附件1

特定全營養配方食品臨床試驗

技術指導原則

糖尿病

使用原則

本指導原則適用于10歲以上特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品臨床試驗。

本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、受試者退出和中止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據管理與統計分析等，為特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。

本指導原則是特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。不要求申請人強制執行。如果申請人根據所申請注冊特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品的產品配方、營養特點、特殊醫學臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的試驗設計，并且能有充分的科學依據說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗并獲得認可。

一、試驗目的特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品是為滿足糖尿病患者對營養素或膳食的特殊需要，調整營養素構成以改善血糖及營養代謝相關指標，經專門加工配制而成的配方食品。產品配方特點是在相應年齡段全營養配方食品基礎上，依據糖尿病

患者胰島素分泌缺陷和（或）胰島素抵抗導致的高血糖特點和糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂的特點，適當調整對營養素的特殊需要，如采用低血糖指數碳水化合物、調整脂肪酸比例及來源，添加抗氧化營養素、膳食纖維、微量元素等成分，可以作為單一營養來源滿足糖尿病患者的營養需求。試驗目的主要是：

（一）安全性研究

識別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關的的不良事件和（或）不良反應。

（二）營養充足性研究

驗證產品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營養素，維持良好的代謝狀況和營養狀況。

（三）特殊醫學用途臨床效果研究

驗證血糖相關指標、代謝相關指標的控制或緩解。

二、受試者選擇

（一）納入標準

應根據臨床研究目的選擇合適的受試人群。為更好地驗證試驗用樣品的安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果，在同一臨床研究中應盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標準包括：

1.年齡10歲以上，性別不限；

2.符合現行世界衛生組織WHO診斷標準，具有醫學營養需求的糖尿病患者；

3.可耐受腸內營養者；

4.簽署知情同意書。

（二）排除標準

符合下列任何情形之一者，均排除進入試驗：

1.有嚴重心、肝、腎功能障礙、惡液質等疾病；

2.正在使用其它可能影響試驗效果的營養制劑；

3.對產品成分過敏；

4.研究者認為其他不適于參加本研究；

5.篩選前4周內參與其他干預性臨床試驗（含藥品、營養制劑、醫療器械等）。

三、退出和試驗中止

（一）退出標準

1.嚴重違背研究方案的患者；

2.失訪的患者；

3.受試者要求退出；

4.研究者認為繼續參加研究將導致受試者面臨不可接受的風險；

5.其他需要退出的情形。

（二）中止標準

1.試驗過程中出現嚴重不良事件，經倫理委員會認定需要中止；

2.試驗中發現試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；

3.試驗中研究者發現其效果不具有臨床價值；

4.申辦者要求中止；

5.其他需要中止的情形。

四、試驗樣品要求

（一）試驗用樣品：擬申請注冊的特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品。

（二）對照樣品：已獲批準注冊的特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品、相應類別的腸內營養制劑或全營養配方食品。

五、試驗方案設計

（一）試驗方法

應當采用隨機對照試驗，可采用盲法進行試驗。如采用其他試驗設計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學性和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采用優效或非劣效檢驗。

（二）試驗分組

按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應根據主要研究終點選擇合適的統計學方法進行估算。

（三）試驗周期

試驗樣品作為單一營養來源的，試驗周期不少于7天；試驗樣品作為部分營養補充的，試驗周期不少于4周。

（四）攝入量和攝入途徑

推薦成人攝入總能量25~30kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，肥胖或消瘦者可依據原國家衛生和計劃生育委員會發布的《成人糖尿病患者膳食指導》行業標準推薦原則適當調整

；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應在醫生或臨床營養師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。

1.試驗樣品作為單一營養來源：每日總能量100%由試驗樣品提供。

2.試驗樣品作為部分營養補充：每日可有部分能量由試驗樣品提供，成人攝入能量應在8~10kcal（33.5~41.9kJ）/kg.d或以上；剩余能量應在醫生或臨床營養師指導下，依據原國家衛生和計劃生育委員會發布的《成人糖尿病患者膳食指導》行業標準推薦原則設定營養素攝入標準。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，宏量營養素應具有可比性。

研究期間，試驗組和對照組用藥應具有可比性。

六、觀察指標

（一）安全性指標

1.發生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；

2.采用管飼攝入途徑時，發生導管相關并發癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞、營養管造口放置相關感染等）的例次；

3.發生其他與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應的例次；

4.監測生命體征、血常規、尿常規、肝腎功能、血脂、電解質等生化指標。

（二）營養充足性指標

體重、體質指數、血清內臟蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國內外公認的營養學評價指標。

（三）特殊醫學用途臨床效果指標

1.血糖相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）使用試驗樣品后2或3小時內血糖曲線下面積；（2）使用試驗樣品過程中，2～4小時內任選血糖曲線下面積；（3）血糖波動；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（9）根據研究定義的低血糖事件發生。

2.代謝相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（2）胰島素抵抗相關指標，包含胰島素抵抗指數（HOMA指數）等。

七、結果判定

如與已經批準注冊的全營養配方食品或相應類別的腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性均不劣于對照樣品，且特殊醫學用途臨床效果優于全營養配方食品時，考慮此樣品可作為特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品。

如與已經批準注冊的特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此樣品

可作為特殊醫學用途糖尿病全營養配方食品。

（一）安全性判定

試驗組和對照組相比，胃腸道癥狀、導管相關并發癥、與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應等均不劣于對照組，判定安全性不劣于對照組。

（二）營養充足性判定

試驗組和對照組相比，體重等營養充足性指標均不劣于對照組時，判定營養充足性不劣于對照組。

（三）特殊醫學用途臨床效果判定

主要考慮以下指標：

1.血糖相關指標；

2.代謝相關指標。

試驗組和對照組相比，當上述所有指標均不劣于對照組時，則判定臨床效果不劣于對照組；當1和2所有指標中至少有一項優于對照組而其他指標不劣于對照組時，判定臨床效果優于對照組。

八、數據管理與統計分析

參照《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》有關內容執行。