢語拼音等）以及命名的依據。

2、證明性文件。

（1）生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥用輔料上市銷售及該輔料生產企業符合藥用輔料生產質量管理規范的證明文件、公證文書及其中文譯本，以及原料藥主控系統文件DMF（Drug Master File）的資料和文件、公證文書及其中文譯本。

（2）由境外藥用輔料生產廠商常駐中國代表機構辦理申請事務的，應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。

（3）境外藥用輔料生產廠商委托中國代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的《營業執照》復印件。

（4）藥用輔料或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。

（5）說明：

①生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥用輔料上市銷售及該藥用輔料生產企業符合藥用輔料生產質量管理規范的證明文件應當符合世界衛生組織推薦的統一格式。其他格式的文件，必須經所在國公證機關公證及駐所在國中國使領館認證。

②未在生產國家或者地區獲準上市銷售的，可以提供在其他國家或者地區獲準上市銷售的證明文件以及原料藥主控系統文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經國家食品藥品監督管理局認可。但該藥用輔料生產企業符合藥用輔料生產質量管理規范的證明文件有生產國家或者地區藥用輔料管理機構出具。

③申報藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性藥用輔料進口的，須提供制備膠囊的主要原材料——明膠的制備原料的來源、種類等相關資料和證明，并提供制備原料來源于沒有發生瘋牛病疫情國家的政府證明文件。

3、立題目的與依據。包括國內外有關該品研發、上市銷售及相關文獻資料、生產、在制劑中應用情況綜述。

4、對主要研究結果的總結及評價。包括申請人對主要研究結果進行的總結，并從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報的品種進行綜合評價。

5、說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。產品使用說明書，包括藥用輔料名稱、化學結構式或分子式、用途、注意事項、包裝（規格、含量）等，須注明有效期，并應明顯標注“藥用輔料”的字樣

6、包裝、標簽設計樣稿。

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。包括合成工藝、處方篩選、結構確證、質量研究和質量標準制定、穩定性研究等的試驗和國內外文獻資料的綜述。

8、生產工藝的研究資料及文獻資料。包括制備的工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數及階段性的數據累計結果等，并注明投料量和收得率以 及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物，提供所用化學原料的規格標準，動、植、礦物原料的來源、學名。凡制備工藝與主要參考文獻不同者，應提出修改的依據。

9、確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。

10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化常數、純度檢驗、含量測定及方法學驗證及階段性的數據積累結果等

11、與藥物相關的配伍試驗資料及文獻資料。

12、標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式，并使用其術語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。提供的標準品或對照品應另附資料，說明其來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據。

13、連續3批樣品的檢驗報告書。指申報樣品的自檢報告。

14、穩定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩定性試驗。

15、直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

（三）藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、對擬應用藥物的藥效學影響試驗資料及文獻資料。

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。

22、致突變試驗資料及文獻資料。

23、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

24、致癌試驗資料及文獻資料。

（四）臨床研究資料

25、國內外相關的臨床研究資料綜述。

26、臨床研究計劃及研究方案。

27、臨床研究者手冊。

28、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

29、臨床研究報告。

三、已有國家標準的藥用輔料注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1、藥用輔料名稱（包括正式品名、化學名、英文名稱、漢語拼音等）以及命名的依據。

2、證明性文件：

（1）申請人合法登記證明文件、《藥品生產許可證》復印件；

（2）藥用輔料或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。

3、立題目的與依據。包括國內外有關該品研發、上市銷售及相關文獻資料、生產、在制劑中應用情況綜述。

4、對主要研究結果的總結及評價。包括申請人對主要研究結果進行的總結，并從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報的品種進行綜合評價。

5、說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。包括藥用輔料名稱、化學結構式或分子式、用途、注意事項、包裝（規格、含量）等，須注明有效期，并應明顯標注“藥用輔料”的字樣。

6、包裝、標簽設計樣稿。

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。包括合成工藝、處方篩選、結構確證、質量研究和質量標準制定、穩定性研究等的試驗和國內外文獻資料的綜述。

8、生產工藝的研究資料及文獻資料。包括制備的工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數及階段性的數據累計結果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物，提供所用化學原料的規格標準，動、植、礦物原料的來源、學名。凡制備工藝與主要參考文獻不同者，應提出修改的依據。

9、確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。

10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化常數、純度檢驗、含量測定及方法學驗證及階段性的數據積累結果等。

11、與藥物相關的配伍試驗資料及文獻資料。

12、標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式，并使用其術語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。提供的標準品或對照品應另附資料，說明其來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據。

標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。

13、連續3批樣品的檢驗報告書。指申報樣品的自檢報告。

14、穩定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩定性試驗。

15、直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

四、已有國家標準的藥用空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1、藥用輔料名稱（包括正式品名、化學名、英文名稱、漢語拼音等）以及命名的依據。

2、證明性文件：

（1）申請人合法登記證明文件、《藥品生產許可證》復印件；

（2）藥用輔料或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。

（3）申請藥用空心膠囊的，應提供明膠的合法來源證明文件，包括藥用明膠的批準證明文件、標準、檢驗報告、藥用明膠生產企業的營業執照、《藥品生產許可證》、銷售發票、供貨協議等的復印件。

（4）申請膠囊用明膠、藥用明膠的，應提供明膠制備原料的來源、種類、標準等相關資料和證明。

3、立題目的與依據。包括國內外有關該品研發、上市銷售及相關文獻資料、生產、在制劑中應用情況綜述。

4、對主要研究結果的總結及評價。包括申請人對主要研究結果進行的總結，并從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報的品種進行綜合評價。

5、說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。包括輔料名稱、化學結構式或分子式、用途、注意事項、包裝（規格、含量）等，須注明有效期，并應明顯標注“藥用輔料”的字樣。

6、包裝、標簽設計樣稿。

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。包括合成工藝、處方篩選、結構確證、質量研究和質量標準制定、穩定性研究等的試驗和國內外文獻資料的綜述。

8、生產工藝的研究資料及文獻資料。包括制備的工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數及階段性的數據累計結果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物，提供所用化學原料的規格標準，動、植、礦物原料的來源、學名。凡制備工藝與主要參考文獻不同者，應提出修改的依據。

9、確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。

10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化常數、純度檢驗、含量測定及方法學驗證及階段性的數據積累結果等。

11、與藥物相關的配伍試驗資料及文獻資料。

12、標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式，并使用其術語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。提供的標準品或對照品應另附資料，說明其來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據。

標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。

13、連續3批樣品的檢驗報告書。指申報樣品的自檢報告。

14、穩定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩定性試驗。

15、直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

五、藥用輔料補充申請注冊申報資料要求

（一）報國家食品藥品監督管理局批準的事項：

1、藥用輔料試行標準轉正

（1）藥用輔料批準證明文件及其附件的復印件，包括與申請事項有關的本 品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件；同時提供經審評通過的原新藥用輔料申報資料綜述和藥學研究部分及其有關審查意見。

（2）證明性文件。包括申請人合法登記證明文件、《藥品生產許可證》復印件。

（3）標準及其修訂說明（含與國外同品種標準對比表）。

（4）對原注冊批件中審批意見的改進情況及說明。

（5）生產總批次及部分產品的全檢數據（一般每年統計不少于連續批號10批結果）。

（6）標準試行期兩年內產品穩定性情況及有效期的確定。

2、新藥用輔料技術轉讓

（1）批準證明文件及其附件的復印件，同時提交《新藥證書》原件。

（2）證明性文件：提供其機構合法登記證明文件、技術轉讓有關各方簽訂的轉讓合同，原生產企業放棄生產的應當提供相應文件。

（3）提供連續3個批號的樣品檢驗報告書。

（4）根據需要決定是否要求臨床研究資料。

3、修改藥用輔料標準

（1）批準證明文件及其附件的復印件。包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件；同時提供經審評通過的原新藥用輔料申報資料綜述和藥學研究部分及其有關審查意見。

（2）證明性文件。

①申請人是境內生產企業的，應提供合法登記證明文件、《藥品生產許可證》及其變更記錄頁復印件。

②由境外藥用輔料生產廠商常駐中國代表機構辦理申請事務的，應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。

③境外藥用輔料生產廠商委托中國代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的《營業執照》復印件。

④對于進口藥用輔料，應當提交其生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經國家食品藥品監督管理局認。

（3）修訂的說明書樣稿，并附詳細修訂說明（如有修改）。

（4）修訂的包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明（如有修改）。

（5）提供質量研究工作的試驗資料及文獻資料、藥用輔料標準草案及起草說明、連續3個批號的樣品檢驗報告書。

4、變更藥用輔料處方

（1）批準證明文件及其附件的復印件。包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件；同時提供經審評通過的原新藥用輔料申報資料綜述和藥學研究部分及其有關審查意見。

（2）證明性文件。

①申請人是境內生產企業的，應提供合法登記證明文件、《藥品生產許可證》及其變更記錄頁復印件。

②由境外藥用輔料生產廠商常駐中國代表機構辦理申請事務的，應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。

③境外藥用輔料生產廠商委托中國代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的《營業執照》復印件。

④對于進口藥用輔料，應當提交其生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經國家食品藥品監督管理局認可。

（3）修訂的說明書樣稿，并附詳細修訂說明（如有修改）。

（4）修訂的包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明（如有修改）。

（5）藥學研究資料。

5、改變藥用輔料生產工藝

（1）批準證明文件及其附件的復印件。包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件；同時提供經審評通過的原新藥用輔料申報資料綜述和藥學研究部分及其有關審查意見。

（2）證明性文件。

①申請人是境內生產企業的，應提供合法登記證明文件、《藥品生產許可證》及其變更記錄頁復印件。

②由境外藥用輔料生產廠商常駐中國代表機構辦理申請事務的，應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。

③境外藥用輔料生產廠商委托中國代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的《營業執照》復印件。

④對于進口藥用輔料，應當提交其生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經國家食品藥品監督管理局認可。

（3）藥學研究資料。

（4）藥理毒理研究資料。

（5）臨床試驗資料（如有必要）。

6、變更藥用輔料有效期

（1）批準證明文件及其附件的復印件。包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件；同時提供經審評通過的原新藥用輔料申報資料綜述和藥學研究部分及其有關審查意見。

（2）證明性文件。

①申請人是境內生產企業的，應提供合法登記證明文件、《藥品生產許可證》及其變更記錄頁復印件。

②由境外藥用輔料生產廠商常駐中國代表機構辦理申請事務的，應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。

③境外藥用輔料生產廠商委托中國代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的《營業執照》復印件。

④對于進口藥用輔料，應當提交其生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經國家食品藥品監督管理局認可。

（3）提供藥用輔料穩定性研究的試驗資料和連續3個批號的樣品檢驗報告書。

（4）修訂的說明書樣稿。

（5）修訂的包裝標簽樣稿。

7、變更進口藥用輔料的注冊證登記項目，如生產企業名稱、注冊地址等。

（1）批準證明文件及其附件的復印件。包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件。

（2）證明性文件。

①由境外藥用輔料生產廠商常駐中國代表機構辦理申請事務的，應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。

②境外藥用輔料生產廠商委托中國代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的《營業執照》復印件。

③提交其生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經國家食品藥品監督管理局認可。

（3）修訂的說明書樣稿。

（4）修訂的包裝標簽樣稿。

8、改變進口藥用輔料的產地

（1）批準證明文件及其附件的復印件。包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件。

（2）證明性文件。

①由境外藥用輔料生產廠商常駐中國代表機構辦理申請事務的，應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。

②境外藥用輔料生產廠商委托中國代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的《營業執照》復印件。

③提交其生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許變更的證明文件、公證文書及其中文譯本，或者原料藥主控系統文件DMF（Drug Master File）的資料和文件及其公證文書和中文譯本，并須經國家食品藥品監督管理局認可。

（3）藥學研究資料。

（4）修訂的說明書樣稿。

（5）修訂的包裝標簽樣稿。

9、新藥用輔料生產企業內部變更生產場地

（1）批準證明文件及其附件的復印件。包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如注冊批件（或注冊證）、補充申請批件、標準頒布件、標準修訂批件等；附件包括上述批件的附件，如質量標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件。

（2）證明性文件。

①應提供合法登記證明文件、《藥品生產許可證》及其變更記錄頁復印件。

②提供省級食品藥品監督管理局同意藥用輔料生產企業的生產車間異地建設的證明文件。

（3）連續3個批號的樣品檢驗報告書。

10、新藥用輔料變更生產企業名稱

（1）藥用輔料批準證明文件及其附件的復印件。

（2）證明性文件。提供有關管理機構同意更名的文件，更名前后的營業執照。

（二）報省級食品藥品監督管理局審批的事項：

11、已有國家標準藥用輔料生產企業變更生產企業名稱

（1）藥用輔料批準證明文件及其附件的復印件。

（2）證明性文件。提供有關管理機構同意更名的文件，更名前后的營業執照。

12、已有國家標準藥用輔料生產企業內部變更生產場地

（1）藥用輔料批準證明文件及其附件的復印件。

（2）證明性文件。

①應提供合法登記證明文件、《藥品生產許可證》及其變更記錄頁復印件。

②提供省級食品藥品監督管理局同意藥用輔料生產企業的生產車間異地建設的證明文件。

（3）連續3個批號的樣品檢驗報告書。

六、藥用輔料再注冊申報資料要求

（一）境內生產藥用輔料

1、證明性文件：

（1）批準證明文件及食品藥品監督管理部門批準變更的文件；

（2）《藥品生產許可證》復印件；

（3）營業執照復印件。

2、五年內生產、銷售、抽驗情況總結，對產品不合格情況應當作出說明。

3、五年內藥用輔料制劑使用情況及不良反應情況總結。

4、批準證明文件或者再注冊批準文件中要求繼續完成工作的，應當提供完成工作后的總結報告，并附相應資料。

5、提供藥用輔料處方、生產工藝、質量標準。凡處方、生產工藝、質量標準與上次注冊內容有改變的，應當注明具體改變內容，并提供批準證明文件。

6、藥用輔料最小銷售單元的現行包裝、標簽和說明書實樣。

（二）進口藥用輔料

1、證明性文件：

（1）《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》復印件及國家食品藥品監督管理局批準有關補充申請批件的復印件；

（2）生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許輔料上市銷售及該輔料生產企業符合輔料生產質量管理規范的證明文件、公證文書及其中文譯本，以及原料藥主控系統文件DMF（Drug Master File）的資料和文件、公證文書及其中文譯本；

（3）由境外輔料生產廠商常駐中國代表機構辦理申請事務的，應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。

（4）境外輔料生產廠商委托中國代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的《營業執照》復印件；

2、五年內在中國進口、銷售情況的總結報告，對于不合格情況應當作出說明。

3、五年內藥用輔料制劑使用情況及不良反應情況總結。

4、批準證明文件或者再注冊批準文件中要求繼續完成工作的，應當提供完成工作后的總結報告，并附相應資料。

5、提供藥用輔料處方、生產工藝、質量標準。凡處方、生產工藝、質量標準與上次注冊內容有改變的，應當注明具體改變內容，并提供批準證明文件。

6、藥用輔料最小銷售單元的上市包裝、標簽和說明書樣稿。

第五篇：食藥監注函[2007]153號 附件：藥品注冊現場核查和生產現場檢查管理規定(征求意見稿)

附件：

藥品注冊現場核查和生產現場檢查管理規定

（征求意見稿）

第一章 總

則

第一條 為規范藥品研制秩序，加強藥品注冊現場核查和生產現場檢查，以及藥品注冊現場抽樣工作，根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》和《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》），制定本規定。

第二條 藥品注冊現場核查，是指藥品監督管理部門對所受理藥品注冊申請的臨床前藥物研制情況、臨床試驗情況、申報生產藥學研究情況以及原始記錄的真實性、準確性和完整性進行實地確證，作出其是否與申報資料相符合的評價過程。

藥品注冊生產現場檢查，是指藥品監督管理部門對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產過程等進行現場檢查，作出其是否與核定的生產工藝相符合的評價過程。

本規定所指的藥品注冊檢驗抽樣，是指藥品監督管理部門對所受理藥品注冊申請的試制樣品進行現場取樣、封樣、通知檢驗的過程。

第三條 藥品注冊現場核查和生產現場檢查分為常規和有因。有因 核查檢查主要指對藥品審評中發現的或舉報的問題等進行的現場核查和生產現場檢查。

第四條 國家食品藥品監督管理局負責全國藥品注冊現場核查和生產現場檢查的組織協調和監督管理。負責重大案件的有因核查和檢查；組織對進口藥品注冊申請研制和生產情況進行現場檢查。

省、自治區、直轄市藥品監督管理部門負責本行政區域內所受理申請臨床前研究、臨床試驗、申報生產時藥學研究情況的現場核查；負責中藥和天然藥物、化學藥品已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑注冊申請及仿制藥注冊申請的生產現場檢查；負責對藥品生產技術轉讓、變更處方和生產工藝可能影響產品質量等補充申請的生產現場檢查；負責本行政區域內的有因核查和檢查；負責國家局委托的現場核查和生產現場檢查。

研制工作跨省進行的藥品注冊申請，現場核查工作由受理該申請的省、自治區、直轄市藥品監督管理部門組織進行，研制現場所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當予以協助。

國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心負責新藥、生物制品批準上市前的生產現場檢查；負責新藥、生物制品批準上市前生產過程的有因檢查；負責國家局委托的生產現場檢查。

國家食品藥品監督管理局藥品審評中心負責組織對審評中發現的問題進行核查。

第二章

藥品注冊現場核查 第五條 藥品注冊現場核查分為臨床前研究、臨床試驗和申報生產藥學研究的現場核查。

臨床前研究現場核查主要是對藥學研究、藥理毒理研究情況進行現場核查。

臨床試驗現場核查除對臨床試驗情況進行現場核查外，還可根據需要，對臨床試驗用藥物制備的情況以及條件進行現場核查。

申報生產藥學研究現場核查主要對樣品試制、穩定性試驗等研究情況進行現場核查。

第六條 省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當自受理申請之日起5日內組織臨床前研究現場核查，按照《藥品注冊現場核查和生產現場檢查要點及判定原則》（附件1）實施現場核查，受理申請后30日內完成臨床前現場核查、將《藥品注冊現場核查結果通知書》（附件2）連同《辦法》規定的其他資料一并報送國家食品藥品監督管理局藥品審評中心。

申請注冊的藥品屬于生物制品的，核查人員應現場抽取3個生產批號的檢驗用樣品，填寫《藥品注冊檢驗通知書》（附件3），并將樣品、《藥品注冊檢驗通知書》及相關資料送交藥品檢驗所。

第七條 省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當自受理申請之日起5日內組織臨床試驗現場核查，受理申請后30日內按照《藥品注冊現場核查和生產現場檢查要點及判定原則》實施現場核查、將《藥品注冊現場核查結果通知書》連同《辦法》規定的其他資料一并報送國家食 品藥品監督管理局藥品審評中心。

第八條 省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當自受理生產申請之日起5日內組織申報生產藥學研究現場核查，按照《藥品注冊現場核查和生產現場檢查要點及判定原則》實施現場核查，受理申請后30日內完成現場核查、將《藥品注冊現場核查結果通知書》連同《辦法》規定的其他資料一并報送國家食品藥品監督管理局藥品審評中心。

除生物制品外的其他藥品，核查人員應現場抽取3批樣品，填寫《藥品注冊檢驗通知書》，將樣品、《藥品注冊檢驗通知書》及相關資料送交藥品檢驗所。

第九條 省、自治區、直轄市藥品監督管理部門實施藥品注冊現場核查前應向申請人發出《藥品注冊現場核查通知書》（附件4），告知檢查時間、檢查內容等。

第三章

藥品注冊生產現場檢查

第一節 仿制藥生產現場檢查

第十條 申請人在申報仿制藥生產注冊時，應當填寫《藥品注冊生產現場檢查申請表》（附件5）并連同有關申報資料報送所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。

第十一條 省、自治區、直轄市藥品監督管理部門受理申請后應當 根據申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現場檢查，按照《藥品注冊現場核查和生產現場檢查要點及判定原則》實施現場檢查，完成生產現場檢查后將《藥品注冊生產現場檢查結果通知書》（附件6）連同藥品現場核查報告和《辦法》規定的其他資料一并報送國家食品藥品監督管理局藥品審評中心。

生產檢查人員應現場抽取連續生產的3批樣品，填寫《藥品注冊檢驗通知書》，并將樣品和《藥品注冊檢驗通知書》及相關資料送交藥品檢驗所。

省、自治區、直轄市藥品監督管理部門實施生產現場檢查前應向申請人發出《藥品注冊生產現場檢查通知書》（附件7），告知檢查時間、檢查內容等。

第二節 已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑生產現場檢查

第十二條 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心，對于已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的注冊申請，經審評符合規定的，向申請人發出《申請藥品注冊生產現場檢查通知書》（附件8），通知申請人申請生產現場檢查，同時向受理該注冊申請的省、自治區、直轄市藥品監督管理部門發送《藥品生產現場檢查告知書》（附件9）、核定的生產工藝和質量標準等。

第十三條 申請人應當自收到《申請藥品注冊生產現場檢查通知書》之日起6個月內向受理申請的省、自治區、直轄市藥品監督管理部門提出生產現場檢查的申請，報送《藥品注冊生產現場檢查申請表》及相關資料。

第十四條 省、自治區、直轄市藥品監督管理部門在收到《藥品注冊生產現場檢查申請表》后，應當根據核定的生產工藝和質量標準在30日內組織對樣品批量生產過程等進行生產現場檢查，按照《藥品注冊現場核查和生產現場檢查要點及判定原則》實施現場檢查,完成生產現場檢查后10日內將《藥品注冊生產現場檢查結果通知書》送交國家食品藥品監督管理局藥品審評中心。

生產檢查人員應現場抽取1批樣品，填寫《藥品注冊檢驗通知書》，并將樣品、《藥品注冊檢驗通知書》以及核定的質量標準送交進行該藥品標準復核的藥品檢驗所。

省、自治區、直轄市藥品監督管理部門實施現場檢查前應向申請人發出《藥品注冊生產現場檢查通知書》，告知檢查時間、檢查內容等。

第三節 新藥和生物制品生產現場檢查

第十五條 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心對于新藥、生物制品的注冊申請，經審評符合規定的，向申請人發出《申請藥品注冊生產現場檢查通知書》，通知申請人申請生產現場檢查，同時向國家食品 藥品監督管理局藥品認證管理中心、發送《藥品生產現場檢查告知書》、核定的生產工藝和質量標準等。

第十六條 申請人應當自收到《申請藥品注冊生產現場檢查通知書》之日起6個月內向國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心提出生產現場檢查的申請，報送《藥品注冊生產現場檢查申請表》。

第十七條 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心在收到《藥品注冊生產現場檢查申請表》等資料后，應當根據核定的生產工藝和質量標準在30日內組織對樣品批量生產過程等進行生產現場檢查，按照《藥品注冊現場核查和生產現場檢查要點及判定原則》實施現場檢查,完成生產現場檢查后10日內將《藥品注冊生產現場檢查結果通知書》送交國家食品藥品監督管理局藥品審評中心。

生產檢查人員應現場抽取1批樣品（生物制品抽取3批樣品），填寫《藥品注冊檢驗通知書》，并將樣品、《藥品注冊檢驗通知書》、核定的質量標準送交進行該藥品標準復核的藥品檢驗所。

國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心實施現場檢查前應向申請人發出《藥品注冊生產現場檢查通知書》，同時抄送受理申請的省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。

第四章 組織實施

第十八條 藥品注冊現場核查和生產現場檢查由藥品監督管理部門 按規定組織人員實施。

第十九條 藥品注冊現場核查和生產現場檢查實行組長負責制，核查檢查組一般由3～5人組成。根據所受理申請的情況，可以組織相關專家參與。

凡國家局組織的核查和檢查，申請人所在行政區域的藥品監督管理部門應選派一名藥品監督管理人員作為觀察員協助核查檢查。

第二十條 藥品注冊現場核查和生產現場檢查開始時應由核查檢查組宣布核查檢查范圍、日程安排、紀律和注意事項。

第二十一條 被核查檢查機構應配合核查檢查組工作，保證所提供的資料真實，并指派相關人員協助核查檢查組工作。

第二十二條 核查檢查組應按照核查檢查方案和要點實施核查檢查。對核查檢查中發現的問題如實記錄，必要時應予取證。

第二十三條 核查檢查結束時，核查檢查組組長組織評定匯總，填寫《藥品注冊現場核查情況表》（附件10）或《藥品注冊生產現場檢查情況表》（附件11），記錄核查檢查中發現的問題。評定匯總期間，被核查檢查機構人員應回避。

第二十四條 核查檢查情況應由核查檢查組全體成員簽名，并附相關資料。

第二十五條 核查檢查組應向被核查檢查機構宣讀核查檢查情況，被核查檢查機構可安排有關人員參加，并可就核檢查中發現的問題及評定意見提出不同意見、作出解釋和說明，核查檢查組應進一步核實相關 情況。

第二十六條 被核查檢查機構對核查檢查情況無異議的，其負責人應在《藥品注冊現場核查情況表》或《藥品注冊生產現場檢查情況表》上簽名并加蓋公章，雙方各執一份。如對核查檢查情況有異議、不能達成共識的，核查檢查組應做好記錄，記錄經核查檢查組全體成員和被核查檢查機構負責人簽字，并加蓋被核查檢查機構公章，雙方各執一份。

第二十七條 核查檢查組完成現場核查檢查后，除舉證資料外應將被核查檢查提供的所有資料退還。

第二十八條 被核查檢查機構對現場核查檢查人員、程序、核查檢查情況等存有異議時，可向核查檢查組提出，也可在10日內直接向派出核查檢查組的機構或國家食品藥品監督管理局申訴。

第二十九條 現場核查檢查時間一般為2～5天，根據具體情況可適當調整。

第三十條 現場核查檢查結束后，核查檢查組應填寫《藥品注冊現場核查報告表》（附件12）或《藥品注冊生產現場檢查報告表》（附件13），并連同現場核查檢查所有資料報送派出核查檢查組的機構。

第三十一條 派出核查檢查組的機構對核查檢查組提交的資料進行審核，形成審核意見，填寫《藥品注冊現場核查結果通知書》或《藥品注冊生產現場檢查結果通知書》，并送交國家食品藥品監督管理局藥品審評中心。

第三十二條 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心依據技術審 評意見、樣品生產現場檢查報告和樣品檢驗結果，形成綜合意見，連同有關資料報送國家食品藥品監督管理局。

第五章

藥品抽樣要求

第三十三條 藥品注冊現場抽樣應參照藥品抽樣相關規定進行，操作應當規范，保證抽樣的代表性，抽樣過程不應影響所抽樣品的質量。第三十四條 藥品注冊檢驗抽樣應當在申請人存放申請注冊藥品的場所進行。

第三十五條 抽樣時應檢查樣品的貯藏環境是否符合要求；應確定抽樣批號，檢查該批樣品的內包裝是否完整，標簽上應注明藥品名稱、規格、批號、生產單位名稱等信息，相關信息應與申報資料對應一致。

第三十六條 抽樣時應核實該批藥品的總量，按隨機抽樣原則和方法抽取完整包裝的樣品（原料藥用適宜的工具抽取），抽取樣品的數量一般應為樣品全檢用量的3倍量，按每1倍檢驗量單獨簽封，用“藥品注冊現場抽樣封簽”（附件14）將所抽樣品簽封。“藥品注冊現場抽樣封簽”由抽樣人員和被抽樣機構有關人員簽字，并加蓋藥品監督管理部門藥品注冊現場抽樣專用章。

對于貴重藥品，抽取樣品的數量一般應為樣品全檢用量的2倍量。第三十七條 抽樣人員應當在現場按要求填寫《藥品注冊抽樣記錄單》（附件15）。經被抽樣機構核對后，由負責人簽名并加蓋公章，雙方各執一份。

第六章

現場核查和生產現場檢查人員管理

第三十八條 從事現場核查及藥品注冊檢驗抽樣的人員，應當具備相應的專業知識，并經過藥品管理法律、法規、規章和藥品注冊現場核查、藥品抽樣相關知識的培訓。

第三十九條 藥品現場核查和生產現場檢查人員應具備以下條件：

（一）熟悉、掌握并正確執行國家相關法律、法規；具備相關的專業知識、（二）正確理解和掌握現場核查和生產現場檢查工作要點和判定標準，準確運用于注冊核查和生產現場檢查。

第四十條 現場核查檢查人員要遵守以下紀律：

（一）認真履行職責，實事求是，工作規范，確保現場核查檢查的公正性和真實性。

（二）核查檢查人員與申報品種有利益關系的，必須回避。

（三）廉潔公正，不得接受被核查檢查機構的饋贈、宴請，不得參與被核查檢查機構組織的消費性活動，嚴格遵守各項廉政規定。

（四）對核查檢查和抽樣中所涉及的研究資料和數據負有保密義務。

第七章 附則

第四十一條第四十二條

本辦法由國家食品藥品監督管理局負責解釋。本辦法自 年 月 日起施行。