附件1

特定全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)

技術(shù)指導(dǎo)原則

糖尿病

使用原則

本指導(dǎo)原則適用于10歲以上特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)。

本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、受試者退出和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析等，為特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考。不要求申請(qǐng)人強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人根據(jù)所申請(qǐng)注冊(cè)特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營(yíng)養(yǎng)特點(diǎn)、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并且能有充分的科學(xué)依據(jù)說(shuō)明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗(yàn)并獲得認(rèn)可。

一、試驗(yàn)?zāi)康奶厥忉t(yī)學(xué)用途糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品是為滿足糖尿病患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素或膳食的特殊需要，調(diào)整營(yíng)養(yǎng)素構(gòu)成以改善血糖及營(yíng)養(yǎng)代謝相關(guān)指標(biāo)，經(jīng)專門加工配制而成的配方食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全營(yíng)養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)糖尿病

患者胰島素分泌缺陷和（或）胰島素抵抗導(dǎo)致的高血糖特點(diǎn)和糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的特點(diǎn)，適當(dāng)調(diào)整對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的特殊需要，如采用低血糖指數(shù)碳水化合物、調(diào)整脂肪酸比例及來(lái)源，添加抗氧化營(yíng)養(yǎng)素、膳食纖維、微量元素等成分，可以作為單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源滿足糖尿病患者的營(yíng)養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵?/p>

（一）安全性研究

識(shí)別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的的不良事件和（或）不良反應(yīng)。

（二）營(yíng)養(yǎng)充足性研究

驗(yàn)證產(chǎn)品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營(yíng)養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況和營(yíng)養(yǎng)狀況。

（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究

驗(yàn)證血糖相關(guān)指標(biāo)、代謝相關(guān)指標(biāo)的控制或緩解。

二、受試者選擇

（一）納入標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人群。為更好地驗(yàn)證試驗(yàn)用樣品的安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：

1.年齡10歲以上，性別不限；

2.符合現(xiàn)行世界衛(wèi)生組織WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)需求的糖尿病患者；

3.可耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者；

4.簽署知情同意書。

（二）排除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列任何情形之一者，均排除進(jìn)入試驗(yàn)：

1.有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙、惡液質(zhì)等疾病；

2.正在使用其它可能影響試驗(yàn)效果的營(yíng)養(yǎng)制劑；

3.對(duì)產(chǎn)品成分過敏；

4.研究者認(rèn)為其他不適于參加本研究；

5.篩選前4周內(nèi)參與其他干預(yù)性臨床試驗(yàn)（含藥品、營(yíng)養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等）。

三、退出和試驗(yàn)中止

（一）退出標(biāo)準(zhǔn)

1.嚴(yán)重違背研究方案的患者；

2.失訪的患者；

3.受試者要求退出；

4.研究者認(rèn)為繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；

5.其他需要退出的情形。

（二）中止標(biāo)準(zhǔn)

1.試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，經(jīng)倫理委員會(huì)認(rèn)定需要中止；

2.試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大缺陷，難以評(píng)價(jià)研究效果；

3.試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價(jià)值；

4.申辦者要求中止；

5.其他需要中止的情形。

四、試驗(yàn)樣品要求

（一）試驗(yàn)用樣品：擬申請(qǐng)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。

（二）對(duì)照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品、相應(yīng)類別的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑或全營(yíng)養(yǎng)配方食品。

五、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

（一）試驗(yàn)方法

應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無(wú)法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)性和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對(duì)照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣效檢驗(yàn)。

（二）試驗(yàn)分組

按照隨機(jī)分組原則分配入試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應(yīng)根據(jù)主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

（三）試驗(yàn)周期

試驗(yàn)樣品作為單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源的，試驗(yàn)周期不少于7天；試驗(yàn)樣品作為部分營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的，試驗(yàn)周期不少于4周。

（四）攝入量和攝入途徑

推薦成人攝入總能量25~30kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，肥胖或消瘦者可依據(jù)原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導(dǎo)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)推薦原則適當(dāng)調(diào)整

；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。

1.試驗(yàn)樣品作為單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源：每日總能量100%由試驗(yàn)樣品提供。

2.試驗(yàn)樣品作為部分營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充：每日可有部分能量由試驗(yàn)樣品提供，成人攝入能量應(yīng)在8~10kcal（33.5~41.9kJ）/kg.d或以上；剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下，依據(jù)原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導(dǎo)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)推薦原則設(shè)定營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)過程中要求記錄膳食攝入量，宏量營(yíng)養(yǎng)素應(yīng)具有可比性。

研究期間，試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥應(yīng)具有可比性。

六、觀察指標(biāo)

（一）安全性指標(biāo)

1.發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；

2.采用管飼攝入途徑時(shí)，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞、營(yíng)養(yǎng)管造口放置相關(guān)感染等）的例次；

3.發(fā)生其他與試驗(yàn)樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次；

4.監(jiān)測(cè)生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等生化指標(biāo)。

（二）營(yíng)養(yǎng)充足性指標(biāo)

體重、體質(zhì)指數(shù)、血清內(nèi)臟蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)，以及其他國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)

1.血糖相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）使用試驗(yàn)樣品后2或3小時(shí)內(nèi)血糖曲線下面積；（2）使用試驗(yàn)樣品過程中，2～4小時(shí)內(nèi)任選血糖曲線下面積；（3）血糖波動(dòng)；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（9）根據(jù)研究定義的低血糖事件發(fā)生。

2.代謝相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（2）胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)，包含胰島素抵抗指數(shù)（HOMA指數(shù)）等。

七、結(jié)果判定

如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的全營(yíng)養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性均不劣于對(duì)照樣品，且特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果優(yōu)于全營(yíng)養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。

如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此樣品

可作為特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。

（一）安全性判定

試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，胃腸道癥狀、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、與試驗(yàn)樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)等均不劣于對(duì)照組，判定安全性不劣于對(duì)照組。

（二）營(yíng)養(yǎng)充足性判定

試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，體重等營(yíng)養(yǎng)充足性指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營(yíng)養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組。

（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定

主要考慮以下指標(biāo)：

1.血糖相關(guān)指標(biāo)；

2.代謝相關(guān)指標(biāo)。

試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，當(dāng)上述所有指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，則判定臨床效果不劣于對(duì)照組；當(dāng)1和2所有指標(biāo)中至少有一項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。

八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析

參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。